专利名称：用于治疗阿尔茨海默病的噻吩基磺酰胺的制作方法
技术领域：
本发明提供具有药物和生物影响性质的新颖噻吩基磺酰胺、它们的药物组合物及使用方法。具体地，本发明涉及噻吩基磺酰胺。这些化合物对淀粉样肽(β-amyloid peptide, β-AP)的产生具有独特的抑制作用，因此可用于预防淀粉样蛋白沉积物在脑中的聚集。更具体地，本发明涉及对阿尔茨海默病(Alzheimer' s Disease,AD)的治疗。另外， 本发明可用于治疗头部创伤、创伤性脑损伤、拳击员痴呆和/或与β-淀粉样肽相关的其它疾病。
背景技术：
阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经变性疾病，其以记忆丧失为开始且发展至包括严重的认知缺损、行为改变和运动功能降低(Grundman，Μ. et al.，Arch Neurol. (2004)61 :59-66 ；Walsh, D. Μ. et al.，Neuron (2004) 44 :181-193)。AD 是最常见的痴呆形式且是在心血管疾病和癌症后的第三大死因。AD的费用是巨大的且对患者和家庭造成困扰和使患者和护理人员无法工作。目前没有可有效预防AD或逆转临床症状和基础性病理生理学的治疗。对痴呆患者的明确AD诊断需要在尸检时对神经炎斑块和神经原纤维缠结物的数量禾口位置进行组织病理学评价(Consensus recommendations for the postmortem diagnosis of Alzheimer's disease. Neurobiol Aging (1997) 18 :S1_2)。在患有 21 三体症(唐氏综合征)的患者中观察到类似的改变。斑块主要由淀粉样(Αβ)肽组成， 所述β -淀粉样(Α β )肽如下形成由β -位点APP裂解酶(BACE)(以产生N-末端)和 Y-分泌酶(以产生C-末端)对淀粉样前体蛋白(APP)进行逐步蛋白水解性裂解(Selkoe， D. J. , Physiol Rev. (2001)81 :741-766). Y -分泌酶是一种跨膜蛋白复合物，其包含 Nicastrin、Aph-l、PEN-2 及早老素-I(PS-I)或早老素 _2 (PS-2)中的一种(Wolfe，M. S. et al. , Science (2004) 305 :1119-1123)。PS-1 和 PS-2 被认为包含 Y -分泌酶的催化位点。Aβ 40是所合成的Aβ中最大量的形式(80-90% )，而Αβ 42与AD发病机理最密切相关。具体地，导致罕见家族性AD形式的APP、PS-I和PS-2基因突变暗示，A β 42聚集物为主要的毒性物质(Selkoe, D.J.，Physiol Rev.，(2001)81 :741-766)。目前有证据显示，寡聚的初原纤维性的胞内Αβ 42在疾病过程中发挥重要的作用(Cleary，J. P. et al., Nat Neurosci. (2005)8:79-84)。针对A β 42形成酶(诸如Y -分泌酶)的抑制剂是治疗 AD的潜在疾病缓解治疗剂。除APP外，Y-分泌酶还裂解多种I型跨膜蛋白(Pollack，S. J. et al.，Curr Opin Investig Drugs (2005) 6 :35-47) 0尽管大部分这些裂解事件的生理学意义是未知的，但遗传学证据显示，Y-分泌酶对Notch的裂解是Notch信号传导所需要的(Artavanis-Tsakonas, S. et al., Science(1999)284(5415) :770-6 ；Kadesch,Τ. ；Exp Cell Res. (2000)260(1) :1_8)。就用Y _分泌酶抑制剂给药的啮齿动物而言，已在胃肠(GI)道、 胸腺和脾脏中鉴别出与药物相关的毒性(Searfoss, G. H. Jordan et al. , J Biol Chem. (2003)278 :46107-46116 ；Wong，G.Τ. et al.，J Biol Chem. (2004)279 :12876-12882 ； Milano, J. et al. ,Toxicol Sci. (2004)82 :341-358) 这些毒性可能与对 Notch 信号传导的抑制相关(Jensen, J. et al.，Nat Genet. (2000)24 :36-44)。对机理性毒性的鉴别提出以下问题可接受的治疗指数是否可通过Y -分泌酶抑制剂来实现。在Notch加工期间对A β形成的选择性抑制、药代动力学、药物分配和/或组织特异性药效动力学可影响治疗范围。有证据显示，脑Αβ水平通过抑制Y-分泌酶而引起的降低可预防AD的发作和发展(Selkoe, D. Physiol. Rev. (2001)81 :741-766 ； Wolfe, Μ.，J. Med. Chem. (2001)44 2039-2060)。有新的数据显示Αβ在其它疾病中的作用，所述其它疾病包括轻度认知缺损(MCI)、唐氏综合征、脑淀粉样血管病(CAA)、卢伊体痴呆(DLB)、肌萎缩性侧索硬化 (ALS-D)、包涵体肌炎(IBM)和与年龄相关的黄斑变性。有利地，抑制Y-分泌酶且减少A β 产生的化合物可用于治疗这些或其它Aβ依赖性疾病。Αβ 的过量产生和 / 或清除减少引起 CAA(Thal，D. et al. , J. Neuropath. Exp. Neuro. (2002)61 :282-293)。在这些患者中，血管淀粉样沉积物引起血管壁变性和动脉瘤， 其可能与老年患者出血性中风中的10-15%相关。如在AD中那样，Αβ编码基因的突变导致CAA的早期发作形式(称为伴有Dutch型淀粉样变性的脑出血)且表达该突变蛋白的小鼠发展出与患者类似的CAA。特异性靶向于Y-分泌酶的化合物可缓解或预防CAA。DLB表现为幻视、妄想和帕金森综合征。引人注意的是，导致Αβ沉积物的家族性AD突变也可导致卢伊体和DLB症状(Yokota, 0. et al.，Acta Neuropathol (Berl) (2002) 104 =637-648)。另外，散发性DLB患者具有与AD类似的A β沉积物(Deramecourt, V. et al.，J Neuropathol Exp Neurol (2006)65 :278-288)。基于该数据，A β 在 DLB 中可能驱动卢伊体病理学，因此Y -分泌酶抑制剂可缓解或预防DLB。约25 %的ALS患者具有显著的痴呆或失语(Hamilton，R. L. et al.，Acta Neuropathol (Berl) (2004) 107 :515-522)。这些患者中的大部分(约 60% )(称为 ALS-D) 具有主要由TDP-43蛋白组成的泛素阳性包涵体(Neumann, Μ. et al.，Science (2006) 314 130-133)。约30%的ALS-D患者具有与引起他们痴呆的A β相符的淀粉样斑块(Hamilton， R. L. et al.，Acta Neuropathol (Berl) (2004) 107 :515-522)。这些患者可用淀粉样蛋白成像剂鉴别且可用Y-分泌酶抑制剂治疗。IBM是一种罕见的年龄相关骨骼肌变性疾病。Αβ沉积物在IBM肌肉中出现及所述疾病的几个方面通过在转基因小鼠中使肌肉进行APP过表达而得以再现，这些现象支持 7 Αβ 在 IBM 中的作用(参见 Murphy，M. P. et al.，Neurology (2006)66 :S65_68)。特异性靶向于Y-分泌酶的化合物可缓解或预防IBM。在与年龄相关的黄斑变性中，Αβ被鉴别为玻璃疣(视网膜色素上皮(RPE)下的胞外沉积物)中的几种组分之一 (Anderson, D. H. et al.，Exp Eye Res (2004) 78 :243-256)。 最新的研究已在小鼠中显示了Αβ和黄斑变性之间的潜在关联aoshida，T. et al.，J Clin Invest (2005) 115 =2793-2800) 0已在AD患者中发现了 Αβ沉积的增加和核上性白内障的增加(Goldstein, L. Ε. et al.，Lancet (2003) 361 :1258-1265) 特异性靶向于 Y -分泌酶的化合物可缓解或预防与年龄相关的黄斑变性。基于Notch信号传导在肿瘤发生中的作用，抑制Y-分泌酶的化合物也可用作治疗癌症的治疗剂(Shih, I. -M.，et al.，Cancer Research (2007) 67 :1879-1882)。抑制Y-分泌酶的化合物也可用于治疗与不能形成髓鞘相关的疾病例如多发性硬化(ffatkins, Τ. A.，et al.，Neuron (2008) 60 :555-569)。Georgetown University Medical Center的研究人员所做的最新研究显示， Y-分泌酶抑制剂可预防由于创伤性脑损伤而导致的长期损伤(Loane，D.J.，et al.， Nature Medicine(2009) :1_3)。
发明内容
本发明已合成了一系列噻吩基磺酰胺衍生物。这些化合物特异性抑制β -淀粉样肽(β-AP)由淀粉样前体蛋白(β-ΑΡΡ)的产生。这些化合物的药理学作用使它们可用于在患者中治疗对抑制β-AP具有响应的疾病；例如阿尔茨海默病(AD)、唐氏综合征、头部创伤、创伤性脑损伤和拳击员痴呆。通过向患有或易患这些疾病的患者给药这些化合物而进行的治疗使可在这些患者的脑中聚集和沉积的β -AP得以减少。
具体实施例方式本发明包括式I化合物、它们的药物制剂及它们在抑制以下患者中的β -AP产生中的用途，所述患者患有或易患AD或由于β-AP在脑组织中聚集而导致的其它疾病。式I 化合物(包括其盐、无毒药用盐和/或水合物)具有以下化学式及含义
权利要求
1.式I化合物或其盐
2.权利要求1的化合物或其盐，其中所述化合物为式(Ia)化合物
3.权利要求2的化合物，其中R1为CV4烷基、-(CH2)厂C3_6环烷基或Ch卤代烷基。
4.权利要求3的化合物，其中R1为-(CH2) _C3_6环烷基或C^卤代烷基。
5.权利要求2的化合物，其中
6.权利要求5的化合物，其中
7.式I化合物或其盐
8.权利要求7的化合物或其盐，其中所述化合物为式(Ia)化合物
9.权利要求8的化合物，其中R2 为商素
10.权利要求7的化合物或其盐，其中所述化合物为式(Ib)化合物
11.权利要求1的化合物或其盐，其中所述化合物为 (R) -2- (N- (4-溴苄基)-5-氯噻吩-2-磺酰氨基)-3-环丙基丙酰胺； (R) -2- (N- (4-溴-2-氟苄基)-5-氯噻吩-2-磺酰氨基)_3_环丙基丙酰胺； (R) -2- (N- (4-溴-3-氟苄基)-5-氯噻吩-2-磺酰氨基)_3_环丙基丙酰胺； (R) -2- (N- (4-溴-2，5- 二氟苄基)-5-氯噻吩-2-磺酰氨基)_3_环丙基丙酰胺； (R)-2-(N-(4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)_5_氯噻吩-2-磺酰氨基)_3_环丙基丙酰胺；(R) -2- (5-氯-N- (4-氯-2，5- 二氟苄基)噻吩_2_磺酰氨基)_3_环丙基丙酰胺；(R)-2-(5-氯-N-(2-氟-4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苄基)噻吩 _2_ 磺酰氨基)-5，5， 5-三氟戊酰胺；(R)-2-(5-氯-N-(3-氟-4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苄基)噻吩 _2_ 磺酰氨基)-5，5， 5-三氟戊酰胺；(R) -2- (5-氯-N- (2-氟-4-(噁唑-2-基)苄基)噻吩_2_磺酰氨基)_5，5，5-三氟戊酰胺；(R) -2- (N- (4-溴苄基)-5-氯噻吩-2-磺酰氨基)-5，5，5-三氟戊酰胺；(R) -2- (N- (4-溴-2-氟苄基)-5-氯噻吩-2-磺酰氨基)_5，5，5-三氟戊酰胺；或(R) -2- (N- (4-溴-3-氟苄基)-5-氯噻吩-2-磺酰氨基)_5，5，5-三氟戊酰胺。
12.—种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-11的化合物及药用辅料、载体或稀释剂。
13.用于治疗或延缓阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、轻度认知缺损和/或唐氏综合征的发作的方法，所述方法包括对有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1-11的化合物。
14.权利要求13的方法，其用于治疗阿尔茨海默病。
15.用于治疗头部创伤、创伤性脑损伤和/或拳击员痴呆的方法，所述方法包括对有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1-11的化合物。
全文摘要
本发明提供一系列新颖的式(I)α-(N-磺酰氨基)乙酰胺化合物，其中R1、R2和n如本申请所定义，所述化合物为β-淀粉样肽(β-AP)产生抑制剂且可用于治疗阿尔茨海默病和受抗淀粉样活性影响的其它疾病。
文档编号A61K31/18GK102361862SQ201080012651
公开日2012年2月22日 申请日期2010年3月18日 优先权日2009年3月20日
发明者约翰.E.斯塔雷特 申请人:百时美施贵宝公司