专利名称：苯达莫司汀冻干药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗各种疾病状态，尤其是肿瘤性疾病和自身免疫性疾病的药物 组合物的领域。特别是，本发明涉及包括氮芥，尤其是氮芥苯达莫司汀，例如盐酸苯达莫司 汀的药物制剂。
背景技术：
本发明要求2005年1月14日提交的名为“苯达莫司汀药物组合物(Bendamustine Pharmaceutical Compositions) ”的美国申请60/644，3 的优先权，其以全文，包括附图
和 权利要求书引入本文作为参考。以下说明包括可能对理解本发明有用的信息。并不是承认任何这些信息是现有技 术或与本申请要求保护的发明相关，或者在本申请中具体或者暗示引用的出版物是现有技 术。氮芥由于其在水溶液中的高度反应性，难以配制成药品，其常常以冻干的形式供 应给药，冻干的形式需要在给药前由熟练的医院工作人员进行复溶，通常用水复溶。一旦处 于水溶液中，氮芥就容易因为水解作用而降解，因此，复溶的产物必须在其复溶后尽可能快 地向患者给药。苯达莫司汀，(4-{5_[二(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑基} 丁酸是 具有苯并咪唑环的非典型结构，其结构中含有活性氮芥(见式I，其显示的是盐酸苯达莫司 汀)
权利要求
1.制备苯达莫司汀或盐酸苯达莫司汀冻干制剂的方法，包括a)将苯达莫司汀或盐酸苯达莫司汀溶解在含有20体积％至30体积％乙醇的稳定浓度 的醇溶剂中，以形成冻干前溶液；以及b)将冻干前溶液冷冻干燥；其中所述苯达莫司汀或盐酸苯达莫司汀冻干制剂含有不大于0.9%的苯达莫司汀的面 积百分比的如式II所示的HP1，
2.制备苯达莫司汀或盐酸苯达莫司汀冻干制剂的方法，包括a)将苯达莫司汀或盐酸苯达莫司汀溶解在含有20体积％至30体积％乙醇的稳定浓度 的醇溶剂中，以形成冻干前溶液；以及b)将冻干前溶液冷冻干燥；其中所述苯达莫司汀或盐酸苯达莫司汀冻干制剂含有不大于0.5%的苯达莫司汀的面 积百分比的如式II所示的HP1，
3.根据权利要求1的方法，其中所述乙醇的浓度为30%。
4.根据权利要求1的方法，其中赋形剂在冻干前加入。
5.根据权利要求4的方法，其中赋形剂是甘露醇。
6.根据权利要求1的方法，其中苯达莫司汀或盐酸苯达莫司汀浓度为2-5mg/mL。
7.冻干粉末，其根据权利要求1-6之一所述的方法获得。
8.根据权利要求1的方法，其中步骤b)包括i)将冻干前溶液冷冻至低于_40°C的温度，以形成冷冻溶液；ii)使冷冻溶液保持在_40°C或低于-40°C至少2小时；iii)将冷冻溶液缓慢调节温度至_40°C至-10°C的第一干燥温度，以形成干燥溶液；iv)保持10至70个小时；ν)将干燥溶液缓慢调节温度至25°C至40°C的第二干燥温度；以及 vii)保持5至40个小时，以形成苯达莫司汀或盐酸苯达莫司汀冻干制剂。
9.根据权利要求8的方法，其中所述乙醇的浓度为20%至30%。
10.根据权利要求9的方法，其中所述乙醇的浓度为30%。
11.冻干粉末，其根据权利要求8-10之一所述的方法获得。
12.根据权利要求1的方法，其中步骤b)包括i)将冻干前溶液冷冻至-50°C，以形成冷冻溶液；ii)使冷冻溶液保持在_50°C至少2小时至4小时；iii)缓慢调节温度至_20°C至_12°C的第一干燥温度，以形成干燥溶液；iv)保持在第一干燥温度10至48个小时；ν)将干燥溶液缓慢调节温度至25°C至40°C的第二干燥温度；以及vii)保持在第二干燥温度至少5小时至20小时。
13.根据权利要求12的方法，其中所述乙醇的浓度是30%。
14.冻干粉末，其根据权利要求12-13之一所述的方法获得。
15.根据权利要求1的方法，其中步骤b)包括i)开始在5°C的搁架温度下装载样品； ii)在8小时内冷冻至-50°C;iii)保持在_50°C4小时；iv)在3小时内调节温度至_20°C ； ν)在-20°C保持6小时；vi)在1小时内调节温度至_15°C ；vii)保持在-15°C 20小时； viii)在0. 5小时内调节温度至_12°C ；ix)保持在-12°C 15. 5小时；χ)在15小时内调节 温度至25°C至40°C或更高温度；xi)保持在25°C至40°C 10小时；xii)在1小时内调节温 度至40°C;以及xiii)保持在40°C5小时；xiv)在5°C，13. 5psi的压力下卸载样品至药学 上可接受的密封容器中；其中第一次干燥步骤iv，ν, vi, vii, viii和ix期间的压力为150 微米，第二次干燥步骤X，xi, xii和xiii期间的压力为50微米。
16.根据权利要求15的冷冻周期，其中步骤(χ)在15小时内调节温度至30-35°C。
17.冻干粉末，其根据权利要求15或16的冻干周期制备得到。
18.冻干用制剂，包括浓度15mg/mL的苯达莫司汀或盐酸苯达莫司汀，浓度0-30mg/mL 的甘露醇，浓度30体积％的乙醇以及水。
19.冻干制剂，其由权利要求18的制剂制成。
20.苯达莫司汀的冻干前药物组合物，包括15mg/mL的盐酸苯达莫司汀，25.5mg/mL的 甘露醇，30体积％的乙醇以及水。
全文摘要
本发明提供了苯达莫司汀冻干药物组合物。本发明进一步提供了生产冻干苯达莫司汀的方法。该药物制剂可以用于任何对苯达莫司汀的治疗敏感的疾病，例如肿瘤性疾病。
文档编号A61P35/02GK102078305SQ201010621759
公开日2011年6月1日 申请日期2006年1月13日 优先权日2005年1月14日
发明者乔尔·克雷格·富兰克林, 贾森·爱德华·布里顿 申请人:赛福伦公司