专利名称：吡啶硫基衍生物以及含有该衍生物的具有抗幽门螺杆菌作用的医药组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及下述通式(I)所示的含有新型的吡啶硫基衍生物或该衍生物的药理学上允许使用的盐的医药组合物。
背景技术：
胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡是由于压力(stress)、遗传因素、生活习惯等因素复杂交织在一起而发病的疾病。近年，作为发病因素之一的幽门螺杆菌(H. pylori)受到了关注。自从Warren和Marshall于1983年从胃活组织检查标本中成功地分离并培养了螺旋状的细菌以来，对胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡以及胃癌与该菌的关系进行了积极的研究。其结果是，相对于健康胃中约4%的阳性率，幽门螺杆菌的感染率在慢性胃炎中约为83%、在胃溃疡中约为69%、在十二指肠溃疡中约为92%、在非溃疡性消化不良综合征中约为51% 的高的感染率(参照非专利文献1)。此外，幽门螺杆菌感染与胃癌的发生率有强的关联性， WHO的国际癌研究机构于1994年把幽门螺杆菌作为因果关系强的致癌因子。对于胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡等的治疗，使用抑制胃酸分泌的H2受体拮抗剂、 质子泵抑制剂(PPI)等抑制胃酸分泌的药物和粘膜保护药等对症疗法曾经是主流的治疗方法。但是，有报告说使用这些药物虽然可以暂时治愈病变，但如果中止治疗，在一年以内约80%会复发(参照非专利文献1)。另一方面，有报告说如果除去幽门螺杆菌，一年期间的复发率，对于十二指肠溃疡在10%以内，对于胃溃疡也具有明显低的复发率(参照非专利文献2、。于是，同时大量持续给予羟氨苄青霉素、克拉霉素、甲硝唑等抗菌剂与质子泵抑制剂(PPI) —周以上的方法得到了普及。但是，由于抗菌剂的大量给予，也杀掉了肠道内的有用菌。其结果担心可能造成便溏、腹泄、味觉异常、舌炎、口腔炎、肝功能障碍、肝功能异常、 出血性肠炎等副作用，此外还担心可能助长耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的出现。在这样的背景下，努力开发了仅使用常用量就显示对幽门螺杆菌具有充分抗菌作用并且安全性高的药剂(例如，参照专利文献1 5)。在临床上，为了发挥与抗生素同等的除去幽门螺杆菌的效果，相对于临床上显示有效性的抗生素等具有的抗幽门螺杆菌活性，需要显示对幽门螺杆菌具有与之同等或更强的活性。即，希望活性比最小抑制浓度(MIC)0.3yg/ml还强。此外，记载在专利文献6中的环己烷羧酸胍甲酯(guanidinomethyl cyclohexane carboxylic acid ester)衍生物的几个化合物的抗幽门螺杆菌活性的MIC小于1 μ g/ml。 但是，该化合物具有在小肠或血中非常迅速地被降解酶降解的性质。专利文献7所记载的 “抗生素或合成的抗菌剂一经给予就代谢分布为经过消化道从肠道吸收到血中的物质以及与粪便一起排泄的物质等，由于药物通过肠道，存在于肠内的很多细菌会遭到灭绝，造成肠内菌群的平衡崩溃，因此必须避免长期持续地给予”。从上述观点出发，具有该性质的化合物是针对肠或血中降解的代谢特性寻求对幽门螺杆菌的选择性而设计的化合物。但是，已知由于个体差异或食物引起肠或血中的代谢酶和肠内细菌的变动，在背景多样的患者中，稳定地保证这样的代谢特性的可能性不大。目前，作为抗溃疡剂有用的吡啶衍生物(参照专利文献8)、显示对幽门螺杆菌具有抗菌作用的吡啶衍生物(参照专利文献2)以及用于抑制胃酸分泌的吡啶衍生物(参照专利文献9)都是公知的。作为上述吡啶衍生物，虽然2-[{4-(2_羟基乙氧基)-3-甲基吡啶_2_基}甲硫基]-IH-苯并咪唑和2-[{4-(3_羟基丙氧基)-3-甲基吡啶_2_基}甲硫基]-IH-苯并咪唑等是在专利文献5中记载在实施例沈和实施例34中的作为抗溃疡剂有用的化合物，但没有关于它们的抗溃疡作用的实验数据的记载，此外，也没有任何关于对幽门螺杆菌作用的记载和启示。此外，本发明者们最终发现了具有极强抗幽门螺杆菌活性的吡啶甲硫基-IH-苯并咪唑衍生物(参照专利文献10)。在上述情况下，研究了抗溃疡剂、胃酸分泌抑制剂、对幽门螺杆菌具有抗菌作用的吡啶衍生物。但是尽管进行了上述研究的努力，也没有发现有用的化合物。另一方面，上述的IH-苯并咪唑-2-硫衍生物可通过以硫脲等为原料简便制造得到的2-巯基-IH苯并咪唑类作为原料简便制造得到，但2-巯基甲基-IH-苯并咪唑衍生物必须使用完全不同的合成法，因此目前还没有系统的研究。例如，具有2-吡啶基-硫甲基-IH-苯并咪唑结构的化合物在CAS在线检索时，化合物的查询结果只有10个。其中，8个化合物是苯并咪唑的氮原子为苯磺酰化、含硫基团的硫原子为亚磺酰化的化合物。另外一个化合物是吡啶环的4位连接有氯原子的结构(参照非专利文献幻。剩余一个化合物为吡啶环的4位连接有甲氧基、3位有氰基，该化合物作为环化所述氰基合成茚并芴酮环的原料(参照非专利文献4)。记载有搜索到的10个化合物的文献有两件，为非专利文献3及非专利文献4。现有技术文献专利文献专利文献1 特开平2-209809号公报专利文献2 特开平3-173817号公报专利文献3 特开平3-48680号公报专利文献4 特开平7-69888号公报专利文献5 特开平5-M7035号公报专利文献6 国际公开第96/06825号小册子专利文献7 国际公开第97/23207号小册子专利文献8 特开昭61-50979号公报专利文献9 特开昭58-39622号公报专利文献10 国际公开第2008/075462号小册子非专利文献非专利文献 1 =Martin J. Blaser, Clin. Infectious Disease, 15 ；386—393，1992非专利文献2 =Graham D. Y.等，Ann. Intern. Med.，116 ；705-708，1992非专利文献3 Jsmail, Μ. M.等，Chem. Papers (2004)，58 O)，117-125 (Chem. Abstr. 141 :366111)非专利文^ 4 =Kaigorodoves, Ε. A.等，Chem. Heter. Compd. (1997)，33 (6)，752-753. (Chem. Abstr. 128 :127976)
发明内容
本发明以提供一种强力且选择性的具有抗幽门螺杆菌活性的新型化合物为目的。 即，本发明提供一种新型的吡啶衍生物及使用该衍生物的医药组合物，特别是对幽门螺杆菌具有选择性抗菌活性的医药组合物。本发明者们着眼于吡啶环和IH-苯并咪唑环的桥连部分，研究该桥连结构与抗幽门螺杆菌活性的相关性时，意外地发现具有将亚甲基与硫基相互替换结构的化合物活性极强，且具有选择性的抗幽门螺杆菌活性。S卩，本发明涉及如下通式(I)所示的吡啶硫基衍生物或其药理学上允许使用的
权利要求
1. 一种结构如下述通式(I)所示的吡啶硫基衍生物或其药理学上允许使用的盐，
2.如权利要求1所述的吡啶硫基衍生物或其药理学上允许使用的盐，其中，通式(I)中的Y为可被取代基取代的C3_1(l的烷基，所述取代基选自于由羟基或CV8的烷氧基所组成的组。
3.如权利要求1所述的吡啶硫基衍生物或其药理学上允许使用的盐，通式(I)中的Y 表示-(R5-O)n-R6，式中，R5表示Cp5的亚烷基，R6表示可被取代基取代的Cp8的烷基，所述取代基选自于由羟基、C"的烷氧基及卤素原子所组成的组，η表示1至10的整数，其中，R5为亚乙基，R6为可被氟原子取代的CV8的烷基。
4.如权利要求1 3任一项所述的吡啶硫基衍生物或其药理学上允许使用的盐，其中， 通式⑴中的X为-ο-或-S-。
5.如权利要求1 4任一项所述的吡啶硫基衍生物或其药理学上允许使用的盐，其中， 通式⑴中的R3、R4各自独立地为氢原子、甲基或甲氧基。
6.一种含有权利要求1 5任一项所述的吡啶硫基衍生物或其药理学上允许使用的盐以及制药上允许使用的载体的医药组合物。
7.如权利要求6所述的医药组合物，其中，所述医药组合物用于预防或治疗幽门螺杆菌所引起的感染症。
8.如权利要求6所述的医药组合物，其中，所述医药组合物用于预防或治疗幽门螺杆菌相关疾病。
9.如权利要求8所述的医药组合物，其中，所述幽门螺杆菌相关疾病为胃炎、胃溃疡、 十二指肠溃疡、非溃疡性消化不良综合征、胃MALT淋巴瘤、胃增生性息肉、胃癌、消化器官癌、胰腺炎或炎症性肠病。
全文摘要
本发明提供了一种新型的吡啶衍生物及使用该衍生物的医药组合物，特别地，该医药组合物对幽门螺杆菌具有选择性的抗菌活性。本发明涉及结构如下述通式(I)所示的吡啶硫基衍生物、或其药理学上允许使用的盐、以及含有该吡啶硫基衍生物或其盐的医药组合物，式(I)中，R1、R2表示氢原子或C1-8的烷基等；R3、R4表示氢原子、C1-8的烷基等；X表示-O-或-S-等；Y表示可被取代基取代的C1-12的烷基、或-(R5-O)n-R6(式中，R5表示C1-5的亚烷基，R6表示可被取代基取代的C1-8的烷基，n为1至10的整数)；Z表示氢原子等。
文档编号A61P35/00GK102378761SQ20108001444
公开日2012年3月14日 申请日期2010年4月8日 优先权日2009年4月9日
发明者伊藤正春, 山本雅一, 滨崎满德, 辻井昌彦 申请人:阿利健制药有限公司