Il-1结合蛋白的制作方法

专利名称：Il-1结合蛋白的制作方法
技术领域：
本发明涉及IL-I结合蛋白，且具体而言涉及其在预防和/或治疗IL-I介导的疾病中的用途。
背景技术：
细胞因子例如白细胞介素-1 (IL-I)和肿瘤坏死因子(TNF)，是由多种细胞例如单核细胞和巨噬细胞产生的分子，其已鉴定为炎症过程的介质。白细胞介素-1是具有广泛生物学和生理学效应的细胞因子，所述生物学和生理学效应包括发热、前列腺素合成(在例如成纤维细胞、肌肉和内皮细胞中)、T淋巴细胞活化和白细胞介素-2产生。白细胞介素-1超家族IL_1超家族的最初成员是IL-I α、IL-I β和IL_1受体拮抗剂(IL-1RA)。IL-Ia和β是与针对感染的免疫防御有关的促炎细胞因子。IL-IRa 是与IL-Ia和IL-Ιβ竞争受体结合的分子，从而阻断其在免疫活化中的作用。近年来可见到其他分子加入IL-I超家族，包括IL-18 (见Dinarello CA (1994) FASEB J. 8 (15) 1314 - 25 ;Huising，M0 等人，(2004) Dev. Comp. Immunol. 28 (5):395 - 413)和另外六个与IL-la、IL-10或IL-IRA结构同源的基因。将后六个成员命名为IL1F5、IL1F6、IL1F7、 IL1F8、IL1F9 禾口 IL1F10。相应地，将 IL-I a、IL-I β 和 IL-1RA 分别重新命名为 IL-IFU IL-1F2 和 IL-1F3 (见 Sims JE 等人，(2001)Trends Immunol. 22 (10):536 - 7 ；Dunn E 等人，(2001) Trends Immunol. 22 (10):533 _6)。IL-I家族的另一个推定成员最近得到描述，被称为IL-33或IL-1F11，尽管该命名尚未得到HGNC基因家族命名法数据库的正式接受。IL-I α和IL-I β =IL-I α和IL-I β都由巨噬细胞、单核细胞和树突细胞产生。它们形成身体对感染的炎症反应的重要部分。这些细胞因子增加粘着因子在内皮细胞上的表达，来使得对抗病原体的细胞白细胞能够向感染位点移行，并重置下丘脑体温调节中枢，从而导致其自身表现为发热的体温升高。因此将IL-I称为内源性致热原。升高的体温帮助身体免疫系统对抗感染。IL-I对于血细胞生成的调节也是重要的。IL-I β在外周组织的产生也和与发热相关的痛觉过敏(对疼痛的敏感性增高)有关(Morgan MM等人，(2004) Brain Res. 1022 (1-2):96 - 100)。在很大程度上，IL-I的这两种形式结合相同的细胞受体。该受体由两个相关但不相同的亚基组成，所述亚基通过通常与某些其他受体共享的通路传导细胞内信号。这些包括先天免疫受体的Toll家族和IL-18的受体。IL-I的这两种形式也具有相似的生物学性质，包括诱导发热、慢波睡眠和嗜中性、T和B淋巴细胞活化、成纤维细胞增生、对某些细胞的细胞毒性、诱导胶原酶、肝急性期蛋白的合成、以及集落刺激因子和胶原产生增加。编码IL-I两个不同形式的cDNA已得到分离和表达；这些cDNA代表两个不同的
9基因产物，称为 IL-Ιβ (Auron 等人，(1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:7909)和 IL-I α (Lomedico 等人，(1984)Nature 312:458)。IL-I β 是由人单核细胞产生的、在 mRNA 和蛋白质水平的主要形式。人IL-I的两种形式仅共享26%的氨基酸同源性。尽管其多肽序列不同，但两种形式的IL-I具有结构相似性(Auron等人，(1985) J. Mol. Cell Immunol. 2:169)，这是由于氨基酸同源性被限制于IL-I分子的不连续区。IL-Ia和IL_1 β作为前体肽产生。换言之，它们作为长蛋白质产生，然后进行加工以释放较短的活性分子，称为成熟蛋白质。例如，成熟的IL-Ιβ是由蛋白质胱天蛋白酶家族的特定成员(称为胱天蛋白酶-1或白细胞介素-1转变酶(ICE))切割后从IL-I β原释放的。人IL-I超家族各成员成熟形式的三维结构由产生桶状蛋白质的12-14 β-链组成。IL-Ia是与各种免疫反应、炎症过程和血细胞生成有关的多效细胞因子。IL_1 a 由活化的巨噬细胞产生，通过诱导IL-2释放、B细胞成熟和增生、以及成纤维细胞生长因子活性而刺激胸腺细胞增生。IL-I α蛋白质与炎症反应有关，经鉴定为内源性致热原，并有报道其刺激前列腺素和胶原酶从滑膜细胞释放。其作为蛋白原(proprotein)产生，由钙激活中性蛋白酶蛋白水解加工，并以尚未得到充分研究的机制释放。该基因以及八个其他白细胞介素1家族基因形成染色体2上的细胞因子基因簇。IL-I α及其致病作用在rtelgaufts， Lexikon Zytokine (Cytokine Dictionary), Medikon Verlag, Munich 1992 以及其弓丨用文献中得到详细描述。关于IL Ia的不需要的作用也有参考文献，例如Oppenheim等人， Immunology Today 7 (1986) 45-56，Durum等人，Ann. Rev. Immunol. 3 (1985) 263-287 和 Synnons 等人，Lymphokine Research 8 (1989) 365-372。IL Ια 最初由于其增加软骨再吸收的作用而被称为“分解代谢物”，但也由于其对滑膜细胞中胶原酶和前列腺素的刺激性作用而被称为“单核细胞因子”(MCF)，以及对急性期反应具有刺激性作用的“白细胞内源性因子”(LEM)。除此之外，由于IL Ia可以在许多不同的细胞中合成，例如单核细胞、 巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞和淋巴细胞，所以IL Ia具有广谱生物学活性，且除此之外，许多细胞具有IL Ia的特异性受体。因此，具体而言，可以理解IL Ia作为各种病症和病症症状的触发物占有重要位置。这些病症经常是显著严重的病症，目前根本无法治疗或仅仅可以得到不充分治疗。已有建议说这些基因的多态性与类风湿性关节炎和阿尔茨海默氏病相关。一般而言，IL-I已牵涉于许多人类疾病，包括关节炎、肺纤维化、中枢神经系统疾病、糖尿病和某些心血管疾病。本领域需要能够结合IL-I α的改良抗体。优选地，该抗体结合IL_1 a。优选地， 该抗体能够中和IL-I a。本发明提供能够结合IL-I α、以高亲和力结合、以及结合并中和IL-I α的结合蛋白、CDR嫁接的抗体、人源化抗体及其片段的新家族。本发明提供抑制 IL-Ia的治疗手段，并提供治疗与IL-I α水平升高相关的疾病特别是炎性病症的组合物和方法。发明概述
本发明提供了能够结合IL-I a、以高亲和力结合、以及结合并中和IL-I α的结合蛋白、CDR嫁接的抗体、人源化抗体及其片段的新家族。本发明提供了抑制IL-I α的治疗手段，并提供了治疗与IL-Ia水平升高有关的疾病特别是炎性病症的组合物和方法。一方面，本发明提供了包含可变重链多肽的结合蛋白，所述可变重链多肽包含选自下述的氨基
10酸序列SEQ ID No. 37，SEQ ID No. 38，SEQ ID No. 39，SEQ ID No. 40，SEQ ID No. 48，SEQ ID No. 50, SEQ ID No. 52和SEQ ID No. 54 ；其中所述结合蛋白能够结合人IL-I α。另一方面，本发明提供了包含可变轻链多肽的结合蛋白，所述可变轻链多肽包含选自下述的氨基酸序列SED ID No. 41，SEQ ID No. 42，SEQ ID No. 43，SEQ ID No. 44，SEQ ID No. 45，SEQ ID No. 46，SEQ ID No. 47，SEQ ID No. 49，SEQ ID No. 51, SEQ ID No. 53 和 SEQ ID No. 55 ； 其中所述结合蛋白能够结合人IL-I α。一方面，本发明提供了结合蛋白，所述结合蛋白包含可变重链多肽，所述可变重链多肽包含选自下述的氨基酸序列SEQ ID No. 37，SEQ ID No. 38，SEQ ID No. 39，SEQ ID No. 40, SEQ ID No. 48, SEQ ID No. 50, SEQ ID No. 52和 SEQ ID No. 54 ；以及可变轻链多肽，所述可变轻链多肽包含选自下述的氨基酸序列SED ID No. 41，SEQ ID No. 42，SEQ ID No. 43， SEQ ID No. 44，SEQ ID No. 45，SEQ ID No. 46，SEQ ID No. 47，SEQ ID No. 49，SEQ ID No. 51， SEQ ID No. 53和SEQ ID No. 55 ；其中所述结合蛋白能够结合人IL-I α。另一方面，结合蛋白包含选自下述的可变重链多肽和可变轻链多肽SEQ ID NO. :38和SEQ ID NO. :44, SEQ ID NO. :40 禾口 SEQ ID NO. 44，SEQ ID NO. :48 禾口 SEQ ID NO. 49，SEQ ID NO. :50 禾口 SEQ ID NO. 51，SEQ ID NO. :52 禾口 SEQ ID NO. 53，以及 SEQ ID NO. :54 禾口 SEQ ID N0. :55。上述结合蛋白，其中所述结合蛋白是免疫球蛋白分子、二硫键连接的Fv、单克隆抗体、scFv、嵌合抗体、单结构域抗体、CDR嫁接的抗体、双抗体、人源化抗体、多特异性抗体、Fab、双重特异性抗体、DVD、Fab，、双特异性抗体、F(ab，)2、或Fv。另一方面，上述结合蛋白包含选自下述的重链免疫球蛋白恒定结构域人IgM恒定结构域、人IgG4恒定结构域、人IgGl恒定结构域、人 IgE恒定结构域、人IgG2恒定结构域、人IgG3恒定结构域、以及人IgA恒定结构域。另一方面，本发明的结合蛋白另外包含重链恒定区，所述重链恒定区具有选自下述的氨基酸序列 SEQ ID No. 2和SEQ ID No. 3 ；以及另外的轻链恒定区，所述轻链恒定区具有选自下述的氨基酸序列SEQ ID No. 4 和 SEQ ID No. 5。本发明的结合蛋白能够调节人IL-I α的生物学功能并另外能够中和人IL_1 α。 一方面，如通过表面等离振子共振测量的，结合蛋白具有的对于所述靶的结合速率(on 仪切彡常数化^选自至少约愈1 s—1 ；至少约IO3M-1S-1 ；至少约ΙΟ 1 ；至少约ΙΟΙ、—1 ； 和至少约IO6M-1SA另一方面，如通过表面等离振子共振测量的，结合蛋白具有的对于所述靶的解离速率(off rate)常数(K。ff)选自至多约ΙΟ、—1 ；至多约ΙΟ、—1 ；至多约lO-V ； 和至多约ΙΟ、—1。另一方面，结合蛋白具有的对于所述靶的解离常数(Kd)选自至多约10_7 Μ;至多约1(Γ8 Μ;至多约1(Γ9 Μ;至多约1(T1Q Μ;至多约1(Γ" Μ;至多约1(Γ12 M ；和至多 IO-13M0另外，结合蛋白具有的对于IL-I α的解离常数(Kd)选自1. 34x10^ ； 1. 35x10^ ； 2. 09x1 O^9M ；2. 8χ1(Γ" M JxKT11 M ；3. 1χ1(Γ" M ；3. 2xl(T" M ；和 3. 3χ1(Γ" Μ。本发明的结合蛋白另外包含选自下述的试剂免疫粘附分子、显像剂、治疗剂和细胞毒剂。显像剂可以是放射性标记(包括但不限于3H、14C、35S、9°Y、99Tc、mh、125I、mI、mLU、 166Hojn 153Sm)、酶、荧光标记、发光标记、生物发光标记、磁性标记、或生物素。治疗剂或细胞毒剂可以是抗代谢物、烷化剂、抗生素、生长因子、细胞因子、抗血管生成剂、抗有丝分裂剂、 蒽环类、毒素、和细胞凋亡剂。在另一个实施方案中，抗体构建体是糖基化的。优选地，糖基化是人糖基化模式。在另一个实施方案中，如上公开的结合蛋白作为晶体存在。优选地，该晶体是无载体的药学控释晶体。在一个实施方案中，结晶的结合蛋白具有比其可溶性配对物更长的体内半衰期。在另一个实施方案中，结晶的结合蛋白在结晶后保持生物学活性。本发明的一个方面涉及编码以上公开的任何一种结合蛋白的分离的核酸。进一步的实施方案提供包含以上公开的分离的核酸的载体，其中所述载体选自pcDNA;pTT (Durocher ^K, Nucleic Acids Research 2002，第 30 卷，No. 2) ;pTT3 (具有另外的多克隆位点的 pTT ;pEFB0S (Mizushima，S.和 Nagata，S.，(1990)M/c7eic acids Research 第 18 卷，No. 17) ;pBV ;pJV 和 pBJ。在另一个方面，宿主细胞用以上公开的载体转化。一方面，宿主细胞是原核细胞， 包括但不限于大肠杆菌(E. coli)。在相关实施方案中，宿主细胞是真核细胞，包括但不限于原生生物细胞、动物细胞、植物细胞和真菌细胞。一方面，宿主细胞是哺乳动物细胞，包括但不限于，CHO和COS ；或真菌细胞例如啤酒糖酵母(Saccharomyces cerevisiae)；或昆虫细胞例如Sf9。本发明的另一个方面提供了生产结合IL-I α的结合蛋白的方法，所述方法包括在足以生产结合IL-I α的结合蛋白的条件下，在培养基中培养如上公开的任何一种宿主细胞。另一个实施方案提供了根据如上公开的方法生产的结合蛋白。一个实施方案提供了用于释放结合蛋白的组合物，其中所述组合物包含制剂，所述制剂又包含如上公开的结晶结合蛋白、结晶抗体构建体或结晶抗体缀合物和成分，以及至少一种聚合载体。一方面，聚合载体是选自下述的一种或多种的聚合物聚丙烯酸、聚氰基丙烯酸酯、聚氨基酸、聚酐、聚酯肽、聚酯、聚乳酸、乳酸-乙醇酸共聚物或PLGA、聚b-羟基丁酸酯、聚己内酯、聚二氧杂环己酮(poly(dioxanone))、聚乙二醇、聚(羟丙基)甲基丙烯酰胺、聚有机磷腈、聚原酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、马来酐-烷基乙烯基醚共聚物、 pluronic多元醇、清蛋白、藻酸盐、纤维素和纤维素衍生物、胶原、血纤蛋白、明胶、透明质酸、寡糖、糖胺聚糖(glycaminoglycans)、硫酸化多糖(sulfated polyeaccharides)、掺合物及其共聚物。在另一方面，成分选自清蛋白、蔗糖、海藻糖、乳糖醇(Iactitol )、明胶、羟丙基-β-环糊精、甲氧基聚乙二醇和聚乙二醇。另一个实施方案提供了用于治疗哺乳动物的方法，所述方法包括给哺乳动物施用有效量的如上公开的组合物的步骤。本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物包含如上公开的结合蛋白和药学可接受的载体。在进一步的实施方案中，药物组合物包含用于治疗病症的至少一种另外的治疗剂，在所述病症中，IL-Ia活性是有害的。在一方面，另外的试剂选自治疗剂，显像剂，细胞毒剂，血管发生抑制剂；激酶抑制剂；共刺激分子阻断剂；粘附分子阻断剂；抗细胞因子抗体或其功能片段；氨甲蝶呤；环孢菌素；雷帕霉素；Π(506 ；可检测标记或报道分子； TNF拮抗剂；抗风湿剂；肌肉弛缓剂，麻醉药，非类固醇消炎药(NSAID)，止痛剂，麻醉剂，镇静剂，局部麻醉剂，神经肌肉阻断剂，抗微生物剂，抗牛皮癣剂，皮质类固醇，促蛋白合成类固醇，促红细胞生成素，免疫接种，免疫球蛋白，免疫抑制剂，生长激素，激素替代药物，放射性药物，抗抑郁药，抗精神病药，刺激剂，哮喘药物治疗，β激动剂，吸入类固醇，口服类固醇，肾上腺素或类似物，细胞因子，和细胞因子拮抗剂。在另一个方面，本发明提供了用于抑制人IL-I α活性的方法，包括将人IL_1 α与如上公开的结合蛋白接触，从而抑制人IL-I α活性。在一个有关方面中，本发明提供了用于在患有病症的人受试者中抑制人IL-I α活性的方法，在所述病症中IL-Ia活性是有害的，所述方法包括给人受试者施用如上公开的结合蛋白，从而使得人受试者中的IL-Ia活性被抑制并达到治疗。在另一个方面，本发明提供了在受试者中治疗(例如治愈、抑制、改善、延迟或预防发作、或预防再发或复发)或预防IL-I α相关病症的方法。该方法包括以足以治疗或预防IL-I α相关病症的量，给受试者施用IL-Ia结合剂(具体为拮抗剂)，例如此处所述的抗 IL-Ia抗体或其片段。可以给受试者单独或与此处所述的其他治疗方式组合施用IL-Ia 拮抗剂，例如抗IL-I α抗体或其片段。在另一个方面，本申请提供了检测体外样品(例如生物学样品，例如血清、血浆、组织、活组织检查)中IL-Ia存在的方法。该方法可用于诊断病症，例如免疫细胞相关病症。 该方法包括(i)将样品或对照样品与此处所述的抗IL-I α抗体或其片段接触；并且(ii) 检测抗IL-I α抗体或其片段与样品或对照样品之间复合物的形成，其中，样品中复合物形成相对于对照样品的统计学显著性变化指示样品中存在IL-I a。在另一个方面，本申请提供了体内检测IL-I α存在的方法(例如在受试者中体内成像)。该方法可用于诊断病症，例如IL-I α相关病症。该方法包括(i)在允许抗体或片段与IL-I α结合的条件下，给受试者或对照受试者施用此处所述的抗IL-I α抗体或其片段；并且(ii)检测抗体或片段与IL-Ia之间复合物的形成，其中，受试者中复合物形成相对于对照受试者的统计学显著性变化指示存在IL-I a。在另一个方面，本发明的结合蛋白可用于治疗病症，所述病症选自类风湿性关节炎、骨关节炎、青少年慢性关节炎、脓毒性关节炎、莱姆关节炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎、脊椎关节病、全身性红斑狼疮、Crohn氏病、溃疡性结肠炎、炎性肠病、胰岛素依赖性糖尿病、甲状腺炎、哮喘、变应性疾病、牛皮癣、皮炎硬皮病、移植物抗宿主病、器官移植排斥、与器官移植相关的急性或慢性免疫性疾病、肉状瘤病、动脉粥样硬化、弥散性血管内凝血、Kawasaki氏病、Grave氏病、肾病综合征、慢性疲乏综合征、韦格纳氏肉芽肿病、过敏性紫癜(Henoch-khoenlein purpurea)、肾显微血管炎、慢性活动性肝炎、葡萄膜炎、脓毒性休克、中毒性休克综合征、脓毒病综合征、恶病质、传染病、寄生虫病、获得性免疫缺陷综合征、急性横贯性脊髓炎、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、中风、原发性胆汁性肝硬变、溶血性贫血、恶性肿瘤、心力衰竭、心肌梗死、Addison氏病、散发性多腺性I 型缺乏和多腺性II型缺乏、khmidt氏综合征、成人(急性)呼吸窘迫综合征、秃头、斑秃 (alopecia areata)、血清反应阴性关节病(arthopathy)、关节病、Reiter氏病、牛皮癣性关节病、溃疡性结肠炎性关节病、肠病性滑膜炎、衣原体、耶尔森氏菌和沙门氏菌相关性关节病、脊椎关节病(spondyloarthopathy)、动脉粥样化疾病/动脉硬化、特应性变态反应、 自身免疫性大疱性疾病、寻常天疱疮、落叶状天疱疮、类天疱疮、线性IgA疾病、自身免疫性溶血性贫血、Coombs阳性溶血性贫血、获得性恶性贫血、青少年性恶性贫血、肌痛脑炎/ Royal Free疾病、慢性粘膜皮肤念珠菌病、巨细胞性动脉炎、原发性硬化性肝炎、隐原性自身免疫性肝炎、获得性免疫缺陷病综合征、获得性免疫缺陷相关病、乙型肝炎、丙型肝炎、常见的各种免疫缺陷(常见的可变低丙种球蛋白血症)、扩张型心肌病、女性不育、卵巢衰竭、 过早卵巢衰竭、纤维化肺疾病、隐原性纤维化肺泡炎、炎症后间质性肺病、间质性肺炎、结缔组织病相关性间质性肺病、混合型结缔组织病相关性肺病、全身性硬皮病相关性间质性肺病、类风湿性关节炎相关性间质性肺病、全身性红斑狼疮相关性肺病、皮肌炎/多肌炎
13相关性肺病、Sjogren氏病相关性肺病、强直性脊柱炎相关性肺病、脉管炎性弥散性肺病、 含铁血黄素沉着病相关性肺病、药物诱导的间质性肺病、纤维化、放射性纤维化、闭塞性细支气管炎、慢性嗜酸性肺炎、淋巴细胞性浸润性肺病、传染后间质性肺病、痛风性关节炎、 自身免疫性肝炎、1型自身免疫性肝炎(传统自身免疫性或狼疮样肝炎)、2型自身免疫性肝炎(抗LKM抗体肝炎)、自身免疫介导的低血糖、具有黑棘皮症的B型胰岛素耐受性、甲状旁腺机能减退、与器官移植相关的急性免疫性疾病、与器官移植相关的慢性免疫性疾病、骨关节病、原发性硬化性胆管炎、1型牛皮癣、2型牛皮癣、特发性白细胞减少(leucopaenia)、 自身免疫性嗜中性白细胞减少症、肾脏病N0S、肾小球肾炎化10111吐111011印111^^(1^)、肾显微血管炎(vasulitis)、莱姆病、盘状红斑狼疮、特发性男性不育症或N0S、精子自身免疫性、多发性硬化(所有亚型)、交感性眼炎、结缔组织病继发的肺动脉高压、Goodpasture氏综合征、结节性多动脉炎的肺表现、急性风湿热、类风湿性脊椎炎、Still氏病、全身性硬皮病、SjSrgren氏综合征、Takayasu氏病/动脉炎、自身免疫性血小板减少症、特发性血小板减少症、自身免疫性甲状腺病、甲状腺机能亢进、甲状腺肿性(goitrous)自身免疫性甲状腺功能减退(Hashimoto氏病)、萎缩性自身免疫性甲状腺功能减退、原发性粘液性水肿、晶状体性(phacogenic)葡萄膜炎、原发性血管炎、白癜风急性肝病、慢性肝病、酒精性肝硬变、酒精诱导的肝损伤、胆汁郁积(choleosatatis)、特应性肝病、药物诱导的肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、变态反应和哮喘、B群链球菌(GBS)感染、精神障碍(例如，抑郁和精神分裂症)、Th2型和Thl型介导的疾病、急性和慢性痛(不同形式的疼痛)、以及癌症例如肺、乳腺、胃、膀胱、结肠、胰、卵巢、前列腺和直肠癌以及造血恶性肿瘤(白血病和淋巴瘤)、 无β脂蛋白血症(Abetalipoprotemia)、手足发绀、急性和慢性寄生或感染过程、急性白血病、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞样白血病(AML)、急性或慢性细菌感染、 急性胰腺炎、急性肾功能衰竭、腺癌、心房(aerial)异位搏动、AIDS痴呆复征、酒精诱导的肝炎、变应性结膜炎、过敏性接触性皮炎、变应性鼻炎、同种异体移植物排斥、α-l-抗胰蛋白酶缺乏、肌萎缩性侧索硬化、贫血、心绞痛、前角细胞(horn cell)变性、抗cd3治疗、抗磷脂综合征、抗受体超敏反应、主动脉和周围性动脉瘤(aneuryisms)、主动脉壁夹层形成、高动脉压、动脉硬化、动静脉瘘、共济失调、心房纤维颤动(持续性或阵发性)、心房扑动、房室传导阻滞、B细胞淋巴瘤、骨移植物排斥、骨髓移植(BMT)排斥、束支传导阻滞、 Burkitt氏淋巴瘤、烧伤、心律失常、心脏震晕综合征、心脏肿瘤、心肌病、心肺分流术炎症应答、软骨移植排斥、小脑皮质变性、小脑病症、紊乱性或多源性房性心动过速、化学疗法相关病症、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性酒精中毒、慢性炎性病理学、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性阻塞性肺部疾病(C0PD)、慢性水杨酸盐中毒、结肠直肠癌、充血性心力衰竭、结膜炎、接触性皮炎、肺源性心脏病、冠状动脉疾病、Creutzfeldt-Jakob病、培养物阴性脓毒病、囊性纤维化、细胞因子疗法相关病症、拳击员痴呆(Dementia pugilistica)、 脱髓鞘病、登革出血热、皮炎、皮肤病学状况、多尿症(diabetes)、糖尿病、糖尿病性动脉硬化性(ateriosclerotic)疾病、弥漫性Lewy小体病、扩张性充血性心肌病、基底神经节病症、中年唐氏综合征、由阻断CNS多巴胺受体的药物诱导的药物诱导的运动障碍、药物敏感性、湿疹、脑脊髓炎、心内膜炎、内分泌病、会厌炎、EB病毒感染、红斑性肢痛病、锥体外束和小脑病症、家族性嗜血性(hematophagocytic)淋巴组织细胞增多症、胎儿胸腺移植排斥、Friedreich氏共济失调、功能性外周性动脉病症、真菌性脓毒病、气性坏疽病、胃溃疡、肾小球肾炎、任何器官或组织的移植物排斥、革兰氏阴性脓毒病、革兰氏阳性脓毒病、 由于细胞内生物的肉芽肿、毛细胞性白血病、Hallerrorden-Spatz病、hashimoto氏甲状腺炎、枯草热、心脏移植排斥、血色素沉着症、血液透析、溶血性尿毒性综合征/血栓溶解性血小板减少性紫癜、出血、肝炎(A)、希氏束心律失常(arrythmias)、HIV感染/HIV神经病、何杰金氏病、运动过度性运动障碍、超敏反应、超敏感性肺炎、高血压、运动机能减退性运动障碍、下丘脑-垂体-肾上腺轴评价、特发性Addison氏病、特发性肺纤维化、抗体介导的细胞毒性、虚弱、婴儿型脊髓性肌萎缩、主动脉炎症、流行性感冒a、电离辐射照射、虹膜睫状体炎/葡萄膜炎/视神经炎、缺血性再灌注损伤、缺血性中风、青少年类风湿性关节炎、青少年脊髓性肌萎缩、卡波西氏肉瘤、肾移植排斥、军团杆菌、利什曼病、麻风病、皮层脊髓系统损伤、脂肪水肿、肝移植排斥、淋巴水肿(lymphederma)、疟疾、恶性淋巴瘤、恶性组织细胞增多症、恶性黑素瘤、脑膜炎、脑膜炎球菌血症、代谢性/特发性、偏头痛、线粒体多系统病症、混合型结缔组织病、单克隆丙种球蛋白病、多发性骨髓瘤、多系统变性(Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager和Machado-Jos印h)、重症肌无力、鸟胞内分支杆菌、结核分支杆菌、骨髓异常增生综合征、心肌梗死、心肌缺血性病症、鼻咽癌、新生儿慢性肺病、肾炎、 肾变病、神经变性疾病、神经原性I肌萎缩、嗜中性粒细胞减少性发烧、非何杰金淋巴瘤、 腹主动脉及其分支闭塞、闭塞性动脉病症、okt3治疗、睾丸炎/附睾炎(印idydimitis)、 睾丸炎/输精管切除术逆转操作、器官巨大症、骨质疏松症、胰移植排斥、胰癌、恶性肿瘤的肿瘤相关综合征/高钙血症、甲状旁腺移植排斥、盆腔炎症性疾病、常年性鼻炎、心包疾病、外周性动脉粥样硬化(atherlosclerotic)疾病、外周血管病症、腹膜炎、恶性贫血、卡氏肺囊虫性肺炎、肺炎、POEMS综合征(多发性神经病、器官巨大症、内分泌病、单克隆丙种球蛋白病、和皮肤变化综合征)、灌注后综合征、泵后综合征、MI心切开术后综合征、先兆子痫、进行性核上(supranucleo)麻痹、原发性肺动脉高压、放射治疗、Raynaud氏现象和疾病、Raynoud氏病、Refsum氏病、常规狭窄QRS心动过速、肾血管性高血压、再灌注损伤、限制性心肌病、肉瘤、硬皮病、老年性舞蹈病、Lewy小体型老年性痴呆、血清反应阴性关节病、 中风、镰状细胞贫血、皮肤同种异体移植物排斥、皮肤变化综合征、小肠移植排斥、实体瘤、 特殊心律失常(arrythmias)、脊髓性共济失调、脊髓小脑变性、链球菌肌炎、小脑结构损伤、 亚急性硬化性全脑炎、晕厥、心血管系统梅毒、全身性过敏反应(anaphalaxis)、全身炎症反应综合征、全身发作性青少年类风湿性关节炎、T细胞或FAB ALL、毛细血管扩张、血栓闭塞性脉管炎、血小板减少症、毒性、移植物、创伤/出血、III型超敏反应、IV型超敏反应、 不稳定心绞痛、尿毒症、尿脓毒病、荨麻疹、心脏瓣膜疾病、静脉曲张、血管炎、静脉疾病、静脉血栓形成、心室纤维性颤动、病毒和真菌感染、病毒性脑炎/无菌性脑膜炎、病毒相关性噬红细胞(hemaphagocytic)综合征、Wernicke-Korsakoff综合征、Wilson氏病、任何器官或组织的异种移植排斥、急性冠状动脉综合征、急性特发性多神经炎、急性炎性脱髓鞘性多发性神经根性神经病、急性缺血、成人^ill氏病、斑秃、过敏反应、抗磷脂抗体综合征、 再生障碍性贫血、动脉硬化、特应性湿疹、特应性皮炎、自身免疫性皮炎、与链球菌感染相关的自身免疫性病症、自身免疫性肠病、自身免疫性听力丧失、自身免疫性淋巴细胞增生综合征(ALPS)、自身免疫性心肌炎、自身免疫性过早卵巢衰竭、睑炎、支气管扩张、大疱性类天疱疮、心血管病、灾变性抗磷脂综合征、乳糜泻、颈椎关节强硬、慢性缺血、疤痕性类天疱疮、具有多发性硬化风险的临床孤立综合征(CIS)、结膜炎、儿童期发病性精神病、慢性阻塞性肺部疾病(C0PD)、泪囊炎、皮肌炎、糖尿病性视网膜病、糖尿病、椎间盘突出、盘脱垂、 药物诱导的免疫性溶血性贫血、心内膜炎、子宫内膜异位、眼内炎、巩膜外层炎、多形性红斑、重型多形性红斑、妊娠期类天疱疮、Guillain-Barre综合征(GBS)、枯草热、Hughes综合征、特发性帕金森氏病、特发性间质性肺炎、IgE介导的变态反应、免疫性溶血性贫血、内含体肌炎、传染性眼炎性疾病、炎性脱髓鞘疾病、炎性心脏病、炎性肾病、IPF/UIP、虹膜炎、 角膜炎、干燥性角膜结膜炎、Kussmaul病或KussmauI-Meier病、Landry氏麻痹、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、网状青斑、黄斑变性、显微镜下多脉管炎、Morbus Bechterev、运动神经元病症、粘膜类天疱疮、多器官衰竭、重症肌无力、脊髓异常增生综合征、心肌炎、神经根障碍、神经病、非甲非乙型肝炎、视神经炎、骨质溶解、少关节的JRA、周围动脉闭塞性疾病(PA0D)、周围血管疾病(PVD)、外周动脉疾病(PAD)、静脉炎、结节性多动脉炎(或结节性动脉外膜炎)、多软骨炎、风湿性多肌痛、白发症、多关节的JRA、多发性内分泌缺陷综合征、 多肌炎、风湿性多肌痛(PMR)、泵后综合征、原发性帕金森综合征、前列腺炎、单纯红细胞再生障碍、原发性肾上腺机能不足、复发型视神经脊髓炎、再狭窄、风湿性心脏病、SAPHO (滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚和骨炎)、硬皮病、继发性淀粉样变性、休克肺、巩膜炎、坐骨神经痛、继发性肾上腺机能不足、聚硅氧烷相关的结缔组织病、Sneddon-Wilkinson皮肤病、关节强硬性脊椎炎、Stevens-Johnson综合征(SJS)、全身性炎症应答综合征、颞动脉炎、弓形体视网膜炎、中毒性表皮坏死松解、横贯性脊髓炎、TRAPS (肿瘤坏死因子受体，I型变态反应，II型糖尿病、荨麻疹、普通型间质性肺炎(UIP)、脉管炎、春季结膜炎、病毒性视网膜炎、 Vogt-Koyanagi-Harada综合征(VKH综合征)、湿黄斑变性和伤口愈合。一方面，本发明的结合蛋白用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、Crohn氏病、多发性硬化、胰岛素依赖性糖尿病和牛皮癣。在另一方面，本发明的结合蛋白也用于治疗患有自身免疫性疾病的人，所述疾病具体为与炎症相关的那些疾病，包括强直性脊柱炎、变态反应、自身免疫性糖尿病、自身免疫性葡萄膜炎。在另一个方面，本发明提供了治疗患有病症的患者的方法，所述病症中，人IL-I α 是有害的，所述方法包括在如上讨论的第二种试剂施用之前、同时或之后，施用如上公开的任何一种结合蛋白的步骤。在另一个实施方案中，可以与一种或多种IL-Ia拮抗剂(例如抗IL-I α抗体或其片段)共同施用或共同配制的另外的治疗剂包括但不限于TNF拮抗剂； TNF受体的可溶性片段；ENBREL ；TNF酶拮抗剂；TNF转换酶(TACE)抑制剂；毒蕈碱性受体拮抗剂；TGF-β拮抗剂；干扰素γ ； perfenidone ；化疗剂，氨甲蝶呤；来氟洛米；西罗莫司 (sirolimus)(雷帕霉素)或其类似物CCI-779 ；C0X2或cPLA2抑制剂；NSAIDs ；免疫调谐剂；P38抑制剂；TPL-2，MK-2和NFkB抑制剂；布地萘德；表皮生长因子；皮质类固醇；环孢菌素；柳氮磺吡啶；氨基水杨酸盐；6-巯基嘌呤；硫唑嘌呤；甲硝唑；脂肪加氧酶抑制剂；美沙拉秦；奥沙拉嗪；巴柳氮；抗氧化剂；血栓烷抑制剂；IL-I受体拮抗剂；抗IL-I β抗体； 抗IL-6抗体；生长因子；弹性蛋白酶抑制剂；吡啶基-咪唑化合物；TNF、LT、IL-I β、IL_2、 IL-3、IL-4、IL-5、IL-6, IL-7、IL-8、、IL-9、IL-10、IL-IU IL-12、IL-14、IL-15、IL-16、 IL-17、 IL-18、 IL-19、 IL-20、 IL-21、 IL-22、 IL-23、 IL-24、 IL-25、 IL-26、 IL-27、 IL-28、 IL-29、IL-30、IL-31、IL-32、IL-33、EMAP-II, GM-CSF、FGF 或 PDGF 的抗体或激动剂；CD2、 CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90 或其配体的抗体；FK506 ；雷帕霉素；霉酚酸酯；布洛芬；强的松龙；磷酸二酯酶抑制剂；腺苷激动剂；抗凝剂；补体抑制剂；肾上腺素能药；IRAK、NIK、IKK、p38、或MAP激酶抑制剂；IL-I β转换酶抑制剂；TNF α转换酶抑制剂；T细胞发信号抑制剂；金属蛋白酶抑制剂；6-巯基嘌呤；血管紧张素转换酶抑制剂；可溶性细胞因子受体；可溶性p55 TNF受体；可溶性p75 TNF受体；sIL-lRI ；sIL-lRII ； SIL-6R ；抗炎细胞因子；IL-4 ；IL-10 ；IL-Il ；和 TGFβ。在一个实施方案中，如上公开的药物组合物经由选自下述的至少一种模式给受试者施用肠胃外、皮下、肌内、静脉内、关节内(intrarticular)、支气管内、腹内、囊内、软骨内、腔内、体腔内、小脑内、脑室内、结肠内、颈内、胃内、肝内、心肌内、骨内、骨盆内、心包内、 腹膜内、胸膜内、前列腺内、肺内、直肠内、肾内、视网膜内、脊柱内、滑膜内、胸内、子宫内、膀胱内、快速灌注(bolus)、阴道、直肠、口腔含化、舌下、鼻内、和经皮。本发明的一个方面提供针对本发明的至少一种IL-Ia结合蛋白的至少一种 IL-Ia抗独特型抗体。抗独特型抗体包括包含分子的任何蛋白或肽，所述分子包含至少部分免疫球蛋白分子，例如但不限于，重或轻链的至少一个互补性决定区(CDR)或其配体结合部分，重链或轻链可变区，重链或轻链恒定区，构架区，或其可以掺入本发明的结合蛋白内的任何部分。发明详述
本发明涉及IL-I α结合蛋白，具体而言，涉及结合IL-I α的抗IL_1 α抗体或其抗原结合部分。本发明的各个方面涉及抗体和抗体片段、及其药物组合物、以及用于制备此种抗体和片段的核酸、重组表达载体和宿主细胞。本发明还包含了使用本发明的抗体在体外或体内检测人IL-I α、抑制人IL-I α活性、并调节基因表达的方法。除非本文另有定义，连同本发明使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。术语的含义和范围应当清晰，然而，在任何潜在不明确性的情况下，本文提供的定义优先于任何字典或外来定义。此外，除非上下文另有要求，单数术语应包括复数，且复数术语应包括单数。在本申请中，除非另有说明，“或”的使用意味着“和/或”。此外，术语“包括”及其他形式的使用是非限制性的。同样，除非另有具体说明，术语例如“元件”或“组分”涵盖包含一个单位的元件和组分以及包含超过一个亚单位的元件和组分。一般地，连同本文描述的细胞和组织培养、分子生物学、免疫学、微生物学、遗传学以及蛋白和核酸化学和杂交使用的命名法和其技术是本领域众所周知和通常使用的那些。 除非另有说明，本发明的方法和技术一般根据本领域众所周知，且如各种一般和更具体的参考文献中所述的常规方法来进行，所述参考文献在本说明书自始至终引用和讨论。酶促反应和纯化技术根据制造商的说明书、如本领域通常实现的或如本文所述来进行。连同本文描述的分析化学、合成有机化学以及医学和药物化学使用的命名法、以及其实验室程序和技术是本领域众所周知和通常使用的那些。使用标准技术用于化学合成、化学分析、药物制备、配制、和递送、以及患者治疗。为了本发明可以更容易地理解，选择的术语在下文定义。如本文使用的，术语“多肽”指氨基酸的任何聚合链。术语“肽”和“蛋白，，可与术语多肽互换使用，且同样指氨基酸的聚合链。术语“多肽”包含天然或人工蛋白、蛋白片段和蛋白序列的多肽类似物。多肽可以是单体或聚合的。术语“分离的蛋白”或“分离的多肽”是这样的蛋白或多肽，其由于其衍生起源或来源不与天然结合的组分结合，所述天然结合的组分在其天然状态下与其伴随；基本上不含来自相同物种的其他蛋白；由来自不同物种的细胞表达；或在自然界中不存在。因此，化学合成或在不同于其天然起源的细胞的细胞系统中合成的多肽将是与其天然结合的组分“分离的”。还可以通过分离，使用本领域众所周知的蛋白纯化技术，使得蛋白基本上不含天然结合的组分。如本文使用的，术语“回收”指通过分离，例如使用本领域众所周知的蛋白纯化技术，使得化学种类例如多肽基本上不含天然结合的组分的过程。如本文使用的，术语“人IL-I α ”(此处缩写为hIL_l α或IL_1 α )包括与各种免疫反应、炎症过程和血细胞生成有关的多效细胞因子。例如，IL-I α包括由活化的巨噬细胞产生的人细胞因子，通过诱导IL-2释放、B细胞成熟和增生、以及成纤维细胞生长因子活性而刺激胸腺细胞增生。术语人IL-I α意在包括可以通过标准重组表达方法制备的重组人 IL-I α (rhIL-1 α)。 表1 人IL-I α的序列
Ι Ι 序列fcW符If列 :·3 4567890123456 0123456 δ50Λ IL Ια ISS 麗Q ID HO. 3.MAKVPDHFEDLWWCYSEIiEEDSSSIDHLSL NOKSFYHVSYGPLHBOCMDQSVSLSISETS KTSKLTFKSSIWWATOGKVLKKERLSLSQ SlTDDDL￡AIANDSEEEIIXPR8APr8FLS ITviYiiwiiHrrsfiiiMDiuuiQsniuumxi mWUUyUDWUWRMmfWWGIOTSSlBDMI WttRi siaiiMrvTAQMiwrviJuiiKPei lCTITCSBTllAIWlliMStlHfPTSVAKf Mt,riAmQI>*WVCiyiCCf P SlTDPQlieiQ X人成.熟 α1 i) W. I 的残J,tli3 27!sapfsflsnvkynfmriikybfilndalnq Sll EAlTOQYLTAAALiaiLDEAVKPDMGA^K SSKDDAKITVILRISKTQLYVTAQDEDQPV UUKSMPg IPKTI TGSETNLIiFFWETHGTICM YrrSVAEPNLPmTKCIDWVCLAGGPFSIT DFQILENQA
如本文使用的，“生物学活性”指细胞因子的所有固有生物学性质。IL-I α的生物学性质包括但不限于结合IL-I α受体；(其他实例包括通过诱导IL-2释放、B细胞成熟和增生、以及成纤维细胞生长因子活性而刺激胸腺细胞增生。)
如本文使用的，关于抗体、蛋白、或肽与第二种化学种类相互作用的术语“特异性结合” 或“特异地结合”，意指相互作用取决于化学种类上特定结构(例如，抗原决定簇或表位)的存在；例如，抗体识别且与特定蛋白结构结合而不是一般地与蛋白结合。如果抗体对表位 “A”特异，那么在包含标记的“A”和抗体的反应中，包含表位A的分子(或游离的，未标记的 A)的存在将减少与抗体结合的标记的A的量。如本文使用的，术语“抗体”广泛地指包含4条多肽链一 2条重(H)链和2条轻(L) 链的任何免疫球蛋白(Ig)分子，或其保留Ig分子的基本表位结合特征的任何功能片段、突变体、变体或衍生。此种突变体、变体或衍生抗体形式是本领域已知的。其非限制性实施方案在下文讨论。在全长抗体中，每条重链包含重链可变区(在本文中缩写为HCVR或VH)和重链恒定区。重链恒定区包含3个结构域CHI、CH2和CH3。每条轻链包含轻链可变区(在本文中缩写为LCVR或VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包含1个结构域CL。VH和VL区可以进一步细分成称为互补性决定区(CDR)的高变区，用称为构架区(FR)的较保守区域点缀。每个 VH和VL由3个⑶Rs和4个FRs组成，以下列顺序从氨基末端到羧基末端排列FR1、⑶R1、 FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。免疫球蛋白分子可以是任何类型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA 和 IgY)、种类(例如，IgGU IgG2、IgG3、IgG4、IgAl 和 IgA2)或亚类。如本文使用的，术语抗体的“抗原结合部分”(或简单地“抗体部分”)，指保留与抗原(例如，hIL-1 α )特异性结合的能力的一种或多种抗体片段。已显示抗体的抗原结合功能可以由全长抗体的片段来执行。此种抗体实施方案也可以是双特异性、双重特异性、或多特异性形式；与2种或更多不同抗原特异性结合。包含在术语抗体的“抗原结合部分”内的结合片段的例子包括(i)Fab片段，由VL、VH、CL和CHl结构域组成的单价片段；(ii)F (ab') 2片段，包含由铰链区的二硫键连接的2个Fab片段的二价片段；(iii)由VH和CHl结构域组成的Fd片段；(iv)由抗体单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段，(v)dAb片段(Ward等人，(1989)胸tore 341 :544-546, Winter 等人，PCT 公开 WO 90/05144 Al，在此引入作为参考)，它包含单个可变结构域；和(vi)分离的互补性决定区(⑶R)。此外，尽管Fv片段的 2个结构域VL和VH由分开的基因编码，但它们可以使用重组方法通过合成接头来连接，所述合成接头使得它们能够作为单条蛋白链制备，在所述单条蛋白链中VL和VH区配对以形成单价分子(称为单链Fv (scFv)；参见，例如，Bird等人，(.19^) Science 242 :423-426 ； 和 Huston 等人，(1988)Natl. Acad. Sci. 迎5879_5883)。此种单链抗体也预期包含在术语抗体的“抗原结合部分”内。也包含其他形式的单链抗体例如双抗体。双抗体是二价、双特异性抗体，其中VH和VL结构域在单条多肽链上表达，但使用的接头太短而不允许相同链上的2个结构域之间的配对，从而促使结构域与另一条链的互补结构域配对且产生2个抗原结合部位(参见例如，HolIiger，P.等人，(1993)Natl. Acad. Sci. USA 90 :6444-6448 ；Pol jak, R. J.等X, (1994) Structure 2:1121-1123)。此种抗体结合部分是本领域已知的(Kontermann 和 Dubel eds. ，Antibody EnRineerinR (2001) Springer-Verlag. New York.第 790 页(ISBN 3-540-41354-5)。如本文使用的，术语“抗体构建体”指包含与接头多肽或免疫球蛋白恒定结构域连接的一个或多个本发明的抗原结合部分的多肽。接头多肽包含通过肽键连接的2个或更多氨基酸残基，且用于连接一个或多个抗原结合部分。此种接头多肽是本领域众所周知的(参见例如，Hol Iiger，P.等人，(1993)Natl. Acad. Sci. USA9Q :6444-6448 ； Pol jak, R.J.等人，2:1121-1123)。免疫球蛋白恒定结构域指重或轻链恒定结构域。人IgG重链和轻链恒定结构域氨基酸序列是本领域已知的，并表示于表2中。表2 人IgG重链恒定结构域和轻链恒定结构域的序列
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权利要求
1.包含可变重链多肽和可变轻链多肽的结合蛋白，其中所述可变重链多肽包含选自下述的氨基酸序列SEQ ID No. 37，SEQ ID No. 38，SEQ ID No. 39，SEQ ID No. 40，SEQ ID No. 48，SEQ ID No. 50，SEQ ID No. 52和SEQ ID No. 54 ；且所述可变轻链多肽包含选自下述的氨基酸序列:SED ID No. 41，SEQ ID No. 42，SEQ ID No. 43，SEQ ID No. 44，SEQ ID No. 45， SEQ ID No. 46, SEQ ID No. 47, SEQ ID No. 49, SEQ ID No. 51, SEQ ID No. 53和 SEQ ID No. 55 ； 其中所述结合蛋白能够结合人IL-I α。
2.根据权利要求1的结合蛋白，其中所述结合蛋白包含选自下述的可变重链多肽和可变轻链多肽SEQ ID NO. :38 禾口 SEQ ID NO. 44，SEQ ID NO. :40 禾口 SEQ ID NO. 44，SEQ ID NO. :48 禾口 SEQ ID NO. :49, SEQ ID NO. :50 禾口 SEQ ID NO. :51，SEQ ID NO. :52 禾口 SEQ ID NO. :53,以及 SEQ ID NO. :54 禾口 SEQ ID NO. :55。
3.根据权利要求1的结合蛋白，其中所述结合蛋白选自免疫球蛋白分子、二硫键连接的Fv、单克隆抗体、scFv、嵌合抗体、单结构域抗体、CDR嫁接的抗体、双抗体、人源化抗体、 多特异性抗体、Fab、双重特异性抗体、DVD, Fab，、双特异性抗体、F (ab，)2和Fv。
4.根据权利要求1的结合蛋白，其中所述结合蛋白包含选自下述重链免疫球蛋白恒定区人IgM恒定结构域、人IgG4恒定结构域、人IgGl恒定结构域、人IgE恒定结构域、人 IgG2恒定结构域、人IgG3恒定结构域、以及人IgA恒定结构域。
5.根据权利要求1的结合蛋白，另外包含重链恒定区，所述重链恒定区具有选自SEQ ID No. 2和SEQ ID No. 3的氨基酸序列。
6.根据权利要求1的结合蛋白，另外包含轻链恒定区，所述轻链恒定区具有选自SEQ ID No. 4和SEQ ID No. 5的氨基酸序列。
7.根据权利要求1的结合蛋白，其中所述结合蛋白能够调节人IL-Iα的生物学功能。
8.根据权利要求1的结合蛋白，其中所述结合蛋白能够中和人IL-Iα。
9.根据权利要求1的结合蛋白，其中所述结合蛋白对所述靶具有的结合速率常数(Κ。η) 选自至少约IO2M-1S.1 ；至少约IO3M-1S.1 ；至少约ΙΟ 1 ；至少约lOVs—1 ；以及至少约 ΙΟΙ、—1，如通过表面等离振子共振测量的。
10.根据权利要求1的结合蛋白，其中所述结合蛋白对所述靶具有的解离速率常数 (Koff)选自至多约IO-3S-1 ；至多约IO-4S-1 ；至多约ΙΟ、—1 ；以及至多约ΙΟ、—1，如通过表面等离振子共振测量的。
11.根据权利要求1的结合蛋白，其中所述结合蛋白对所述靶具有的解离常数(Kd)选自至多约10〃 M;至多约1(Γ8 Μ;至多约1(Γ9 Μ;至多约10, Μ;至多约1(Γ" Μ;至多约1(Γ12 Μ;以及至多ΙΟ—13 Μ。
12.根据权利要求11的结合蛋白，其中所述结合蛋白对IL-Iα具有的解离常数(Kd) 选自1. 34x10-9 M ;1· 35xl(T9 M ；2. 09x10-9 M ；2. 8χ1(Γ" M ；IxKT11 M ；3. 1χ1(Γ" M ；3. 2xl(T" M ；以及 3. 3χ10_" Μ。
13.根据权利要求1的结合蛋白，其中所述结合蛋白另外包含选自下述的试剂免疫粘附分子、显像剂、治疗剂和细胞毒剂。
14.根据权利要求13的结合蛋白，其中所述试剂是选自放射性标记、酶、荧光标记、发光标记、生物发光标记、磁性标记、和生物素的显像剂。
15.根据权利要求13的结合蛋白，其中所述显像剂是选自下述的放射性标记3H、14C、35S、9°Y、99TC、mh、125I、131I、177LU、166H0、和 153Sm0
16.根据权利要求13的结合蛋白，其中所述试剂是选自抗代谢物、烷化剂、抗生素、生长因子、细胞因子、抗血管生成剂、抗有丝分裂剂、蒽环类、毒素、和细胞凋亡剂的治疗剂或细胞毒剂。
17.根据权利要求1的结合蛋白，其中所述结合蛋白具有人糖基化模式。
18.根据权利要求1的结合蛋白，其中所述结合蛋白是结晶结合蛋白。
19.根据权利要求18的结合蛋白，其中所述结晶结合蛋白是无载体的药学控释结晶结合蛋白ο
20.根据权利要求19的结合蛋白，其中所述结合蛋白具有比所述抗体构建体的可溶性配对物更长的体内半衰期。
21.根据权利要求19的结合蛋白，其中所述结合蛋白保留生物学活性。
22.分离的核酸，其编码根据权利要求1中所述的结合蛋白氨基酸序列。
23.载体，其含有编码根据权利要求1中所述的结合蛋白氨基酸序列的分离的核酸。
24.根据权利要求23的载体，其中所述载体选自pcDNA、pTT、pTT3、pEFB0S、pBV、pJV和PBJ。
25.宿主细胞，其含有根据权利要求23所述的载体。
26.根据权利要求25的宿主细胞，其中所述宿主细胞是原核细胞。
27.根据权利要求沈的宿主细胞，其中所述宿主细胞是大肠杆菌。
28.根据权利要求25的宿主细胞，其中所述宿主细胞是真核细胞。
29.根据权利要求观的宿主细胞，其中所述真核细胞选自原生生物细胞、动物细胞、植物细胞和真菌细胞。
30.根据权利要求观的宿主细胞，其中所述真核细胞是选自哺乳动物细胞、鸟类细胞和昆虫细胞的动物细胞。
31.根据权利要求观的宿主细胞，其中所述宿主细胞是CHO细胞。
32.根据权利要求观的宿主细胞，其中所述宿主细胞是COS。
33.根据权利要求观的宿主细胞，其中所述宿主细胞是酵母细胞。
34.根据权利要求33的宿主细胞，其中所述酵母细胞是啤酒糖酵母。
35.根据权利要求观的宿主细胞，其中所述宿主细胞是昆虫Sf9细胞。
36.产生能够结合IL-Iα的蛋白的方法，包括在足以生产能够结合IL-I α的结合蛋白的条件下，在培养基中培养权利要求25中所述的宿主细胞。
37.根据权利要求36的方法生产的蛋白。
38.释放结合蛋白的组合物，所述组合物包含(a)制剂，其中所述制剂包含根据权利要求16中所述的结晶结合蛋白，以及成分；以及(b)至少一种聚合载体。
39.根据权利要求38的组合物，其中所述聚合载体是选自下述的一种或多种的聚合物聚丙烯酸、聚氰基丙烯酸酯、聚氨基酸、聚酐、聚酯肽、聚酯、聚乳酸、乳酸-乙醇酸共聚物或PLGA、聚b-羟基丁酸酯、聚己内酯、聚二氧杂环己酮、聚乙二醇、聚(羟丙基)甲基丙烯酰胺、聚有机磷腈、聚原酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、马来酐-烷基乙烯基醚共聚物、 pluronic多元醇、清蛋白、藻酸盐、纤维素和纤维素衍生物、胶原、血纤蛋白、明胶、透明质酸、寡糖、糖胺聚糖、硫酸化多糖、掺合物及其共聚物。
40.根据权利要求38的组合物，其中所述成分选自清蛋白、蔗糖、海藻糖、乳糖醇、明胶、羟丙基-β -环糊精、甲氧基聚乙二醇和聚乙二醇。
41.治疗哺乳动物的方法，包含步骤将有效量的根据权利要求38中所述的组合物施用给哺乳动物。
42.药物组合物，包含权利要求1的结合蛋白以及药学可接受的载体。
43.根据权利要求42的药物组合物，其中所述药学可接受的载体起佐剂的作用，用于增加所述结合蛋白的吸收、或分散。
44.根据权利要求43的药物组合物，其中所述佐剂是透明质酸酶。
45.根据权利要求42的药物组合物，另外包含至少一种另外的用于治疗其中IL-Iα活性是有害的病症的治疗剂。
46.根据权利要求45的药物组合物，其中所述另外的试剂选自治疗剂，显像剂，细胞毒剂，血管发生抑制剂；激酶抑制剂；共刺激分子阻断剂；粘附分子阻断剂；抗细胞因子抗体或其功能片段；氨甲蝶呤；环孢菌素；雷帕霉素；FK506 ；可检测标记或报道分子；TNF拮抗剂；抗风湿剂；肌肉弛缓剂，麻醉药，非类固醇消炎药(NSAID)，止痛剂，麻醉剂，镇静剂， 局部麻醉剂，神经肌肉阻断剂，抗微生物剂，抗牛皮癣剂，皮质类固醇，促蛋白合成类固醇， 促红细胞生成素，免疫接种，免疫球蛋白，免疫抑制剂，生长激素，激素替代药物，放射性药物，抗抑郁药，抗精神病药，刺激剂，哮喘药物治疗，β激动剂，吸入类固醇，口服类固醇，肾上腺素或类似物，细胞因子，和细胞因子拮抗剂。
47.减少人IL-Iα活性的方法，包括将人IL-I α与权利要求1的结合蛋白接触，从而减少人IL-I α活性。
48.在患有病症的人受试者中减少人IL-Iα活性的方法，在所述病症中，IL-Ia活性是有害的，该方法包括给人受试者施用权利要求1的结合蛋白，从而减少在人受试者中的人IL-I α活性。
49.治疗受试者的疾病或病症的方法，在所述疾病或病症中，IL-Ia活性是有害的，其通过下述实现给受试者施用权利要求1的结合蛋白，从而实现治疗。
50.权利要求49的方法，其中所述病症选自类风湿性关节炎、骨关节炎、青少年慢性关节炎、脓毒性关节炎、莱姆关节炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎、脊椎关节病、全身性红斑狼疮、Crohn氏病、溃疡性结肠炎、炎性肠病、胰岛素依赖性糖尿病、甲状腺炎、哮喘、变应性疾病、牛皮癣、皮炎硬皮病、移植物抗宿主病、器官移植排斥、与器官移植相关的急性或慢性免疫性疾病、肉状瘤病、动脉粥样硬化、弥散性血管内凝血、Kawasaki氏病、Grave氏病、 肾病综合征、慢性疲乏综合征、韦格纳氏肉芽肿病、过敏性紫癜、肾显微血管炎、慢性活动性肝炎、葡萄膜炎、脓毒性休克、中毒性休克综合征、脓毒病综合征、恶病质、传染病、寄生虫病、获得性免疫缺陷综合征、急性横贯性脊髓炎、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、中风、原发性胆汁性肝硬变、溶血性贫血、恶性肿瘤、心力衰竭、心肌梗死、Addison氏病、散发性多腺性I型缺乏和多腺性II型缺乏、khmidt氏综合征、成人(急性)呼吸窘迫综合征、秃头、斑秃、血清反应阴性关节病、关节病、Reiter氏病、牛皮癣性关节病、溃疡性结肠炎性关节病、肠病性滑膜炎、衣原体、耶尔森氏菌和沙门氏菌相关性关节病、脊椎关节病、动脉粥样化疾病/动脉硬化、特应性变态反应、自身免疫性大疱性疾病、寻常天疱疮、落叶状天疱疮、类天疱疮、线性IgA疾病、自身免疫性溶血性贫血、Coombs阳性溶血性贫血、 获得性恶性贫血、青少年性恶性贫血、肌痛脑炎/Royal Free疾病、慢性粘膜皮肤念珠菌病、巨细胞性动脉炎、原发性硬化性肝炎、隐原性自身免疫性肝炎、获得性免疫缺陷病综合征、获得性免疫缺陷相关病、乙型肝炎、丙型肝炎、常见的各种免疫缺陷(常见的可变低丙种球蛋白血症)、扩张型心肌病、女性不育、卵巢衰竭、过早卵巢衰竭、纤维化肺疾病、隐原性纤维化肺泡炎、炎症后间质性肺病、间质性肺炎、结缔组织病相关性间质性肺病、混合型结缔组织病相关性肺病、全身性硬皮病相关性间质性肺病、类风湿性关节炎相关性间质性肺病、 全身性红斑狼疮相关性肺病、皮肌炎/多肌炎相关性肺病、Sjogren氏病相关性肺病、强直性脊柱炎相关性肺病、脉管炎性弥散性肺病、含铁血黄素沉着病相关性肺病、药物诱导的间质性肺病、纤维化、放射性纤维化、闭塞性细支气管炎、慢性嗜酸性肺炎、淋巴细胞性浸润性肺病、传染后间质性肺病、痛风性关节炎、自身免疫性肝炎、1型自身免疫性肝炎(传统自身免疫性或狼疮样肝炎)、2型自身免疫性肝炎(抗LKM抗体肝炎)、自身免疫介导的低血糖、 具有黑棘皮症的B型胰岛素耐受性、甲状旁腺机能减退、与器官移植相关的急性免疫性疾病、与器官移植相关的慢性免疫性疾病、骨关节病、原发性硬化性胆管炎、1型牛皮癣、2型牛皮癣、特发性白细胞减少、自身免疫性嗜中性白细胞减少症、肾脏病N0S、肾小球肾炎、肾显微血管炎、莱姆病、盘状红斑狼疮、特发性男性不育症或N0S、精子自身免疫性、多发性硬化(所有亚型)、交感性眼炎、结缔组织病继发的肺动脉高压、Goodpasture氏综合征、结节性多动脉炎的肺表现、急性风湿热、类风湿性脊椎炎、Still氏病、全身性硬皮病、SjSrgren 氏综合征、Takayasu氏病/动脉炎、自身免疫性血小板减少症、特发性血小板减少症、自身免疫性甲状腺病、甲状腺机能亢进、甲状腺肿性自身免疫性甲状腺功能减退(Hashimoto氏病)、萎缩性自身免疫性甲状腺功能减退、原发性粘液性水肿、晶状体性葡萄膜炎、原发性血管炎、白癜风急性肝病、慢性肝病、酒精性肝硬变、酒精诱导的肝损伤、胆汁郁积、特应性肝病、药物诱导的肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、变态反应和哮喘、B群链球菌(GBS)感染、精神障碍(例如，抑郁和精神分裂症)、Th2型和Thl型介导的疾病、急性和慢性痛(不同形式的疼痛)、以及癌症例如肺、乳腺、胃、膀胱、结肠、胰、卵巢、前列腺和直肠癌以及造血恶性肿瘤(白血病和淋巴瘤)、无β脂蛋白血症、手足发绀、急性和慢性寄生或感染过程、急性白血病、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞样白血病(AML)、急性或慢性细菌感染、急性胰腺炎、急性肾功能衰竭、腺癌、心房异位搏动、AIDS痴呆复征、酒精诱导的肝炎、 变应性结膜炎、过敏性接触性皮炎、变应性鼻炎、同种异体移植物排斥、α-1-抗胰蛋白酶缺乏、肌萎缩性侧索硬化、贫血、心绞痛、前角细胞变性、抗cd3治疗、抗磷脂综合征、抗受体超敏反应、主动脉和周围性动脉瘤、主动脉壁夹层形成、高动脉压、动脉硬化、动静脉瘘、共济失调、心房纤维颤动(持续性或阵发性)、心房扑动、房室传导阻滞、B细胞淋巴瘤、骨移植物排斥、骨髓移植(BMT)排斥、束支传导阻滞、Burkitt氏淋巴瘤、烧伤、心律失常、心脏震晕综合征、心脏肿瘤、心肌病、心肺分流术炎症应答、软骨移植排斥、小脑皮质变性、小脑病症、紊乱性或多源性房性心动过速、化学疗法相关病症、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性酒精中毒、慢性炎性病理学、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性阻塞性肺部疾病(C0PD)、 慢性水杨酸盐中毒、结肠直肠癌、充血性心力衰竭、结膜炎、接触性皮炎、肺源性心脏病、冠状动脉疾病、Creutzfeldt-Jakob病、培养物阴性脓毒病、囊性纤维化、细胞因子疗法相关病症、拳击员痴呆、脱髓鞘病、登革出血热、皮炎、皮肤病学状况、多尿症、糖尿病、糖尿病性动脉硬化性疾病、弥漫性Lewy小体病、扩张性充血性心肌病、基底神经节病症、中年唐氏综合征、由阻断CNS多巴胺受体的药物诱导的药物诱导的运动障碍、药物敏感性、湿疹、脑脊髓炎、心内膜炎、内分泌病、会厌炎、EB病毒感染、红斑性肢痛病、锥体外束和小脑病症、家族性嗜血性淋巴组织细胞增多症、胎儿胸腺移植排斥、Friedreich氏共济失调、功能性外周性动脉病症、真菌性脓毒病、气性坏疽病、胃溃疡、肾小球肾炎、任何器官或组织的移植物排斥、革兰氏阴性脓毒病、革兰氏阳性脓毒病、由于细胞内生物的肉芽肿、毛细胞性白血病、 Hallerrorden-Spatz病、hashimoto氏甲状腺炎、枯草热、心脏移植排斥、血色素沉着症、血液透析、溶血性尿毒性综合征/血栓溶解性血小板减少性紫癜、出血、肝炎(A)、希氏束心律失常、HIV感染/HIV神经病、何杰金氏病、运动过度性运动障碍、超敏反应、超敏感性肺炎、 高血压、运动机能减退性运动障碍、下丘脑-垂体-肾上腺轴评价、特发性Addison氏病、特发性肺纤维化、抗体介导的细胞毒性、虚弱、婴儿型脊髓性肌萎缩、主动脉炎症、流行性感冒 a、电离辐射照射、虹膜睫状体炎/葡萄膜炎/视神经炎、缺血性再灌注损伤、缺血性中风、青少年类风湿性关节炎、青少年脊髓性肌萎缩、卡波西氏肉瘤、肾移植排斥、军团杆菌、利什曼病、麻风病、皮层脊髓系统损伤、脂肪水肿、肝移植排斥、淋巴水肿、疟疾、恶性淋巴瘤、恶性组织细胞增多症、恶性黑素瘤、脑膜炎、脑膜炎球菌血症、代谢性/特发性、偏头痛、线粒体多系统病症、混合型结缔组织病、单克隆丙种球蛋白病、多发性骨髓瘤、多系统变性(Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager和Machado-Jos印h)、重症肌无力、鸟胞内分支杆菌、结核分支杆菌、骨髓异常增生综合征、心肌梗死、心肌缺血性病症、鼻咽癌、新生儿慢性肺病、肾炎、 肾变病、神经变性疾病、神经原性I肌萎缩、嗜中性粒细胞减少性发烧、非何杰金淋巴瘤、腹主动脉及其分支闭塞、闭塞性动脉病症、okt3治疗、睾丸炎/附睾炎、睾丸炎/输精管切除术逆转操作、器官巨大症、骨质疏松症、胰移植排斥、胰癌、恶性肿瘤的肿瘤相关综合征/高钙血症、甲状旁腺移植排斥、盆腔炎症性疾病、常年性鼻炎、心包疾病、外周性动脉粥样硬化疾病、外周血管病症、腹膜炎、恶性贫血、卡氏肺囊虫性肺炎、肺炎、POEMS综合征(多发性神经病、器官巨大症、内分泌病、单克隆丙种球蛋白病、和皮肤变化综合征)、灌注后综合征、泵后综合征、MI心切开术后综合征、先兆子痫、进行性核上麻痹、原发性肺动脉高压、放射治疗、Raynaud氏现象和疾病、Raynoud氏病、Refsum氏病、常规狭窄QRS心动过速、肾血管性高血压、再灌注损伤、限制性心肌病、肉瘤、硬皮病、老年性舞蹈病、Lewy小体型老年性痴呆、 血清反应阴性关节病、中风、镰状细胞贫血、皮肤同种异体移植物排斥、皮肤变化综合征、小肠移植排斥、实体瘤、特殊心律失常、脊髓性共济失调、脊髓小脑变性、链球菌肌炎、小脑结构损伤、亚急性硬化性全脑炎、晕厥、心血管系统梅毒、全身性过敏反应、全身炎症反应综合征、全身发作性青少年类风湿性关节炎、T细胞或FAB ALL、毛细血管扩张、血栓闭塞性脉管炎、血小板减少症、毒性、移植物、创伤/出血、III型超敏反应、IV型超敏反应、不稳定心绞痛、尿毒症、尿脓毒病、荨麻疹、心脏瓣膜疾病、静脉曲张、血管炎、静脉疾病、静脉血栓形成、心室纤维性颤动、病毒和真菌感染、病毒性脑炎/无菌性脑膜炎、病毒相关性噬红细胞综合征Wernicke-Korsakoff综合征、Wilson氏病、任何器官或组织的异种移植排斥、急性冠状动脉综合征、急性特发性多神经炎、急性炎性脱髓鞘性多发性神经根性神经病、急性缺血、成人Mill氏病、斑秃、过敏反应、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、动脉硬化、特应性湿疹、特应性皮炎、自身免疫性皮炎、与链球菌感染相关的自身免疫性病症、自身免疫性肠病、自身免疫性听力丧失、自身免疫性淋巴细胞增生综合征(ALPS)、自身免疫性心肌炎、6自身免疫性过早卵巢衰竭、睑炎、支气管扩张、大疱性类天疱疮、心血管病、灾变性抗磷脂综合征、乳糜泻、颈椎关节强硬、慢性缺血、疤痕性类天疱疮、具有多发性硬化风险的临床孤立综合征(CIS)、结膜炎、儿童期发病性精神病、慢性阻塞性肺部疾病(C0PD)、泪囊炎、皮肌炎、糖尿病性视网膜病、糖尿病、椎间盘突出、盘脱垂、药物诱导的免疫性溶血性贫血、心内膜炎、子宫内膜异位、眼内炎、巩膜外层炎、多形性红斑、重型多形性红斑、妊娠期类天疱疮、 Guillain-Barre综合征(GBS)、枯草热、Hughes综合征、特发性帕金森氏病、特发性间质性肺炎、IgE介导的变态反应、免疫性溶血性贫血、内含体肌炎、传染性眼炎性疾病、炎性脱髓鞘疾病、炎性心脏病、炎性肾病、IPF/UIP、虹膜炎、角膜炎、干燥性角膜结膜炎、Kussmaul病或Kussmaul-Meier病、Landry氏麻痹、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、网状青斑、黄斑变性、显微镜下多脉管炎、Morbus Bechterev、运动神经元病症、粘膜类天疱疮、多器官衰竭、 重症肌无力、脊髓异常增生综合征、心肌炎、神经根障碍、神经病、非甲非乙型肝炎、视神经炎、骨质溶解、少关节的JRA、周围动脉闭塞性疾病(PA0D)、周围血管疾病(PVD)、外周动脉疾病(PAD)、静脉炎、结节性多动脉炎(或结节性动脉外膜炎)、多软骨炎、风湿性多肌痛、白发症、多关节的JRA、多发性内分泌缺陷综合征、多肌炎、风湿性多肌痛(PMR)、泵后综合征、 原发性帕金森综合征、前列腺炎、单纯红细胞再生障碍、原发性肾上腺机能不足、复发型视神经脊髓炎、再狭窄、风湿性心脏病、SAPHO (滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚和骨炎)、硬皮病、 继发性淀粉样变性、休克肺、巩膜炎、坐骨神经痛、继发性肾上腺机能不足、聚硅氧烷相关的结缔组织病、Sneddon-Wilkinson皮肤病、关节强硬性脊椎炎、Stevens-Johnson综合征 (SJS)、全身性炎症应答综合征、颞动脉炎、弓形体视网膜炎、中毒性表皮坏死松解、横贯性脊髓炎、TRAPS (肿瘤坏死因子受体，I型变态反应，II型糖尿病、荨麻疹、普通型间质性肺炎(UIP)、脉管炎、春季结膜炎、病毒性视网膜炎、Vogt-Koyanagi-Harada综合征(VKH综合征)、湿黄斑变性和伤口愈合。
51.治疗患有病症的患者的方法，在所述病症中，IL-Ia是有害的，所述方法包括在施用第二种试剂之前、同时或之后，施用根据权利要求1的结合蛋白的步骤，其中，所述第二种试剂选自TNF拮抗剂；TNF受体的可溶性片段；ENBREL ；TNF酶拮抗剂；TNF转换酶 (TACE)抑制剂；毒蕈碱性受体拮抗剂；TGF-β拮抗剂；干扰素Y ； perfenidone ；化疗剂， 氨甲蝶呤；来氟洛米；西罗莫司(sirolimus)(雷帕霉素)或其类似物CCI-779 ；C0X2或cPLA2 抑制剂；NSAIDs ；免疫调谐剂；p38抑制剂；TPL-2，MK-2和NFkB抑制剂；布地萘德；表皮生长因子；皮质类固醇；环孢菌素；柳氮磺吡啶；氨基水杨酸盐；6-巯基嘌呤；硫唑嘌呤；甲硝唑；脂肪加氧酶抑制剂；美沙拉秦；奥沙拉嗪；巴柳氮；抗氧化剂；血栓烷抑制剂；IL-I受体拮抗剂；抗IL-I β抗体；抗IL-6抗体；生长因子；弹性蛋白酶抑制剂；吡啶基-咪唑化合物；TNF.LT,IL-I β、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6,IL-7、IL-8、、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、 IL-14、 IL-15、 IL-16、 IL-17、 IL-18、 IL-19、 IL-20、 IL-21、 IL-22、 IL-23、 IL-24、 IL-25、 IL-26、IL-27、IL-28、IL-29、IL-30、IL-31、IL-32、IL-33、EMAP-II、GM-CSF、FGF 或 PDGF 的抗体或激动剂；CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90 或其配体的抗体；Π(506 ；雷帕霉素；霉酚酸酯；布洛芬；强的松龙；磷酸二酯酶抑制剂；腺苷激动剂；抗凝剂；补体抑制剂；肾上腺素能药；IRAK、NIK、IKK、p38、或MAP激酶抑制剂；IL-I β转换酶抑制剂JNFa转换酶抑制剂；T细胞发信号抑制剂；金属蛋白酶抑制剂；6-巯基嘌呤；血管紧张素转换酶抑制剂；可溶性细胞因子受体；可溶性Ρ55 TNF受体；可溶性p75 TNF受体；sIL-lRI ；sIL-lRII ；sIL_6R ；抗炎细胞因子；IL-4 ；IL-10 ；IL-Il ；禾口 TGFβ。
52.根据权利要求49的方法，其中经由选自下述的至少一种模式进行给受试者的施用肠胃外、皮下、肌内、静脉内、关节内、支气管内、腹内、囊内、软骨内、腔内、体腔内、小脑内、脑室内、结肠内、颈内、胃内、肝内、心肌内、骨内、骨盆内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、肺内、直肠内、肾内、视网膜内、脊柱内、滑膜内、胸内、子宫内、膀胱内、快速灌注、阴道、直肠、口腔含化、舌下、鼻内、和经皮。
全文摘要
本发明包括IL-1α结合蛋白。具体而言，本发明涉及抗体，其为嵌合的、CDR嫁接的和人源化的抗体。本发明的抗体具有对IL-1α的高亲和力并中和IL-1α活性。本发明的抗体可以是全长抗体或其抗原结合部分。也提供了本发明的抗体的制备方法和使用方法。本发明的抗体或抗体部分用于，例如在患有病症的人受试者中检测IL-1α和抑制IL-1α活性，在所述病症中，IL-1α活性是有害的。
文档编号A61K39/395GK102369217SQ201080014490
公开日2012年3月7日 申请日期2010年1月29日 优先权日2009年1月29日
发明者吴 C., 谢 C. 申请人:雅培制药有限公司