专利名称：具有锌结合半族的磷酸肌醇3-激酶抑制剂的制作方法
具有锌结合半族的磷酸肌醇3-激酶抑制剂相关申请本申请要求享有申请日为2009年1月8日的美国临时申请No. 61/143271以及申请日为2009年4月M日的美国临时申请No. 61/172580的权益。上述申请中的全部教导在本发明中被引入作为参考。发明的背景磷酸肌醇(PI)，是磷脂酰环己六醇的磷酸化的衍生物，在真核细胞中是至关重要的，能够调节核反应过程，细胞骨架动力学，信号作用以及膜运输作用。在磷酸肌醇(PI)的代谢作用所涉及到的所述酶之中，磷酸肌醇3-激酶(PI3K)已经被引起了格外的注意，这是因为它们所具有的致肿瘤性的特性以及作为药物靶向的可能性。磷酸肌醇(PI)3-激酶能够在所述的肌醇环的3-位置处对磷脂酰环己六醇或者磷酸肌醇(PI)进行磷酸化作用(参见Lindmo等人于2006年在Journal of Cell Science《细胞科学杂志》119，605-614中发表的文章)。通过磷酸肌醇3-激酶(PI3K)的活动所产生的所述的3-磷酸化的磷脂能够与所述的蛋白质激酶B(PKB)中的血小板-白细胞C激酶底物同源物(PH)结构域进行结合，引发蛋白质激酶B(PKB)向所述的细胞膜的迁移以及随后的蛋白质激酶B(PKB)的磷酸化作用。磷酸化的蛋白质激酶B(PKB)能够抑制诱导细胞凋亡的蛋白质，并且被认为能够在癌症的恶化过程中起到重要的作用，其中所述的诱导细胞凋亡的蛋白质例如是叉头框蛋白(FKHR)，Bad，含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白质水解酶。所述的磷酸肌醇3-激酶(PI3K)被划分为类型1-111，并且类型I被进一步的亚分类为类型Ia以及让。在这些同型体之中， 类型Ia酶被认为能够在细胞的增殖作用中起到最为重要的作用，用以对生长因子-酪氨酸激酶途径的活化作用进行应答(参见Hayakawa等人于2006年在Bioorganic&M edicinal Chemistry《生物有机化学与药物化学》14，6847-6858中发表的文章)。在癌症中三种频繁的突变组成性的激活了磷酸肌醇3-激酶α (ΡΙ3Κ α)并且，当在细胞中被进行表达时，它们能够驱动下游信号的致肿瘤性的转变以及慢性的活化作用，其中所述的驱动是通过例如蛋白质激酶B(PKB)、S6K以及4Ε bpl来实现的，上述分子是普遍存在于癌细胞之中的(参见等人于2005年在Current Opinion in Pharmacology《药理学的当代观点》 5 (4) 357-365中发表的文章)。这样一来，磷酸肌醇(PI) 3-激酶是有吸引力的靶向，用于进行增殖性疾病的治疗。存在几种已知的磷酸肌醇(PI) 3-激酶抑制剂，包括渥曼青霉素(Wwortmarmin)以及LY^4002。尽管渥曼青霉素是一种有效的磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂并且具有低纳摩的IC5tl值，其具有低的体内抗肿瘤活性(参见Hayakawa等人(于2006年)在Bioorg Med Chem《生物有机化学与药物化学》14 Q0)，6847-6858中发表的文章)。近来，已经报道了一组由吗啉取代的喹唑啉、吡啶并嘧啶以及噻吩嘧啶化合物能够有效的抑制磷酸肌醇(PI)3_激酶ρΙΙΟα (参见Hayakawa在6847-6858中发表的文章)。口服剂量的吗啉取代的噻吩嘧啶化合物(GDC-0941)已经表现出对成胶质细胞瘤异种移植物的体内肿瘤抑制作用(参见Folkes等人于2008年在Journal of Medicinal Chemistry《药物化学杂志》51,5522-5532中发表的文章)。下述公开文献中公开了一系列的基于噻吩嘧啶、吡啶并嘧啶以及喹唑啉的磷酸肌醇(PI) 3-激酶抑制剂WO 2008/073785 ；WO 2008/070740 ；WO 2007/127183 ；U. S.专利公开文献 20080242665。
权利要求
1. 一种由结构式(I)所表示的化合物
2.根据权利要求1中所述的化合物，其中B选自由下述基团所组成的组中直链的 Ci-C10 ^ C1-C10 烯基，C1-Cltl炔基，C1-Cltl烷氧基，烷氧基C1-Cltl烷氧基，C1- "Ci0焼基M基， 烧氧基C1-Cltl烷基氨基，C1-C10烷基羰基氨基，C1-C10烷基氨基羰基，芳氧基C1-Cltl烷氧基，芳 ￠1 C1-C10 ^, ^7 , C1-C10 ^ , C1-C10- ^ , C1-C10 基(N-烷基)氨基烷基-氨基羰基，烷基氨基烷基氨基，烷基羰基氨基烷基氨基，烷基(N-烧基)氨基烷基氨基，(N-烷基)烷基羰基氨基烷基氨基，烷基氨基烷基，烷基氨基烷基氨基烧基，烷基哌嗪基烷基，哌嗪基烷基，烷基哌嗪基，烯基芳氧基C1-Cltl烷氧基，烯基芳基氨基 C1-C10烷氧基，烯基芳基烷基氨基C1-Cltl烷氧基，烯基芳氧基C1-Cltl烷基氨基，烯基芳氧基 C1-C10烷基氨基羰基，哌嗪基烷基芳基，异芳基C1-C ο 胃^* C2-C10 ^ 胃；^ C2-C10 炔基，异芳基C I-C1Q ^胃；^ C1-C1Q 烷氧基，异芳氧基C1-Cltl烷基，异芳氧基C2-Cltl 烯基，异芳氧基C2-Cltl炔基，异芳氧基C1-Cltl烷基氨基以及异芳氧基C1-Cltl烷氧基。
3.根据权利要求1中所述的化合物，其是由结构式(II)所表示的
4.根据权利要求3中所述的化合物，其中(；2是任选被取代的苯基，吡啶基，嘧啶基，叼丨哚基，吡咯基或者苯并咪唑基。
5.根据权利要求4中所述的化合物，其中( 是一个苯基，吡啶基，嘧啶基，吲哚基，吡略基或者苯并咪唑基，其中所述的基团被下述的基团进行了取代羟基，羟基甲基，氨基，酰基氨基，乙酰基氨基或者甲酰基氨基基团。
6.根据权利要求1中所述的化合物，其是由结构式(IV)，(V)，(VI)或者(VII)所表示的.
7.根据权利要求6中所述的化合物，其中(；2选自下述的基团中
8.根据权利要求7中所述的化合物，其中m是1并且民选自由下述基团所组成的组中 羟基，羟基甲基，氨基，酰基氨基，乙酰基氨基以及甲基氨基。
9.根据权利要求1中所述的化合物，其是由结构式(X)，(XI)，(XII)或者(XIII)所表示的
10.根据权利要求9中所述的化合物，其中(；2选自下述的基团中
11.根据权利要求10中所述的化合物，其中m是1并且民选自由下述基团所组成的组中羟基，羟基甲基，氨基，酰基氨基，乙酰基氨基以及甲基氨基。
12.根据权利要求1中所述的化合物，其是由结构式(XIV)，(XV)，(XVI)或者(XVII) 所表示的
13.根据权利要求12中所述的化合物，其中&选自下述的基团中
14.根据权利要求13中所述的化合物，其中m是1并且民选自由下述基团所组成的组中羟基，羟基甲基，氨基，酰基氨基，乙酰基氨基以及甲基氨基。
15.根据权利要求1中所述的化合物，其是由结构式XVIII或者XIX所表示的(
16.根据权利要求15中所述的化合物，其中( 选自下述的基团中
17.根据权利要求16中所述的化合物，其中m是1并且民选自由下述基团所组成的组中羟基，羟基甲基，氨基，酰基氨基，乙酰基氨基以及甲基氨基。
18.根据权利要求1，3，6，9，12或者15中所述的化合物，其中B选自 ？100Rioo
19.根据权利要求15中所述的化合物，其中C是-C(O)N(H)0H。
20.根据权利要求1中所述的化合物，其是由结构式XX或者XXI所表示的
21.根据权利要求20中所述的化合物，其中(；2选自下述的基团中
22.根据权利要求21中所述的化合物，其中m是1并且民选自由下述基团所组成的组中羟基，羟基甲基，氨基，酰基氨基，乙酰基氨基以及甲基氨基。
23.根据权利要求1中所述的化合物，其是由结构式XXII或者XXIII所表示的
24.根据权利要求23中所述的化合物，其中(；2选自下述的基团中
25.根据权利要求M中所述的化合物，其中m是1并且民选自由下述基团所组成的组中羟基，羟基甲基，氨基，酰基氨基，乙酰基氨基以及甲基氨基。
26.根据权利要求1中所述的化合物，其是由结构式XXIV或者XXV所表示的
27.根据权利要求沈中所述的化合物，其中( 选自下述的基团中
28.根据权利要求27中所述的化合物，其中m是1并且民选自由下述基团所组成的组中羟基，羟基甲基，氨基，酰基氨基，乙酰基氨基以及甲基氨基。
29.根据权利要求1中所述的化合物，其中所述的化合物选自在表格A中所描述的化合物，或者是上述化合物的几何学异构体，对映异构体，非对映异构体，外消旋混合物，药物学可接受性盐，或者前体药物表格A
30.一种药物组合物，其中包括一种作为活性成分的权利要求1中所述的化合物以及药物学可接受性载体。
31.一种用于对需要接受治疗的宿主治疗一种磷酸肌醇3-激酶相关性疾病或者障碍的方法，所述的方法包括向所述的宿主施用一种治疗有效剂量的权利要求30中所述的药物组合物。
32.根据权利要求31中所述的方法，其中所述的磷酸肌醇3-激酶相关性疾病或者障碍是一种细胞增殖性障碍。
33.根据权利要求32中所述的方法，其中所述的细胞增殖性障碍选自由下述的障碍所组成的组中乳突淋瘤，神经胶质瘤，卡普西肉瘤，恶性黑素瘤，非小细胞肺癌，卵巢癌，前列腺癌，扁平细胞癌，星形细胞瘤，头癌，颈癌，膀胱癌，乳腺癌，肺癌，结肠直肠癌，甲状腺癌， 胰腺癌，肾细胞癌，胃癌，肝细胞癌，白血病，淋巴瘤，霍奇金氏病以及伯基特氏病。
34.一种用以治疗由哺乳动物雷帕霉素靶向蛋白介导的疾病的方法，包括向需要接受治疗的宿主权利要求30中所述的药物组合物。
35.一种用以治疗由组蛋白脱乙酰基酶介导的疾病的方法，包括向需要接受治疗的宿主权利要求30中所述的药物组合物。
36.一种用以同时治疗由磷酸肌醇3-激酶以及组蛋白脱乙酰基酶介导的疾病的方法， 包括向需要接受治疗的宿主权利要求30中所述的药物组合物。
全文摘要
本申请涉及到具有以锌结合半族为基础的衍生物的去氮嘌呤，噻吩嘧啶以及呋喃嘧啶以及它们在治疗磷酸肌醇3-激酶相关性疾病以及障碍中的用途，其中所述的磷酸肌醇3-激酶相关性疾病例如是癌症。本申请进一步的涉及到对下述疾病所进行的治疗，所述的疾病是组蛋白脱乙酰基酶相关性障碍以及同时与组蛋白脱乙酰基酶和磷酸肌醇3-激酶具有相关性的疾病。
文档编号A61K31/535GK102341108SQ201080010977
公开日2012年2月1日 申请日期2010年1月8日 优先权日2009年1月8日
发明者翟海啸, 蔡雄, 赖正荣, 钱长庚 申请人:柯瑞斯公司