专利名称：药物剂型的活性包衣的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物组合物领域，尤其是涉及包含活性药物成分(有时简称为API)即意欲作为治疗活性化合物(成分)用于药物产品的物质或化合物的薄膜包衣，以及制备此类药物组合物或薄膜包衣的方法。
背景技术：
在活性药物成分(APIs)不相容情况下，或为了实现修饰的释放曲线，或对于仅组合两种或更多种不同类型的API用于其它目的(例如更好的医疗效果)，期望提供具有包含活性药物成分的薄膜包衣的药物组合物。将活性药物成分掺入薄膜包衣中并将其与核心中的化合物分离开一直是困难的任务，尤其是因为药物组合物要经受药物管理机构和企业对诸如以下事项的严格检查残留的有机溶剂、稳定性、API含量的均勻性、经济和环境友好地生产。在本领域中关于此类事项的可行性仅有非常有限的知识，并且基本上没有符合上述要求的上市产品。对含有活性药物成分的薄膜包衣已进行了一些尝试。US 6，656，503B1涉及生产包含核心和薄膜包衣的药物片剂，其中所述核心包含非留体抗炎药物(NSAID)，且薄膜包衣包含聚合物和米索前列醇。虽然提及了水作为包衣溶媒(vehicle)的可能成分，但仅在得到的溶剂系统溶解米索前列醇的情况中提及，因此该文献具体地公开了优选应用氯化烃和醇的混合物作为溶剂系统。此外，根据US 6，656，503B1选择的优选聚合物是聚维酮和水可溶纤维素衍生物，其重量比是约10至约100份聚合物对1份米索前列醇。US 2004/0131791A1公开了用于包被单个单位或多单位剂型的特殊方法和设备。 其缺点是需要使用特殊的仪器。如从2004/0131791A1的公开内容理解的那样，另一缺点是包衣仅包含低剂量的活性物质。WO 03/059327和WO 2006/048208各自公开了双层片剂，其中每一层含有不同的活性药物成分，即根据WO 03/059327的替米沙坦/氢氯噻嗪和根据WO 2006/048208的替米沙坦/氨氯地平。在两篇文献中，均分别地制备第一片剂层和第二片剂层，然后在压片机中压制。US5601843公开了包含含有NSAID的核心的药物组合物，该核心由前列腺素的套膜(mantle)包衣包围。套膜包衣的缺点是最终的片剂比内部核心大得多，并且套膜的组成类似于片剂核心的组成，因为其必须满足流动性和可压缩性的要求。WO 2007/144175公开了包含具有第一 API的核心以及至少一种包含第二 API的包衣的药物组合物。从说明书中获知将API的乙醇溶液用于薄膜包衣。其还公开了纤维素衍生物、丙烯酸聚合物、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇作为可能的聚合物用于薄膜包衣。US 2005/0013863公开了薄膜包被的片剂，其包含在核心中的第一种API和在薄膜包衣中的第二种API。对于用于形成薄膜的聚合物，US2005/0013863提及了聚(氧化乙烯)羟丙基甲基纤维素、聚(乙烯醇)、聚(氧化乙烯)和羟丙基甲基纤维素的组合、以及聚 (乙烯醇)和聚(氧化乙烯)的组合。还提及了聚乙烯醇与聚乙二醇的共聚物也可作为可能的聚合物使用。然而，包衣中的API载量很低；应用格列美脲作为API，在一种包衣中，聚合物与API的重量比超过18，在另一包衣中，其超过37。US 2008/020055A1公开了包含去氧肾上腺素或其可药用盐(即，亲水API)、易蚀层和任选的外层包衣的药物组合物，其中所述外层包衣可再包含去氧肾上腺素。在一个实施方案中，外层包衣可含有聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。该药物组合物用于口服施用， 其中该组合物通过结肠吸收递送去氧肾上腺素或其可药用盐。该药物组合物还可包含一种或多种其它的治疗活性剂，所述治疗活性剂选自以下的一种或多种抗组胺药、镇痛药、解热药和非留体抗炎药。抗组胺药的实例是氯雷他定。US 2008/0299186A1 公开了活性成分分散体(dispersion)，其含有水、Kollicoat IR(聚乙烯醇和聚乙二醇的共聚物)、氯雷他定和盐酸去氧肾上腺素，其可用于片剂底物。除了上述公开了用于包被单个单位(single unit)剂型的特殊方法和设备的US 2004/0131791A1之外，这些文献均没有提供关于API含量均勻度的满意数据，这证实了当应用包衣锅中的薄膜包衣时，这是非常难以实现的，尤其是当使用分散的API时更是如此。本发明的目的是提供改进的药物口服单个单位剂型，其中API存在于包衣中，以及提供用于药物组合物薄膜包衣的改进的方法，所述药物组合物诸如药物单个单位剂型且尤其是口服剂型，诸如片剂。特别是，本发明的目的是提供稳定、强健且安全的包含核心和薄膜包衣的药物单个单位剂型。发明概述在一个方面，本发明提供了药物单个单位剂型，其包含(i)核心，其任选地包含第一种活性药物成分；以及(ii)薄膜包衣，其包含第二种活性药物成分以及聚乙烯醇和聚乙二醇的共聚物， 其中所述第二种活性药物成分被在20°C、约pH 7在水中测量的约10mg/ml或更低的低水溶解度所限定，或其被当在20°C、约pH 7置于水中时呈现分散状态所限定，其中薄膜包衣中的所述共聚物与第二种活性药物成分的重量比在11至51的范围内。在另一方面，本发明提供了用于制备药物单个单位剂型的方法，该方法包括以下步骤(aa)提供单个单位剂型的核心；(ba)任选地在该核心上提供一个或多个底衣(subcoating)层；以及(ca)应用包含水性包衣溶媒、聚乙烯醇和聚乙二醇的共聚物以及至少一种分散在所述水性包衣溶媒中的活性药物成分的组合物，对任选提供有一个或多个底衣层的核心进行薄膜包衣，其中所述的共聚物占所述组合物的至少7. Owt. %，优选至少9. 4wt. %，并且所述共聚物与所述活性药物成分的重量比在11至51的范围内。在另一方面，本发明还提供了用于制备药物单个单位剂型的方法，该方法包括以下步骤(ab)在包衣锅中提供单个单位剂型的核心；(bb)任选地在该核心上提供一个或多个底衣层；以及(cb)应用包含水性包衣溶媒、聚乙烯醇和聚乙二醇的共聚物以及至少一种分散在所述水性包衣溶媒中的活性药物成分的组合物，对任选提供有一个或多个底衣层的核心进行薄膜包衣，其中所述共聚物与所述活性药物成分的重量比在1 1至5 1的范围内，并且其中包衣锅以每分钟10转或更快旋转。
本发明还提供了多个药物单个单位剂型的组，其中该组的每一剂型单位包含薄膜包衣，所述薄膜包衣包含至少一种活性药物成分以及聚乙烯醇和聚乙二醇的共聚物，其中薄膜包衣中共聚物与活性药物成分的重量比在1 1至5 1的范围内，并且其中所述组的薄膜包衣中活性药物成分含量差异的相对标准偏差< 7%。本发明还提供了包含聚乙烯醇和聚乙二醇的共聚物以及包含至少一种活性药物成分的水性包衣溶媒的组合物的将所述活性药物成分薄膜包衣至药物单个单位剂型上的用途，其中所述的至少一种活性药物成分由被在20°C、约pH 7在水中测量的约10mg/ml或更低的低水溶解度所限定，或其被当在20°C、约pH 7置于水中时呈现分散状态所限定，并且溶媒中所述共聚物与活性药物成分的重量比在11至51的范围内。在本发明中，出人意料地发现包含聚乙烯醇和聚乙二醇的共聚物的薄膜包衣对待包含入该薄膜包衣中的API的稳定性具有显著的促进作用，甚至当该API本身在水中具有低溶解性也如此，并且不管相对高API载量的可行性。这在以下情况中尤其重要，即当仅有一种或多种亲脂性API包含在薄膜包衣中时，尤其是当第二种API是仅有的包含在薄膜包衣中的API时。更出人意料地，甚至当以高剂量加载时，得到的含有API的薄膜包衣也显示出在所获得的剂型不同样品之间API含量的高均勻性。预料不到的是，发现可通过应用仅5 1的薄膜包衣中的聚乙烯醇和聚乙二醇的共聚物与API的重量比，且甚至在由高达 3 1、高达2 1或甚至高达1 1的重量比定义的更高API载量下，能够实现API含量的均一性。所述重量比限定了聚乙烯醇和聚乙二醇的共聚物与API的比例，其中所述API 在20°C、约pH 7在水中测量时具有约10mg/ml或更低的低水溶解度，或其被当在20°C、约 PH 7置于水中时呈现分散状态所限定，由于此类API在包衣溶液中通常保持分散并且难以实现快速溶出和/或在最终剂型中的含量均一性，这与容易溶解于包衣溶液中并可以以受控且更直接的方法均勻地施用于核心上的API不同。可用于实现API含量的优良均一性的其他相关的方法相关因素是应用特定的方法参数，其中当一般地观察在含有聚乙烯醇与聚乙二醇的共聚物的水性包衣溶媒中的API存在时，应当留意可选的技术措施以一般地实现提高的API均一性(i)所述共聚物在所述溶媒中至少7. Owt. %、优选至少9. 4wt. %的足够比例，或(ii)应用用于薄膜包衣的包衣锅，并施加每分钟超过10转的包衣锅转速。甚至更出人意料地发现，通过应用含有至少25% w/w、优选至少40% w/w、更优选至少50% w/w, 尤其是至少60% w/w并更尤其至少80% w/w的水的包衣溶媒时，或其中所述包衣溶媒基本上由水组成或仅由水组成时，不管应用分散状态下的API的优选可能性，可实现API载量的均一性。在水中的分散状态备选地定义了 API的适当选择，以利用本发明的构思和效果，其类似于当应用具有低水溶解度的API时的关键条件。所使用的活性药物成分(API)可以是用于动物、尤其是哺乳动物、尤其是人的治疗或预防的任何药物。此处可提及的活性药物成分的实例是止痛药、抗炎剂、抗蠕虫药、抗心律失常剂、抗哮喘剂、抗菌剂、抗病毒剂、抗凝血药、抗抑郁药、抗糖尿病剂、抗癫痫药、抗真菌剂、抗痛风剂、抗高血压剂、抗疟药、抗偏头痛剂、抗毒蕈碱剂、抗肿瘤剂和免疫抑制剂、 抗原虫剂、抗甲状腺剂、镇咳药、抗焦虑药、镇静剂、纤溶剂、安眠药、神经松弛剂、阻断剂、心脏正性肌力药、皮质留类、利尿剂、抗帕金森病药、肠胃病药、组胺受体拮抗剂、角质层分离剂、脂质调节剂、肌肉松弛药、抗心绞痛剂、营养剂、止痛剂、性激素、兴奋剂、肽、肽模拟物、DNA、RNA、寡聚脱氧核苷酸、遗传物质、蛋白质、寡核苷酸、诊断辅助物和疫苗。至少一种掺入包衣中的API，即第二种活性药物成分，还被在20°C、约pH 7在水中测量的约10mg/ml 或更低、优选约5mg/ml或更低、以及更优选约1. 5mg/ml或更低的低水溶解度所限定，或其被当在20°C、约pH 7置于水中时呈现分散状态所限定。优选的API选自沙坦类(sartans) (优选替米沙坦、氯沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦和坎地沙坦)、胆固醇吸收抑制剂 (优选依折麦布(ezetimibe))、以及他汀类药物(优选阿托伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀和洛伐他汀)，最优选是替米沙坦，还优选的是利尿剂，尤其是当其作为第二种药物成分存在于包衣中时，优选选自氢氯噻嗪、氯噻嗪和三氯噻嗪和它们的盐，更优选为氢氯噻嗪；或
钙通道阻断剂，优选氨氯地平、乐卡地平、尼莫地平、硝苯地平、维拉帕米和地尔硫革;特别
是，其中所述第二种活性药物成分是氢氯噻嗪或其盐。发现应用用于薄膜包衣的特定共聚物和该共聚物与API的重量比的组合是特别有利的。作为更出人意料的发现，在本发明中确定了不管在包衣组合物的薄膜包衣中具有低水溶解度的API的亲脂性质，当与聚乙烯醇与聚乙二醇的共聚物联合使用时促进了其溶出，即使组合物本身由于这样选择的API的亲脂性而较少被浸湿。出人意料的是，应用聚乙烯醇与聚乙二醇的共聚物代替更亲水的聚合物如羟丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮，确实促进了相对亲脂的API的溶出。用于薄膜包衣尤其是在水基包衣系统中应用的聚乙烯醇与聚乙二醇的共聚物导致了薄膜包衣的快速崩解，由此，薄膜包衣的溶出度有益地是快速的，由此例如使得存在于单个剂型核心中的API及早开始释放。如还在示例性实施例中应用氢氯噻嗪作为用于薄膜包衣的具有低水溶解度的亲脂API期间出人意料地发现，包含聚乙烯醇与聚乙二醇的共聚物的薄膜包衣不会伤害API 的稳定性，尽管在氢氯噻嗪和聚乙二醇联合的情况下稳定性问题是众所周知的。在选择氢氯噻嗪或其盐作为被包括在薄膜包衣中的API的情况下，本发明尤其有价值。本发明还解决了在组合物包含高腐蚀性或普遍反应性化合物的情况下的安全性问题，否则其将暴露于最终药物剂型的表面。这一情况在如下现有技术中是已知的，双层片剂在一层中包含某第一种API，其需要用于稳定第一种API的诸如氢氧化钠的强碱物质，以及另一层中包含另一 API。此类含有碱性稳定物质的组合物倾向于吸湿并且当手持该双层片剂时吸收水分，使得当操作时强碱物质诸如氢氧化钠腐蚀皮肤。此类缺陷可通过在呈现为核心的药物剂型的表面沉积薄膜包衣而很容易地克服，由此保护最终使用者不受到核心中潜在反应性化合物的伤害。因此，当与包衣组合物中的另一 API组合时，可应用本发明的包衣构思，但是即使在核心没有第一种API但其用于保护核心组合物不受外界影响时也可备选地应用本发明的包衣构思，尤其是如提及的其中核心组合物含有选自吸湿、强酸物质或强碱物质的任何成分时。本文使用的“强酸物质”意指具有5以下、优选4以下的pKa的物质。本文使用的“强碱物质”意指具有超过9、优选超过10的pKa的物质。本文所使用的 “吸湿”意指物质的这样的特征，即当暴露于90%相对湿度M小时时所述物质吸收其重量的至少5%的水。可能发生此类问题并因此可能应用根据本发明的特定包衣构思的典型情形是当待包衣的核心含有沙坦类API诸如替米沙坦时。因此，本发明提供了用于薄膜包衣单个单位剂型诸如片剂的核心的改进的方法， 其满足了用于生产(以合理的低成本)具有含至少一种API的薄膜包衣的药物制剂的方便、快速、工业可应用以及可靠的系统的需求。本发明还提供了改进的单个单位剂型，其显示出特别有利的性质，诸如安全性、载入薄膜包衣中的高API剂量、高含量均一性以及快速或受控溶出度，并且甚至在当其中待包衣的API具有低水溶解度的性质或在水中呈现分散状态的苛刻情况下，这也能出人意料地实现。发明描述、其优点和优选实施方案在以下项目中分别单独地或组合地概述了本发明的方面、有益特征和优选实施方案以更有助于解决本发明的目的(1)药物单个单位剂型，其包含(i)核心，其任选地包含第一种活性药物成分；以及(ii)薄膜包衣，其包含第二种活性药物成分和聚乙烯醇与聚乙二醇的共聚物，其中所述第二种活性药物成分被在20°C、约pH 7在水中测量的约10mg/ml或更低的低水溶解度所限定，或其被当在20°C、约pH 7置于水中时呈现分散状态所限定，其中薄膜包衣中的所述共聚物与第二种活性药物成分的重量比在11至51的范围内。(2)根据(1)的药物单个单位剂型，其中所述薄膜包衣为外包衣。(3)根据⑴或⑵的药物单个单位剂型，其中所述薄膜包衣，就所述第二种药物活性成分而言，仅包含至少一种活性药物成分，所述活性药物成分被约10mg/ml或更低的低水溶解度所限定，或其被当在20°C、约pH 7置于水中时呈现分散状态所限定，即，薄膜包衣没有任何易水溶的亲水活性药物成分。(4)根据(1)至C3)任一项的药物单个单位剂型，其中薄膜包衣中的共聚物与第二种活性药物成分的重量比在1 1至3 1的范围内，优选在1 1至2 1的范围内，尤其是1 1。(5)根据前述任一项的药物单个单位剂型，其中薄膜包衣沉淀于核心的整个表面。(6)根据前述任一项的药物单个单位剂型，其中通过应用第二种活性药物成分分散于其中的水性包衣溶媒形成薄膜包衣。(7)根据项目(6)的药物单个单位剂型，其中水性包衣溶媒基本上由水组成，或仅由水组成，或由有机溶剂和至少25% w/w、优选至少40% w/w、更优选至少50% w/w、尤其是至少60% w/w、更尤其是至少80% w/w的水的混合物组成。(8)根据前述任一项的药物单个单位剂型，其中除了所述共聚物和任选的其它聚合物外，该薄膜包衣仅还含有作为赋形剂的用于所述第二种活性药物成分的稳定剂。(9)根据前述任一项的药物单个单位剂型，其中该薄膜包衣还含有柠檬酸。(10)根据前述任一项的药物单个单位剂型，特征在于该薄膜包衣含有至少lmg、 优选至少5mg、更优选至少IOmg以及甚至更优选至少20mg的第二种活性药物成分。(11)根据前述任一项的药物单个单位剂型，特征在于呈现这样的溶出曲线 (dissolution profile)，即应用USP仪器2，在37°C将该药物单个单位剂型置于900mL磷酸钾缓冲液(PH = 7. 5)、浆速75rpm时，根据该溶出曲线超过20%、特别是超过40%、更特别是超过70 %的包含在薄膜包衣中的第二种药物活性成分在10分钟内、尤其是在5分钟内释放。(12)根据前述任一项的药物单个单位剂型，其中所述第一种活性药物成分与所述第二种活性药物成分相同或不同。(13)根据前述任一项的药物单个单位剂型，其中所述第一种和第二种活性药物成分是不同且不相容的。(14)根据前述任一项的药物单个单位剂型，其中所述第一种活性药物成分是血管紧张素II拮抗剂，优选选自沙坦类(优选替米沙坦、氯沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦和坎地沙坦，尤其是替米沙坦)；胆固醇吸收抑制剂(优选依折麦布)；以及他汀类(优选阿托伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀和洛伐他汀)。(15)根据前述任一项的药物单个单位剂型，其中所述第二种活性药物成分是利尿剂，优选选自氢氯噻嗪、氯噻嗪和三氯噻嗪和它们的盐，尤其是氢氯噻嗪；或钙通道阻断剂， 优选氨氯地平、乐卡地平、尼莫地平、硝苯地平、维拉帕米和地尔硫革。(16)根据前述任一项的药物单个单位剂型，其中第一种活性药物成分是替米沙坦且第二种活性药物成分是氢氯噻嗪；或第一种活性药物成分是洛伐他汀且第二种活性药物成分是烟酸；或第一种活性药物成分是辛伐他汀且第二种活性药物成分是烟酸。(17)药物单个单位剂型，其包含(i)核心，其包含作为第一种活性药物成分的替米沙坦；以及(ii)薄膜包衣，其包含作为第二种活性药物成分的氢氯噻嗪以及聚乙烯醇与聚乙二醇的共聚物，其中薄膜包衣中的所述共聚物与氢氯噻嗪的重量比在1 1至5 1的范围内。(18)根据前述任一项的药物单个单位剂型，其中所述药物单个单位剂型用于口服使用。(19)根据前述任一项的药物单个单位剂型，特征在于核心与薄膜包衣的质量比为 150 1 至 2. 5 1。(20)根据前述任一项的药物单个单位剂型，其中在核心和薄膜包衣之间提供一个或多个底衣层。(21)制备药物单个单位剂型的方法，该方法包括以下步骤提供单个单位剂型的核心；任选地在该核心上提供一个或多个底衣层；以及应用包含水性包衣溶媒、聚乙烯醇与聚乙二醇的共聚物以及至少一种分散在所述水性包衣溶媒中的活性药物成分的组合物，对任选提供有一个或多个底衣层的核心进行薄膜包衣，其中所述的共聚物占所述组合物的至少7. Owt. %，优选至少9. 4wt. %，并且所述共聚物与所述活性药物成分的重量比在11至51的范围内。(22)制备药物单个单位剂型的方法，该方法包括以下步骤在包衣锅中提供单个单位剂型的核心；任选地在该核心上提供一个或多个底衣层；以及应用包含水性包衣溶媒、聚乙烯醇与聚乙二醇的共聚物以及至少一种分散在所述水性包衣溶媒中的活性药物成分的组合物，对任选提供有一个或多个底衣层的核心进行薄膜包衣，其中所述共聚物与所述活性药物成分的重量比在1 1至5 1的范围内，并且包衣锅以每分钟10转或更快地旋转。(23)根据0 项的制备药物单个单位剂型的方法，其中包衣锅旋转快于每分钟 12转，优选快于每分钟15转，更优选快于每分钟17转，甚至更优选快于每分钟19转。(24)根据0 至(2 任一项的制备药物单个单位剂型的方法，其中核心和薄膜包衣分别含有相同的或优选不同的活性药物成分。(25)根据0 至04)任一项的制备药物单个单位剂型的方法，其中核心包含作为活性药物成分的血管紧张素II拮抗剂，优选选自沙坦类，诸如替米沙坦、氯沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦和坎地沙坦，更优选是替米沙坦；胆固醇吸收抑制剂，优选依折麦布；以及他汀类，优选阿托伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀和洛伐他汀。(26)根据0 至(2 任一项的制备药物单个单位剂型的方法，其中该薄膜包衣包含作为活性药物成分的利尿剂，优选选自氢氯噻嗪、氯噻嗪和三氯噻嗪和它们的盐，更优选氢氯噻嗪；或钙通道阻断剂，优选氨氯地平、乐卡地平、尼莫地平、硝苯地平、维拉帕米和地尔硫革。(27)根据0 至06)任一项的方法，其中该药物单个单位剂型用于口服使用。(28)根据0 至07)任一项的方法，其中水性包衣溶媒基本上由水组成，或仅由水组成，或由有机溶剂和至少25% w/w、优选至少40% w/w、更优选至少50% w/w、尤其是至少60% w/w、更尤其是至少80% w/w的水的混合物组成。(29)根据0 至08)任一项的方法，其特征在于核心与薄膜包衣的质量比为 150 1 至 2. 5 1。(30)根据02)至09)任一项的方法，其中组合物含有至少lmg、优选至少5mg、更优选至少IOmg以及甚至更优选至少20mg的所述至少一种活性药物成分。(31)多个药物单个单位剂型的组，其中该组的每一剂型单位包含薄膜包衣，所述薄膜包衣包含至少一种活性药物成分和聚乙烯醇与聚乙二醇的共聚物，其中薄膜包衣中共聚物与活性药物成分的重量比在1 1至5 1的范围内，并且其中所述组的薄膜包衣中活性药物成分的含量差异的相对标准偏差< 7%。(32)根据(31)项的多个药物单个单位剂型的组，其中该组的每一剂型单位包含通过如下获得的薄膜包衣在包衣锅中提供单个单位剂型的核心，任选地在该核心上提供一个或多个底衣层，以及应用包含水性包衣溶媒、聚乙烯醇与聚乙二醇的共聚物以及至少一种分散在所述水性包衣溶媒中的活性药物成分的组合物对任选提供有一个或多个底衣层的核心进行薄膜包衣，其中包衣锅以每分钟超过15转旋转。(33)根据(31)或(3 项的多个药物单个单位剂型的组，特征在于所述多个药物单个单位剂型的组的所述活性药物成分的含量差异的相对标准偏差< 6%，更优选< 5%。(34)根据(31)至(3 任一项的多个药物单个单位剂型的组，特征在于该组的每一剂型单位的薄膜包衣包含超过lmg、优选超过5mg、更优选超过IOmg以及甚至更优选至少 20mg的所述至少一种活性药物成分。(35)根据(31)至(34)任一项的多个药物单个单位剂型的组，其中所述至少一种活性药物成分是利尿剂，优选选自氢氯噻嗪、氯噻嗪及其盐以及三氯噻嗪，更优选为氢氯噻嗪。(36)包含聚乙烯醇与聚乙二醇的共聚物以及含有至少一种活性药物成分的水性包衣溶媒的组合物在将所述活性药物成分薄膜包衣至药物单个单位剂型上的方法中的用途，并且溶媒中所述共聚物与活性药物成分的重量比在1 1至5 1的范围内。(37)根据(36)项的包含聚乙烯醇与聚乙二醇的共聚物以及水性包衣溶媒的组合物的用途，其中所述的至少一种活性药物成分被在20°C、约pH 7在水中测量的约10mg/ml或更低的低水溶解度所限定，或其被当在20°C、约pH 7置于水中时呈现分散状态所限定。(38)根据(36)至(37)任一项的包含聚乙烯醇与聚乙二醇的共聚物以及水性包衣溶媒的组合物的用途，其中活性药物成分是利尿剂，优选选自氢氯噻嗪、氯噻嗪和三氯噻嗪以及它们的盐，更优选为氢氯噻嗪。(39)根据(36)至(37)任一项的用途，其中薄膜包衣是喷涂包衣。(40)根据(36)至(38)任一项的用途，其中药物单个单位剂型用于口服使用，优选设计为片剂。(41)根据(36)至(39)任一项的用途，其中药物单个单位剂型是包含活性药物成分的核心，其中该核心和薄膜包衣分别含有相同或不同的活性药物成分。(42)包含聚乙烯醇与聚乙二醇的共聚物以及含有至少一种活性药物成分的水性包衣溶媒的组合物的将所述活性药物成分外层薄膜包衣至药物单个单位剂型上的用途，并且载体中所述共聚物与活性药物成分的重量比在11至51的范围内。(43)根据0 项的包含聚乙烯醇与聚乙二醇的共聚物以及水性包衣溶媒的组合物的用途，其中所述的至少一种活性药物成分被在20°C、约pH 7在水中测量的约10mg/ml 或更低的低水溶解度所限定，或其被当在20°C、约pH 7置于水中时呈现分散状态所限定。(44)根据0 至任一项的用途，其中所述的至少一种活性药物成分是氢氯噻嗪。预期本发明的每一方面均可通过应用常规的薄膜包衣装置来完成，例如应用带孔锅或任何应用用于包衣的喷涂或流化床技术的装置。根据本发明的流体并尤其是液体的包衣组合物的喷涂包衣是特别优选的。这与例如一个片剂层至另一片剂层的压制或套膜包衣是明显不同的，根据本发明可有利地避免压制或套膜包衣。因此，与相应的套膜或压制包衣的单个单位剂型相比，根据本发明获得的单个单位剂型的最终尺寸可得以减小。本文使用的术语“薄膜包衣”意指在对剂型核心的包衣过程中沉积API和一种或多种聚合物，其任选为连续的过程，其中API和任选的一种或多种聚合物在沉积于核心时被溶解或分散在包衣溶媒中。用于薄膜包衣的组合物通常是液体状态。若这样的话，其与用于套膜或压制包衣的组合物不同，套膜或压制包衣使用基本上干的组合物。每一组合物状态的不同导致每一方法需要不相关的赋形剂或物质。例如，用于套膜或压制包衣的组合物通常需要改善可压缩性和提供流动性能但限制粘附性的赋形剂，而仅提供上述性质的赋形剂在薄膜包衣中则是多余的。相反，例如增溶剂或增塑剂的赋形剂以及诸如水或水性溶剂混合物的液体物质可能在薄膜包衣方法中能找到它们的位置。基于待实现的期望溶出性质，根据本发明的薄膜包衣通常构成药物单个单位剂型的外层薄膜包衣。本文使用的术语“包衣溶媒”意指薄膜包衣组合物的成分，其与聚合物和/或其他赋形剂成分或添加剂不同，并且其用于溶解、不完全溶解或分散活性药物成分。若使用时， 聚合物和/或其他赋形剂成分或添加剂也可溶解、不完全溶解或分散在包衣溶媒中。本文使用的术语“多个药物单个单位剂型的组”意指一组单个单位剂型，诸如收集自相同生产批次或生产批号的片剂、囊片(caplet)或胶囊剂。可从足以代表每一组的10 个不同样品诸如10个剂型(片剂/囊片/胶囊剂)计算所述组中至少一种活性药物成分的含量差异，尤其是相对标准偏差。本文所使用的术语“低水溶解度”意指约10mg/ml或更低、优选约5mg/ml或更低、以及更优选约1.5mg/ml或更低的在水(20°C，约pH 7)中的溶解度。有利地包含在用于本发明构思的薄膜包衣中的API的特征的另一限定是该API不完全溶解，或至少部分分散在含有前述比例的水或基本上或完全由水组成的包衣溶媒中。为展示其对相对亲脂的第二种 API的溶出的作用，及任选地对API含量均一性的作用，根据本发明的薄膜包衣可仅含有由低水溶解度所限定的、或由在水中的分散状态所限定的API。即，当薄膜包衣可能没有任何易水溶的亲水活性药物成分时，本发明的优点尤其有效。高剂量或载量的活性药物成分在本文中理解为至少lmg，尤其至少5mg，更尤其是至少IOmg以及甚至更尤其是至少20mg的任何剂量。含量的均一性在本文中意指复数个的 10个个别分析的剂型包衣中活性药物成分含量的相对标准偏差低于7%，尤其是低于6%， 更尤其是低于5%。确定活性药物成分含量的相对标准偏差的方法通常涉及薄膜包衣在特定量的介质中完全溶出。针对每一活性成分选择介质的组成、PH以及其他条件从而提供其完全的溶出，这对本领域技术人员而言是显而易见的。在来自薄膜包衣中的全部活性药物成分均溶解于介质中后，应用仪器测量所述溶液中的浓度，所述仪器对本领域人员而言是公知的，诸如HPLC或其衍生品，并且计算薄膜包衣中活性药物成分的最初含量。应用10个单个包衣剂型的测量，计算算术平均数、标准差并且由此计算相对标准偏差(RSD)。附图简述
图1显示了来自根据实施例1、2和3制备的片剂薄膜包衣中的API的溶出曲线， 通过应用氢氯噻嗪作为存在于外层薄膜包衣中的API来例证；以及图2显示了来自根据实施例1、2和3制备的片剂核心中的API的溶出曲线，通过应用替米沙坦作为存在于核心中的API来例证。发明详述及其实施方案由于化合物的不相容性、寻求活性药物成分的经修饰的释放、确保同时施用至患者的化合物的有益效果等而在最终剂型中将活性药物成分与相同的或其它的药物活性成分或赋形剂分隔一直都是挑战。出人意料地，本发明人观察到可将活性药物成分以高剂量掺入药物口服单个单位剂型的薄膜包衣中，其中核心包含至少一种活性药物成分，且薄膜包衣也包含至少一种活性药物成分(其与核心中的所述活性药物成分是相同或不同的)和聚乙烯醇与聚乙二醇的共聚物，其中薄膜包衣中共聚物和所述活性药物成分的重量比至少是1且最多为5。此外，在本发明方法中获得的多个药物单个单位剂型诸如多个片剂的组就包衣而言符合含量均一性，该组不同样品的薄膜包衣中至少一种活性药物成分含量的相对标准偏差低于7%、尤其是低于6%、更尤其是低于5%，适当地由该组的代表性的10个测试样品测量得到。特别是，发现共存于薄膜包衣中的聚乙烯醇与聚乙二醇的共聚物和活性药物成分的重量比为1 1至5 1、更特别是1 1至3 1、以及甚至更特别是1 1至2 1， 以及尤其是当重量比是1 1时，显著地对多个优点作出了贡献比值越低，可制得越薄的薄膜包衣。甚至在相对亲脂API (例如通过氢氯噻嗪例证)的情况下其也可行是本发明的出人意料的结果之一。同时，与存在更多聚合物的情况相比，存在于核心中的API的溶出能更早开始。此外，可在更短的总时间内完成所述过程，使得其更强健。所有这些效果进一步有助于API含量的均一。从患者的角度以及从制造业的角度来看，在所有的药物组合物中，药物口服单个单位剂型是最优选的剂型。它们用于施用单个活性成分或活性成分的组合，并且包括片剂、 囊片、胶囊剂等。它们可为各种形式。例如，它们是双层或多层片剂。因此，在本发明中，前述药物口服单个单位剂型、以及任选地进一步包衣或任选地以本领域技术人员公知的任何方法修饰的那些，作为被薄膜包衣的核心，以获得包含核心和根据本发明的薄膜包衣的药物单个单位剂型。药物制剂诸如片剂通常含有多种成分，或在核心中或在薄膜包衣中或在两者中， 在它们之中，活性药物成分是最重要的。成分可用于改善活性药物成分的机械性质，诸如体积(bulk)、改善的流动、更好的可压缩性、改善的崩解特性、矫味或改善的外观。因此，许多类型的赋形剂用于片剂制剂中以满足适当生产的需要。它们包括粘合剂、填充剂、润滑剂、 崩解剂、表面活性剂、着色剂，以及改善流动性、压缩、硬度、口味和片剂行为的可能的其他赋形剂。这类似地适用于囊片。另一方面，胶囊剂的生产可包含更少赋形剂，因此活性成分可仅与填充剂混合，并包在诸如明胶、淀粉或纤维素材料的外层胶囊材料中。活性主成分可以液体或固体的形式包在胶囊中。在胶囊剂用颗粒剂、丸剂或甚至小片剂填充的情况下，应用与获得片剂类似的技术，最后再胶囊化。根据本发明的药物单个单位剂型的核心诸如片剂、胶囊等可应用标准方法和装置制得。具体而言，当一组成分可以被混合、置于压片机并制成片剂而没有任何成分需被改变时，可通过直接压制获得片剂。否则，使用干法制粒或湿法制粒。干法制粒方法包括在不适用液体溶液的情况下形成颗粒。将活性成分和赋形剂的粉末压紧并密实。可在应用压缩工具(slugging tooling)的压片机上，或在滚轮压实器上进行干法制粒。通过低剪切磨机进一步碾磨得到的团块或小丸，最终混合并进行片剂压制。当粉末本身不能压制时，则必须将它们进行湿法制粒。湿法制粒是添加液体溶液至粉末的方法。液体溶液可以包含水、有机溶剂或包含水和有机溶剂的溶剂系统。可将例如粘合剂的赋形剂添加到用于湿法制粒的液体溶液中。可将获得的颗粒任选地干燥、筛选、筛分，以及装载至压片机中，其例如可以是旋转压片机。此外，还可应用干法或湿法制粒技术制备小丸。制备小丸的其他可能方法例如是挤出-滚圆方法。类似地，可将小丸压制在片剂中或包裹在胶囊中。根据本发明，用于薄膜包衣的赋形剂是聚乙烯醇与聚乙二醇的共聚物，其中在薄膜包衣中使用的该共聚物与活性药物成分的重量比是至少1 1至高达5 1。所述共聚物对于获得薄膜包衣结构和实现根据本发明的特定的性质是尤其需要的。药物口服单个单位剂型的任选的其他赋形剂(可用于核心或薄膜包衣或这两者)对本领域技术人员而言是显而易见的。合适的赋形剂是但不限于淀粉(诸如玉米淀粉和预胶化淀粉)、明胶、糖(诸如蔗糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖，糖粉)、糖醇(诸如甘露醇、山梨糖醇、二甲苯)、聚乙二醇、 聚乙烯醇、聚维酮、蜡、天然的和合成的树胶、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素聚合物(诸如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、粉状纤维素、微晶纤维素)、有机盐和有机酸(诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、柠檬酸)、无机盐和无机酸(诸如碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、氢氧化钠)、二氧化硅(诸如胶体二氧化硅，尤其是Aerosil)、二氧化钛、滑石和氧化铝、抗氧化剂、表面活性剂(包括阴离子、阳离子、两性或非离子表面活性剂)以及色素。前述赋形剂的衍生物也可用于本发明当中。优选选择柠檬酸作为包衣层的其他赋形剂。发现柠檬酸对于稳定性是有益的，这由应用氢氯噻嗪作为薄膜包衣中的API 来例证。
为了具有诸如低总量的赋形剂以及薄包衣薄膜的优点，还优选包衣薄膜除聚合物之外仅含有一种有效类型的赋形剂，更优选是仅含用于存在于薄膜包衣中的API的稳定剂，尤其是柠檬酸。根据优选的实施方案，除了包含在薄膜包衣中的至少一种活性药物成分外，将相同或不同的活性药物成分掺入核心中，使得包衣和核心中的API在药物口服单个单位剂型中分开。通过这样，可以实现一种或不同的API的期望溶出曲线，可避免不相容的问题，等等。例如，若薄膜包衣快速崩解并迅速释放活性药物成分，而将核心设计为控释组合物并以受控方式(例如，持续释放基质)释放活性药物成分，实现期望的溶出曲线。例如，这对治疗诸如一些感染或睡眠障碍的疾病尤其有用，其中活性药物成分的最初载量即时或迅速释放 (主要来自包衣)，并且随后发生活性药物成分的控释(主要来自核心)。该实施方案在其中存在于包衣中的活性药物成分需要在存在于核心中的活性药物成分之前释放的情况中也是有用的。例如，当核心中的活性药物成分被肠道中的P-糖蛋白排出，而包衣中的活性药物成分作为P-糖蛋白的抑制剂时，这是有用的。即，P"糖蛋白降低存在于核心中的活性药物成分的生物利用度，其可被从包衣中释放的活性药物成分预先抑制P-糖蛋白最小化。 本发明还为下述情形提供解决方案来自核心的活性药物成分需要与来自薄膜包衣的活性药物成分几乎同时释放。该实施方案能够提供这样的特性，其使得可减少从核心释放活性药物成分的延滞时间。影响溶出曲线的其他可能条件和变化对本领域技术人员而言将是显而易见的。因此本发明优选包括药物口服单个单位剂型，其中两种或更多种活性药物成分被掺入该药物剂型中，至少一种被掺入核心中并且至少一种被掺入薄膜包衣中。此外，当两种或更多种活性药物成分在单个的药物口服单个单位剂型中组合时， 可能出现活性成分之间和/或活性成分与赋形剂之间的可能的相互作用或不相容性。本文中不同的第一种和第二种活性药物成分之间的可能的不相容性可包括任何活性药物成分的任何化学或物理改变。此类相互作用或不相容性可通过将活性成分彼此分开而避免， 例如，将一种活性成分引入核心中而将其它的引入薄膜包衣中。含有活性药物成分的核心和包衣可通过中间包衣分开。活性药物成分的不相容性或相互作用以及将它们分开的需求对本领域技术人员而言将是显而易见的。例如，就抗高血压化合物替米沙坦和利尿剂氢氯噻嗪的特定API组合而言，注意到替米沙坦通常与碱性赋形剂例如氢氧化钠以及葡甲胺混合，以促进其溶出，而氢氯噻嗪与高PH环境不相容，即高pH导致氢氯噻嗪分解并且因此需要保护其避免受此影响。通常，为了评价不相容性问题，人们可应用从1 1至意欲以后在最终剂型中使用的任何比例的两种活性药物或活性成分与赋形剂的二元混合物进行稳定性测试。在正常或应力(stress)条件下放置该混合物1天、1周、1个月、6个月或1年的时间，其中正常条件意指室温(22°C )和达65%的相对湿度，而应力条件意指加热至40°C或60°C，和相对湿度超过65%、尤其是85%、更尤其是95%。前述时间过去后，人们可应用本领域公知的分析方法诸如例如HPLC或X-射线检查该混合物，并且评估不相容性的结果，即降解产物、浓度减少、颜色、味道、晶体结构改变等等。因此本发明尤其包括药物口服单个单位剂型，其中通过将不相容的化合物分别掺入核心和薄膜包衣中，从而在药物剂型内将两种或更多种活性药物成分彼此分开。在本发明中，提供了用于药物口服单个单位剂型或核心的薄膜包衣，其中薄膜包衣包含至少一种活性药物成分。薄膜包衣中使用的聚合物是聚乙烯醇与聚乙二醇的共聚物，其中薄膜包衣中使用的共聚物与活性药物成分的重量比是至少1 1至高达5 1。此外，可使用已证实为适合的包衣材料的任何天然或合成聚合物，前提是当喷涂至核心上时， 其符合活性药物成分稳定性和期望的释放行为的要求。合适的聚合物包括聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、纤维素、聚(甲基)丙烯酸、它们的衍生物和共聚物、及其混合物，且不限于此。其它的聚合物优选选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚乙烯醇、其酯类例如醋酸酯诸如聚乙酸乙烯酯，及其共聚物。所述其他聚合物尤其可选择为高水溶性的，作为与聚乙烯醇与聚乙二醇的共聚物的有利组合，诸如以下类型各自具有高水溶解度性质的聚乙烯醇聚合物、聚(甲基)丙烯酸、纤维素或聚乙二醇。尤其优选的聚合物可选自聚乙烯醇、N-(2_羟丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)及其衍生物或共聚物。适于分散活性药物成分和/或聚合物的包衣溶媒相对于整个包衣溶媒而言含有至少25%、尤其是至少40%、更尤其是至少50%、更加尤其是至少60%以及甚至至少80% 的水，其中百分比意指w/V。包衣溶媒优选是水和一种或多种有机溶剂的混合物。基本上仅有水或完全仅有水可用作分散活性药物成分和/或聚合物的包衣溶媒。当使用时，除水之外，使用的最合适的有机溶剂是醇，尤其是乙醇。本发明基本上适于任何活性药物成分(API)，因为即使在根据本发明的薄膜包衣中使用在包衣溶媒中分散的API化合物，含有其的薄膜包衣也是可独立控制的。聚乙烯醇与聚乙二醇的共聚物的选取，其中在薄膜包衣中使用的共聚物与活性药物成分的重量比是至少1 1至高达5 1，使得基本上可包衣所有的活性药物成分。具有在包衣溶媒中分散活性成分的可能性并优选应用它，使得将更高量的活性药物成分载入至薄膜包衣中。薄膜包衣中活性药物成分的含量不再受限于较低API载量或甚至是亚毫克剂量，而其是常规薄膜包衣中的问题。因而，可容易地将超过1毫克(mg)、优选超过5mg以及甚至超过IOmg的剂量掺入每个单个单位剂型(例如，每单个片剂)的薄膜包衣中。为获得每单个单位剂型超过Img的剂量，将活性药物成分分散在根据本发明使用的薄膜包衣组合物中。因此，通过本文公开的方法，实现较高的活性成分含量是可行的。根据本发明还提供了所获得的薄膜包衣。联合应用聚乙烯醇与聚乙二醇的共聚物(其中在薄膜包衣中使用的共聚物与活性药物成分的重量比是至少1且高达5)和作为包衣溶媒的至少25% w/w、尤其是至少40%、更尤其是至少50%、更加尤其是至少60%、最优选至少80%的水，或除了优选使用包衣聚合物之外应用仅由水组成的包衣溶媒，符合严格且有价值的经济、环境和制药需求。由此可最小化有机溶剂的使用。本发明尤其优选的实施方案和与任何现有技术双API系统相比的极优势特征在于当替米沙坦用于药物单个剂型的核心且氢氯噻嗪用作薄膜包衣中的活性药物成分之时。 可将超过lmg、优选超过5mg、更优选超过IOmg以及甚至超过20mg剂量的氢氯噻嗪掺入薄膜包衣中，其中使用甚至没有有机溶剂的水作为包衣溶媒，并将氢氯噻嗪在喷涂至核心上之前分散在所述溶媒中。可优选地将聚乙烯醇与聚乙二醇的共聚物与氢氯噻嗪的重量比在至少1至高达5、优选高达3、更优选高达2的范围内调节，尤其是1。该比值取决于期望达到的药物载量。在期望薄膜包衣包含例如仅超过Img(少于5mg)活性药物成分的情况下， 该比值高于但不限于超过3，而对于掺入超过5mg的剂量，该比值低于但不限于3以下。该比值还取决于所使用的包衣溶媒(任选地添加增塑剂)以及期望的释放曲线。增塑剂例如可以是多元醇(诸如，甘油、聚乙二醇、丙二醇)、有机酯(诸如柠檬酸酯、酞酸酯、癸二酸二丁酯)、油/甘油酯(诸如蓖麻油、乙酰化单甘油酯)或其组合。任选地，可添加着色剂、色素、遮光剂、矫味剂、表面活性剂、酸化剂(诸如柠檬酸)以及蜡。不同的制剂和加工参数可变化，诸如包衣溶媒、聚合物类型和所添加的增塑剂或其他提及的赋形剂的类型和量。与活性药物成分、其剂量和期望释放曲线相符的不同制剂和参数的效果在药物制剂领域所属普通技术人员的范围之内。此外，根据本发明，可能递送薄膜包衣的所有特定特征，诸如例如抗酸性、制剂的外观、使制剂避光或氧、使患者避免组合物中活性成分的影响、在一个步骤中同时喷涂活性成分至核心上，这相对例如在套膜或压制片剂的情况下(其中需要其它的步骤以达到所述特征)是最大的优势。本发明的公开内容还表明，根据本发明的薄膜包衣可被另外地包衣，或被包衣在底衣上，或裹在(pilled)另一薄膜包衣或包含药物成分的不同包衣基质上。尽管注意到本文公开的情况和优点后，本领域技术人员可预期其他双API组合， 但更优选的实施方案包括，当将洛伐他汀用于核心且将烟酸用于薄膜包衣之时；或当将辛伐他汀用于核心且将烟酸用于薄膜包衣之时。在每单个单位剂型的薄膜包衣中载入超过Img活性成分是困难的任务，如果人们在薄膜包衣中使用分散的活性药物成分，应用作为包衣溶媒的至少25% w/w、优选至少 40%、更优选至少50%、尤其是至少60%、更加尤其是至少80% w/w的水以及甚至最优选基本上或完全仅由水组成来分散，因为活性成分的更高质量载量通常意味着包衣过程的延长，而水使得薄膜包衣难以干燥。在加工期间产物的不适当的持续干燥导致凸凹不平的包衣的核心，这又导致含量不均一的最终剂型。当使用有机溶剂时，该情况不再是棘手的。因此，当使用至少25% w/w、优选至少40%、更优选至少50%、更加优选至少60%、尤其是至少 80% w/w的水，以及甚至最优选基本上或完全仅由水组成作为包衣溶媒时，应当选择聚乙烯醇与聚乙二醇的共聚物，其中依照所使用的API化合物载量和包衣组合物中水的比例， 薄膜包衣中使用的共聚物和活性药物成分的重量比为至少1且高达5，优选至少1且高达 3，更优选至少1且高达2，尤其是约为1。本发明的产品可满足含量标准的有益均一性。一组10个剂型包衣的包衣薄膜中至少一种活性药物成分的含量的相对标准偏差可控制至低于7%，尤其是低于6%、更尤其是低于5%。为满足含量均一性的标准，在包衣过程中使用聚乙烯醇与聚乙二醇的共聚物作为包衣溶媒，其中薄膜包衣中使用的共聚物与活性药物成分的重量比为至少1 1至高达 5 1，优选至少1 1至高达3 1，更优选至少1 1至高达2 1，以及尤其是约1 1。 此外，可将活性药物成分的剂量设定为超过lmg，优选超过5mg，更优选超过10mg，以及甚至更优选超过20mg。就包含超过Img的至少一种活性药物成分、满足含量标准的有益均一性以及此外使得核心与薄膜包衣的质量比能够在150 1至2.5 1范围内而言，本文公开的本发明的方法和产品与试图获得薄膜包衣的现有技术相比是高度有利的。制备提供最佳结果的药物单个单位剂型的方法是包含以下步骤的方法提供单个单位剂型的核心，以及应用包含水性包衣溶媒、聚乙烯醇与聚乙二醇的共聚物以及分散的至少一种活性药物成分的组合物对该核心进行薄膜包衣，其中所述共聚物占所述组合物的至少7. Owt. %、优选至少9. %，以及所述共聚物与所述活性药物成分的重量比是至少1 1至高达5 1。用于实现所述结果的另一可能的变形或与所述方法联合的条件设置是在包衣锅中提供单个单位剂型的核心，以及应用包含水性包衣溶媒、聚乙烯醇与聚乙二醇的共聚物以及分散在包衣溶媒中的至少一种活性药物成分的组合物对该核心进行薄膜包衣，其中所述共聚物与所述活性药物成分的重量比是至少1 1至高达5 1且包衣锅以每分钟10转或更快旋转。发现旋转速度对API含量的最终均一性有贡献。每分钟10转或更快、以及优选每分钟超过12转是有利的，以及超过17是优选的，超过19是甚至更优选的。旋转速度还可能取决于包衣鼓(coating drum)的体积。具体而言，当包衣装置具有4. 9L或更大的包衣鼓体积时，例如当使用0’ Hara实验室包衣装置或另一实验室包衣装置时，旋转速度可更高，诸如至少13，更优选超过17或甚至超过19转/分钟。另一方面，当包衣装置具有更大的包衣鼓体积时，诸如30L或更高或甚至50L或更高，例如当使用Glatt GC 750时，可将转速调节为10至13转/分钟。一般来讲，对于越大的包衣鼓体积，可将转速调得越低，以便于仍然实现期望的API含量的均一性。前述的在薄膜包衣方法中使用的水性包衣溶媒是其中至少25% w/w、优选至少 40 %、更优选至少50 %、更加优选至少60 %、尤其是至少80 % w/w的水以及甚至最优选基本上或完全仅由水组成的溶媒。根据本发明的方法提供了薄膜包衣的药物单个单位剂型，其与现有技术剂型同等地干燥，即使使用基本上或完全仅由水组成的水性溶媒也如此。例如， 通过干燥失重来测量双层片剂美卡素(Micardis)以及根据本发明的薄膜包衣片剂的含水量，其中所述美卡素在一个片剂层中含有替米沙坦且在另一层中含有氢氯噻嗪。二者的结果均显示最多约2. 7%的水，并且没有显著差异。本发明的另一优点是API化合物从薄膜包衣中迅速溶出，其中所述薄膜包衣包含超过Img的至少一种活性药物成分。该薄膜包衣可展现这样的溶出曲线，即当应用USP仪器2、在37°C将片剂置于900ml磷酸钾缓冲液(pH = 7. 5)、桨速75rpm时，根据该曲线超过 20%、尤其是超过30%、更尤其是超过40%、更加尤其是超过70%的活性药物成分在10分钟内、尤其是在5分钟内释放。应用前述测试方法，该溶出曲线显示出在前5分钟最多85% 的活性药物成分释放。应当理解，确定溶出曲线的介质可根据活性药物成分改变，因为所述活性药物成分应当可在该溶出介质中溶解。包衣的快的溶出度的优点是尤其重要的，因为核心的溶出通常仅在溶解薄膜包衣之后才能进行。即使在薄膜包衣中使用十分亲脂的API 时也可获得优选的溶出曲线，这由优选的API氢氯噻嗪来例证。本发明的一具体实施方案是薄膜包衣的片剂，其在核心中包含替米沙坦且在包衣中包含氢氯噻嗪。应用聚乙烯醇与聚乙二醇的共聚物进行包衣，其中薄膜包衣中共聚物与氢氯噻嗪的重量比为至少1 1至高达5 1。在这一优选的实施方案中，将氢氯噻嗪以及聚合物分散在包衣溶媒中并喷涂至片剂核心上，其中所述包衣溶媒包含至少60%的水、余量为乙醇，或基本上或完全仅由水组成。一般地，可在应用标准包衣方法和装置的生产中使用本发明。此类方法是本领域技术人员公知的，并且可使用穿孔包衣锅、喷涂或流化包衣装置等进行应用。以下实施例仅是本发明的说明，并且不能认为它们是以任何方式限制本发明的范围，因为在考虑了本发明公开内容和所附权利要求后，这些实施例、其变形和其他等价方式对本领域技术人员而言将变得是显而易见的。实施例1
核心的组成
权利要求
1.药物单个单位剂型，其包含(i)核心，其任选地包含第一种活性药物成分；以及( )薄膜包衣，其包含第二种活性药物成分和聚乙烯醇与聚乙二醇的共聚物，其中所述第二种活性药物成分被在20°C JApH 7在水中测量的约10mg/ml或更低的低水溶解度所限定，或其被当在20°C、约pH 7置于水中时呈现分散状态所限定，其中薄膜包衣中的所述共聚物与第二种活性药物成分的重量比在11至51的范围内。
2.根据权利要求1的药物单个单位剂型，其中薄膜包衣中的所述共聚物与所述第二种活性药物成分的重量比在1 1至3 1的范围内，更优选在1 1至2 1的范围内，尤其是1 1。
3.根据权利要求1或2的药物单个单位剂型，其中通过应用包含分散的第二种活性药物成分的水性包衣溶媒形成所述薄膜包衣，其中所述水性包衣溶媒基本上由水组成，或仅由水组成，或由有机溶剂和至少25% w/w、优选至少40% w/w、更优选至少50% w/w、尤其是至少60%、更尤其是至少80% w/w的水的混合物组成。
4.根据权利要求1-3任一项的药物单个单位剂型，其中所述薄膜包衣还包含柠檬酸。
5.根据前述任一项权利要求的药物单个单位剂型，其特征在于展示这样的溶出曲线， 即应用USP仪器2、在37°C将所述药物单个单位剂型置于900mL磷酸钾缓冲液(pH = 7. 5)、 桨速为75rpm时，根据所述溶出曲线超过20 %、尤其是超过40 %、更尤其是超过70 %的包含在薄膜包衣中的第二种药物活性成分在10分钟内、尤其是在5分钟内释放。
6.根据前述任一项权利要求的药物单个单位剂型，其中含有所述第一种活性药物成分，并且其为血管紧张素II拮抗剂，优选选自沙坦类(优选替米沙坦、氯沙坦、依普罗沙坦、 厄贝沙坦、缬沙坦和坎地沙坦)；胆固醇吸收抑制剂(优选依折麦布)；以及他汀类(优选阿托伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀和洛伐他汀)，最优选为替米沙坦。
7.根据前述任一项权利要求的药物单个单位剂型，其中所述第二种活性药物成分是利尿剂，优选选自氢氯噻嗪、氯噻嗪和三氯噻嗪和它们的盐，更优选是氢氯噻嗪；或钙通道阻断剂，优选氨氯地平、乐卡地平、尼莫地平、硝苯地平、维拉帕米和地尔硫革;尤其是其中所述第二种活性药物成分是氢氯噻嗪或其盐。
8.制备药物单个单位剂型的方法，所述方法包括以下步骤(aa)提供单个单位剂型的核心；(ba)任选地在所述核心上提供一个或多个底衣层；以及(ca)应用包含水性包衣溶媒、聚乙烯醇与聚乙二醇的共聚物以及至少一种分散在所述水性包衣溶媒中的活性药物成分的组合物对任选提供有一个或多个底衣层的核心进行薄膜包衣，其中所述的共聚物占所述组合物的至少7. Owt. %，优选至少9. 4wt. %，并且所述共聚物与所述活性药物成分的重量比在11至51的范围内。
9.制备药物单个单位剂型的方法，该方法包括以下步骤(ab)在包衣锅中提供单个单位剂型的核心；(bb)任选地在所述核心上提供一个或多个底衣层；以及(cb)应用包含水性包衣溶媒、聚乙烯醇与聚乙二醇的共聚物以及至少一种分散在所述水性包衣溶媒中的活性药物成分的组合物对任选提供有一个或多个底衣层的核心进行薄膜包衣，其中所述共聚物与所述活性药物成分的重量比在1 1至5 1的范围内，并且其中包衣锅以每分钟10转或更快旋转。
10.根据权利要求8或9的制备药物单个单位剂型的方法，其中所述核心包含作为活性药物成分的血管紧张素II拮抗剂，优选选自沙坦类(优选替米沙坦、氯沙坦、依普罗沙坦、 厄贝沙坦、缬沙坦和坎地沙坦)；胆固醇吸收抑制剂(优选依折麦布)；以及他汀类(优选阿托伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀和洛伐他汀)；最优选是替米沙坦。
11.根据权利要求8至10任一项的制备药物单个单位剂型的方法，其中所述薄膜包衣包含作为活性药物成分的利尿剂，优选选自氢氯噻嗪、氯噻嗪和三氯噻嗪和它们的盐，更优选氢氯噻嗪；或钙通道阻断剂，优选氨氯地平、乐卡地平、尼莫地平、硝苯地平、维拉帕米和地尔硫革;尤其是其中所述第二种活性药物成分是氢氯噻嗪或其盐。
12.多个药物单个单位剂型的组，其中所述组的每一剂型单位包含薄膜包衣，所述薄膜包衣包含至少一种活性药物成分和聚乙烯醇与聚乙二醇的共聚物，其中薄膜包衣中共聚物与活性药物成分的重量比在1 1至5 1的范围内，并且其中所述组的薄膜包衣中活性药物成分的含量差异的相对标准偏差< 7%。
13.根据权利要求12的多个药物单个单位剂型的组，其中所述组的每一剂型单位包含通过如下获得的薄膜包衣在包衣锅中提供单个单位剂型的核心，任选地在所述核心上提供一个或多个底衣层，以及应用包含水性包衣溶媒、聚乙烯醇与聚乙二醇的共聚物以及至少一种分散在所述水性包衣溶媒中的活性药物成分的组合物对任选提供有一个或多个底衣层的核心进行薄膜包衣，其中包衣锅以每分钟10转或更快旋转。
14.包含聚乙烯醇与聚乙二醇的共聚物以及水性包衣溶媒且含有至少一种活性药物成分的组合物的将所述活性药物成分薄膜包衣至药物单个单位剂型上的用途，其中所述的至少一种活性药物成分被在20°C、约pH 7在水中测量的约10mg/ml或更低的低水溶解度所限定，或其被当在20°C、约pH 7置于水中时呈现分散状态所限定，并且溶媒中所述共聚物与活性药物成分的重量比在11至51的范围内。
15.根据权利要求14的用途，其中所述的至少一种活性药物成分是氢氯噻嗪。
全文摘要
本发明在一个实施方案中描述了在薄膜包衣中含有活性药物成分和聚乙烯醇与聚乙二醇的共聚物的包衣组合物，所述活性药物成分被在20℃、约pH7在水中测量的约10mg/ml或更低的低水溶解度所限定，或其被当在20℃、约pH7置于水中时呈现分散状态所限定。优选地，该活性药物成分分散在水性包衣溶媒中应用于任选地包含相同或不同活性药物成分的核心上。本发明还描述了制备药物单个单位剂型的方法，其中该方法包括以下步骤提供单个单位剂型的核心；任选地在所述核心上提供一个或多个底衣层；应用包含水性包衣溶媒、聚乙烯醇与聚乙二醇的共聚物以及至少一种分散在所述水性包衣溶媒中的活性药物成分的组合物对所述的核心进行薄膜包衣，其中所述的共聚物占所述组合物的至少7.0wt.％，优选至少9.4wt.％，并且所述共聚物与所述活性药物成分的重量比在1∶1至5∶1的范围内。还描述了其他方法实施方案。根据本发明的方法，可实现高药物载量、药物载量的均一性以及活性药物成分从药物单个单位剂型的薄膜包衣中的快速溶出度。
文档编号A61K9/20GK102348455SQ201080011396
公开日2012年2月8日 申请日期2010年1月13日 优先权日2009年1月14日
发明者A·贝索, I·莱根, M·布尔雅克, V·胡马尔 申请人:力奇制药公司