用作LTC₄合酶抑制剂的双芳族化合物的制作方法

专利名称：用作LTC₄合酶抑制剂的双芳族化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的药学有用的化合物，所述化合物可用作白三烯如白三烯C4产生的抑制剂。所述化合物在呼吸系统疾病和/或炎性疾病的治疗中具有潜在效用。本发明还涉及这样的化合物作为药物的用途，含有它们的药物组合物，以及用于制备它们的合成路线。
背景技术：
花生四烯酸是体内重要的并且储存在细胞膜中的脂肪酸。例如如果发生炎症，它们可以转化成介质，所述介质的一些已知具有有益性质，而其它的是有害的。这样的介质包括白三烯(通过5-脂加氧酶(5-L0)的作用形成)，其通过催化分子氧插入到碳位置5中而起作用)，以及前列腺素(其通过环加氧酶(COXs)的作用形成)。已经对开发抑制这些代谢物的作用的药物以及形成它们的生物方法投入了巨大的努力。在白三烯中，白三烯(LT)B4已知是强的促炎介质，而含半胱氨酰的白三烯(；、1)4和 E4(CysLTs)是主要的非常有效的支气管收缩药，因而已经涉及到哮喘病理学中。已经提出的是，CysLTs在炎性机理中发挥作用。CysLTs的生物活性通过命名为CysLT1和CysLT2的两种受体介导，但是也已经提出了另外的CysLT受体的存在。白三烯受体拮抗剂(LTRas)已经开发用于哮喘的治疗，但是它们通常对CysLT1具有高度选择性。可以假设，如果可以降低两种CysLT受体的活性，则可以实现对哮喘以及可能地还有COPD的更好控制。这可以通过开发非选择性LTRas，并且还通过抑制CysLTs的合成中涉及的蛋白如酶的活性来实现；可以提及5-L0，5-脂加氧酶-活化蛋白(FLAP)以及白三烯C4合酶。然而，5-L0或FLAP抑制剂还将减少LTB4的形成。关于对在哮喘中的白三烯的评述，参见H. -E Claesson和S. -E. Dahlen, J. Internal Med.(内科杂志)245，205 (1999)。存在许多在它们的本质上是炎性或具有炎性成分的疾病/病症。与现有的炎性病症治疗有关的主要问题之一是缺乏功效和/或副作用(实际的或察觉的)的发生率。哮喘是影响6%至8%的工业化社会成年人群的慢性炎性疾病。在儿童中，发病率甚至更高，在大多数国家中接近于10%。哮喘是十五岁以下儿童的住院治疗的最普遍原因。哮喘的治疗方案基于病症的严重性。轻微的情况或者是不治疗或者仅用吸入的 β-激动剂治疗。一般有规律地用抗炎化合物治疗患有更严重哮喘的患者。存在相当多的哮喘治疗不足，至少部分是由于采用现有的维持治疗(主要是吸入的皮质类固醇)所具有的察觉的风险。这些包括儿童中的生长减缓和骨矿物密度损失的风险，从而产生不必要的发病率和死亡率。作为类固醇的替代品，已经开发了 LTRas。这些药物可以经口给予，但是与吸入的类固醇相比效力显著较小，并且通常不能满意地控制气道炎症。这些因素的组合已经导致全部哮喘患者的至少50%是不充分治疗的。关于变应性病症存在治疗不足的类似模式，其中可将药物用于治疗许多常见的病症，但是鉴于明显的副作用是未充分利用的。鼻炎、结膜炎和皮炎可以具有变应性成分，但是还可以在没有基础的变态反应的情况下发生。实际上，该类别的非变应性病症在许多情况下是更难以治疗的。
慢性阻塞性肺病(COPD)是常见的疾病，影响6%至8%的世界人口。该疾病是可能致命的，并且来自所述病症的发病率和死亡率是相当大的。目前，还没有能改变COPD病程的已知药理学治疗。可以提到的其它炎性病症包括(a)肺纤维化(这比COPD是较少见的，但是却是具有很差预后的严重病症。不存在有疗效的治疗)；(b)炎性肠病(具有高发病率的一组病症。目前对于这样的病症仅有对症治疗是可用的)；和(c)类风湿性关节炎和骨关节炎(常见的可致残的关节炎性病症。对于这种病症的处理目前不存在根治性的治疗，并且仅存在适度有效的对症治疗)。炎症还是疼痛的常见原因。炎性疼痛可以由于许多原因而产生，诸如感染、外科手术或其它外伤。而且，已知数种恶性肿瘤(malignancy)将炎性成分添加到患者的症候群中。因而，用于呼吸系统和/或炎性病症的新的和/或备选的治疗将对所有以上提及的患者群具有益处。特别地，存在着对能够治疗炎性病症，特别是哮喘和COPD而没有实际或察觉的副作用的有效抗炎药物的实际的且基本上未得到满足的临床需要。此说明书中，对显然之前出版的文件的列举或讨论，不应当必然地被认作承认所述文件是现有技术状态的一部分或是公知常识。Ohashi 等，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (生物有机化学和药物化学通讯)9(1999) 1945-1948的杂志文章公开了多种潜在用作药物的化合物。其进一步公开了作为硫赭曲菌素(sulochrin)的中间体的联苯基/ 二苯基化合物(与羰基连接；即，二苯甲酮)，其进一步被苄氧基结构部分取代，两者均连接至苯环之一的每个邻位。Couture 等，J. Chem. Soc.(化学学会杂志),Perkin Trans. 1. 1999,789-794的杂志文章还公开了作为天然产品合成中的中间体的联苯基化合物(与羰基连接)，其进一步被羧基基团和苄氧基结构部分取代。国际专利申请WO 2008/107661公开了可用作LTC4合酶抑制剂的多种联苯基/ 二苯基化合物，以及因此它们在治疗炎症中的用途。然而，两个苯环经亚甲基连接在一起。此外，国际专利申请WO 2009/030887公开了用于相同用途的多种与羰基连接在一起的联芳基化合物(即，二芳基酮)。然而，此文件主要涉及具有被作为必要特征的羧酸基团(或其衍生物)取代的联芳基/ 二苯基核和至少一个另外的芳族基团的化合物，后两个基团以彼此邻位的方向连接至联芳基/二芳基核的芳环之一。

发明内容
根据本发明，提供了式I的化合物，
权利要求
1.式I的化合物，其中
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述式I化合物代表
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中 环A代表环⑴(即，如权利要求2中图示)；D1, DjPD3 分别代表-C(Rla) =，-C(Rlb)=和-C(Rlc)=； Rla，Rlb和Rlc独立地代表η ；环A代表环⑴；Eal和Ea5独立地代表-C(H)=；Ea2，EaIn Ea4 分别代表-C(R2b) =,-C(R2c)=和-C(R2d)=； R2b代表H ； R2d代表H ；L1和Lla独立地代表单键； L1和Lla相同；Y1和Yla独立地代表-C (0) OR9a ；Y1和Yla相同；R9a代表Cp6烷基或H;L2 和 L3 独立地代表-OA2tl-或-N(Rw)A19-；L2和L3中至少一个代表-N(Rw)A19-；A19 代表单键，-S (O)2-或-C (0)-;A20代表单键；Rw代表CV3烷基或H;Y2和Y3独立地代表任选取代的杂芳基，芳基或任选取代的CV12烷基； A代表G1或任选被一个或多个选自G1的取代基取代的CV6烷基； G1代表卤素或-A1-R16a; A1 代表单键，-C(O)A2 或-OA5-; A2和A5独立地代表单键；R16a代表氢或任选被一个或多个选自G3的取代基取代的CV6烷基； G3代表商素；和/或R28代表氢或未取代的Ch (例如C1J烷基(例如甲基)。
4.前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X4至X8独立地代表CV6烷基(任选被一个或多个选自下列的取代基取代滷素，-CN，-N(R24a)R25a,-OR24b, = 0，芳基和杂芳基(其中后三个基团任选被一个或多个选自卤素，-CN, CV4烷基(任选被一个或多个选自氟，氯和=0的取代基取代)，-N (R24c) R25b和-OR24d的取代基取代))，芳基或杂芳基(其中后两个基团任选被一个或多个选自卤素，-CN，CV4烷基(任选被一个或多个选自氟，氯和=0的取代基取代)，-N(R26a)R26b和-OR26。的取代基取代)。
5.前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y2和Y3独立地代表任选取代的苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、喹嗪基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基、苯并噻吩基、 哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲唑基、苯并咪唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、四唑基、苯并噻唑基和/或苯并二噁烷基。
6.权利要求5所述的化合物，其中Y2和Y3独立地代表任选取代的萘基、2-苯并噁唑基、2-苯并咪唑基、2-苯并噻唑基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡啶基或苯基。
7.权利要求6所述的化合物，其中Y2和Y3独立地代表任选被一个或多个选自A的取代基取代的苯基。
8.权利要求5-7中任一项所述的化合物，其中所述任选的取代基选自卤素；氰基；任选被一个或多个卤素基团取代的CV6烷基；任选被一个或多个选自CV3烷基和=0的取代基取代的杂环烷基；-OR26 ；-C(O)R26 ；-C(O)OR26 ；-N(R26)R27 ；和-S(O)mR26(其中 m 是 0，1 或 2)； 其中R26和R27独立地代表H，C1^6烷基(任选被一个或多个卤素基团取代)或芳基(任选被一个或多个卤素或C"烷基(所述烷基任选被一个或多个卤素原子取代)取代)。
9.如权利要求1-8中任一项定义但不具有所述附带条件的式I的化合物，或其药用盐， 它们用作药物。
10.药物制剂，其包含与药用辅剂、稀释剂或载体相混合的如权利要求1-8中任一项定义但不具有所述附带条件的式I的化合物或其药用盐。
11.如权利要求1-8中任一项定义但不具有所述附带条件的化合物，或其药用盐，它们用于治疗其中期望和/或需要抑制白三烯C4合成的疾病。
12.如权利要求1-8中任一项定义但不具有所述附带条件的式I的化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗其中期望和/或需要抑制白三烯C4合成的疾病。
13.权利要求11所述的化合物或权利要求12所述的用途，其中所述疾病是呼吸系统疾病、炎症和/或具有炎性成分。
14.权利要求13所述的化合物或应用，其中所述疾病是变应性病症，哮喘，儿童喘鸣， 慢性阻塞性肺病，支气管肺发育异常，囊性纤维化，间质性肺病，耳鼻喉疾病，眼疾病，皮肤疾病，风湿性疾病，脉管炎，心血管疾病，胃肠疾病，泌尿系疾病，中枢神经系统疾病，内分泌疾病，荨麻疹，过敏反应，血管性水肿，恶性营养不良病中的水肿，痛经，烧伤引起的氧化损伤，多发性创伤，疼痛，中毒性油综合征，内毒素性休克，脓毒症，细菌感染，真菌感染，病毒感染，镰状细胞贫血，嗜酸细胞增多综合征，或恶性肿瘤。
15.权利要求14所述的化合物或用途，其中所述疾病是变应性病症，哮喘，鼻炎，结膜炎，C0PD，囊性纤维化，皮炎，荨麻疹，嗜酸细胞性胃肠疾病，炎性肠病，类风湿性关节炎，骨关节炎或疼痛。
16.一种治疗其中期望和/或需要抑制白三烯C4合成的疾病的方法，所述方法包括对患有或易患所述病症的患者施用治疗有效量的如权利要求1-8中任一项定义但不具有所述附带条件的式I的化合物，或其药用盐。
17.—种组合产品，所述产品包含(A)如权利要求1-8中任一项定义但不具有所述附带条件的式I的化合物，或其药用盐；和(B)另一种有效用于治疗呼吸系统疾病和/或炎症的治疗剂，其中组分(A)和(B)中的每一个都与药用辅剂、稀释剂或载体混合进行配制。
18.权利要求17所述的组合产品，其包括药物制剂，所述药物制剂包含如权利要求1-8 中任一项定义但不具有所述附带条件的式I的化合物或其药用盐，另一种有效用于治疗呼吸系统病症和/或炎症的治疗剂，和药用辅剂、稀释剂或载体。
19.权利要求17所述的组合产品，其包括包含下列组分的多部分的试剂盒(a)一种药物制剂，所述药物制剂包含与药用辅剂、稀释剂或载体相混合的如权利要求 1-8中任一项定义但不具有所述附带条件的式I的化合物，或其药用盐；和(b)一种药物制剂，所述药物制剂包含与药用辅剂、稀释剂或载体相混合的另一种有效用于治疗呼吸系统病症和/或炎症的治疗剂，所述组分(a)和(b)各自以适于彼此联合施用的形式提供。
20.一种用于制备权利要求1中定义的式I的化合物的方法，所述方法包括 (i)对于其中Y代表-C(O)-的式I的化合物，氧化式II的化合物，其中Yz代表-CH2-,且环A，Da, Db, D2, D3, L1jY1, L2，Y2，L3和Y3如权利要求1中所定义； ( )对于式I的化合物，其中L2和/或L3代表-N(Γ)A19-，其中Rw代表H(和，优选，Y 是-C(O)-或R28是任选被一个或多个卤素原子取代的CV6烷基)，使式III的化合物，
21. 一种用于制备如权利要求10中定义的药物制剂的方法，所述方法包括将如权利要求1-8中任一项定义但不具有所述附带条件的式I的化合物或其药用盐与药用辅剂、稀释剂或载体进行联合。
22. —种制备权利要求17-19中任一项所定义的组合产品的方法，所述方法包括将如权利要求1-8中任一项定义但不具有所述附带条件的式I的化合物，或其药用盐与另一种有效用于治疗呼吸系统病症和/或炎症的治疗剂，和至少一种药用辅剂、稀释剂或载体进行联合。
全文摘要
本发明提供式I的化合物及其药用盐，其中Y，环A，Da，Db，D2，D3，L1，Y1，L2，Y2，L3和Y3具有本说明书中给出的含义，所述化合物有效用于治疗其中期望和/或需要抑制白三烯C4合酶的疾病，且特别有效用于治疗呼吸系统病症和/或炎症。
文档编号A61K31/4406GK102341371SQ201080010903
公开日2012年2月1日 申请日期2010年3月12日 优先权日2009年3月12日
发明者彼得·尼尔森, 本杰明·佩尔克曼, 马丁斯·凯特克维茨 申请人:比奥里波克斯公司