专利名称：作为adp受体拮抗剂的6-(3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶的制作方法
技术领域：
本发明涉及特定的6-(3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶衍生物及其在人类或其它哺乳动物的与血小板聚集相关的外周血管、内脏、肝脏和肾脏血管、心血管和脑血管的疾病或病症的治疗和/或预防中作为P2Y12受体拮抗剂的用途。
背景技术：
止血是指通过固体血块的快速形成来保持血管系统中血液流动性并防止血管损伤后过量失血的天然平衡。当血管受损后，立即发生脉管的收缩和血小板的粘附，然后是血小板的聚集，凝血连锁的激活，最后还激活了溶血纤系统。止血异常可导致过量出血或者血栓，这两者都是致命的。在过去数年中，基于不同的作用机制，已经开发了一系列抗血小板药。在抗血小板治疗中应用最广的是阿司匹林，它不可逆地抑制环氧合酶-1，从而影响凝血烷途径。采用阿司匹林治疗尽管效果并非最理想，但一直作为对新疗法进行比较和判断的标准疗法。其它的药物如磷酸二酯酶抑制剂潘生丁和西洛他唑以及维生素K拮抗剂(华法林)已经上市，但未显示该类药物所有期待的特性。市场上已有三种用于阻断血小板聚集的可通过静脉应用的、有效的GPIIb/IIIa受体拮抗剂(阿昔单抗、依替巴肽和替罗非班)。 此外，一些口服活性GPIIb/IIIa拮抗剂(例如，西拉非班、珍米洛非班或奥波非班)至今未在临床开发中取得成功。腺苷5' -二磷酸(ADP)是血小板激活和聚集中的关键中介物，其通过两种血小板 ADP受体P2Y:和P2Y12进行介入。血小板ADP受体的拮抗剂已经被鉴别并显示了对血小板聚集和抗凝血活性的抑制。目前已知的最有效的拮抗剂是噻吩并吡啶、噻氯匹啶、氯吡格雷和CS-747，它们已在临床上被用作抗凝血剂。可以看到这些药物通过它们的活性代谢产物不可逆地阻断了 ADP受体亚型P2Y12。一些P2Y12拮抗剂如AR-C69931MX (坎格雷洛)或AZD6140已经进入了 III期临床研究。这些抑制剂是选择性的血小板ADP受体拮抗剂，其抑制ADP-依赖性血小板聚集，并在体内有效。哌嗪邻羰基甲基氨基羰基-萘基或-喹啉基衍生物已在W002/098856和WO 2004/052366中被描述为ADP受体拮抗剂。WO 2006/114774描述了作为P2Y12受体拮抗剂的2_苯基_4_(羰基甲基氨基羰基)_嘧啶衍生物。然而，与本发明的化合物不同，WO 2006/114774中披露的化合物在嘧啶核上并没有任何3-氮杂-二环[3. 1. 0]己-3-基取代基。
发明内容
本发明出人意料地发现下文所述的式I的6-(3-氮杂-二环[3. 1. 0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶衍生物也显示了 P2Y12受体拮抗剂性质。下文给出了本发明的各种实施方式。1)本发明首先涉及式I的化合物
权利要求
1.式I的化合物
2.如权利要求1所述的式I化合物，其中R1代表苯基，其未被取代或被氟、甲基或三氟甲基所单取代；Z代表氢、(C1-C4)烷基、环丙基、1-羟基-乙基、2-羧基-乙基、氰基-甲基或2-(1H-四唑-5-基)-乙基；R2代表氰基、-C00H、-CONH2、羟基-甲基、甲氧基-甲基、羧基-甲基、2-羧基-乙基、 IH-四唑-5-基或-NHR5 ； RaR表氢；R4代表(C「C6)烷氧基；且 R5代表氢或叔丁氧基羰基； 或该种化合物的盐。
3.如权利要求1所述的式I的化合物，其中R1代表苯基，其未被取代或被^f素、(C1-C2) 烷基或三氟甲基单取代；或该种化合物的盐。
4.如权利要求1或3所述的式I的化合物，其中Z代表氢、(C1-C4)烷基、环丙基、环丙甲基、羟基-(C1-C2)烷基、羧基-(C1-C2)烷基、氰基-(C1-C2)烷基、P(O) (R6)2-(C1-C2)烷基、 IH-四唑-5-基-(C1-C2)烷基或苄基；或该种化合物的盐。
5.如权利要求1、3或4之一所述的式I的化合物，其中Z代表P(O)(R6)2-(C1-C2)烷基； 或该种化合物的盐。
6.如权利要求1-5之一所述的化合物，其中R2代表氰基、-C00H、-CONH2、羟基-甲基、 甲氧基-甲基、羧基-甲基、2-羧基-乙基、IH-四唑-5-基或-NHR5;或该种化合物的盐。
7.如权利要求1-6之一所述的式I化合物，其中Ra代表氢； 或该种化合物的盐。
8.如权利要求1-7之一所述的式I化合物，其中R4代表(C1-C6)烷氧基； 或该种化合物的盐。
9.如权利要求1或3-8之一所述的式I的化合物，其中R6代表羟基、R7-OCH2O-或 R8-(CfC4)烷基-NH-；或该种化合物的盐。
10.如权利要求1或3-9之一所述的式I化合物，其中R7代表(C1-C2)烷基羰基或 (C1-C2)烷氧基羰基；或该种化合物的盐。
11.如权利要求1所述的式I化合物，其选自如下组合(1 α，5 α，6 α ) -3- {6-[⑶(4- 丁氧基羰基-哌嗪羰基)_3_羧基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3. 1.0]己烷-6-羧酸；(1 α，5 α，6 β ) -3- {6-[⑶(4- 丁氧基羰基-哌嗪羰基)_3_羧基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基} -3-氮杂-二环[3. 1. 0]己烷-6-羧酸；(1 α，5 α，6 α ) -3- {6-[⑶(4- 丁氧基羰基-哌嗪羰基)_3_羧基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基} -3-氮杂-二环[3. 1. 0]己烷-6-羧酸乙酯；(1 α，5 α，6 β ) -3- {6-[⑶(4- 丁氧基羰基-哌嗪羰基)_3_羧基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基} -3-氮杂-二环[3. 1. 0]己烷-6-羧酸乙酯；4_(⑶-2-{!6-((1α，5α，6α)-6-叔丁氧基羰基氨基-3-氮杂-二环[3. 1.0] 己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基} -4-羧基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；4_(⑶-2-{!6-((1α，5α，6β)-6_叔丁氧基羰基氨基-3-氮杂-二环[3. 1.0] 己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基} -4-羧基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；4-(6)-2-{ 6-((1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮杂-二环[3. 1.0]己 _3_ 基)_2_ 苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基} -4-羧基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；4-(6)-2-{ 6-((1α，5α，6β)-6_ 氨基-3-氮杂-二环[3. 1.0]己 _3_ 基)_2_ 苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基} -4-羧基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；4-((S)_4-羧基-2-{ 6_((1α，5α，6α)-6-羟基甲基 _3_ 氮杂-二环[3.1.0] 己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基} - 丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；4-((3)-4-羧基-2-{16-((1(1，5(1，6(1)-6-甲氧基甲基-3-氮杂-二环[3. 1.0] 己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基} - 丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；(1 α，5 α，6 β ) -3- {6-[⑶(4- 丁氧基羰基-哌嗪羰基)_2_甲基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基} -3-氮杂-二环[3. 1. 0]己烷-6-羧酸；(1 α，5 α，6 α ) -3- {6-[⑶(4- 丁氧基羰基-哌嗪羰基)_2_甲基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基} -3-氮杂-二环[3. 1. 0]己烷-6-羧酸；(1 α，5 α，6 β ) -3- {6-[⑶(4-乙氧基羰基-哌嗪羰基)_2_甲基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基} -3-氮杂-二环[3. 1. 0]己烷-6-羧酸；(1 α，5 α，6 β ) -3- {6-[⑶-2-甲基(4-丙氧基羰基-哌嗪羰基)-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基} -3-氮杂-二环[3. 1. 0]己烷-6-羧酸；(1 α，5 α，6 β ) -3- {6-[⑶-2-甲基(4-戊氧基羰基-哌嗪羰基)-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基} -3-氮杂-二环[3. 1. 0]己烷-6-羧酸；(1 α，5 α，6 β ) -3- {6-[⑶(4-己氧基羰基-哌嗪羰基)_2_甲基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基} -3-氮杂-二环[3. 1. 0]己烷-6-羧酸；4-(6)-2-{ 6-((1α，5α，6α)-6-氨甲酰基-3-氮杂-二环[3. 1.0]己_3_基)_2_苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基} -3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；4-(6)-2-{ 6-((1α，5α，6α)-6-氰基-3-氮杂-二环[3. 1.0]己 _3_ 基)_2_ 苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基} -3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；4-[(S) -3-甲基-2-({2-苯基-6-[(1 α ,5α，6α)-6_(1Η_ 四唑 _5_ 基)_3_ 氮杂-二环[3. 1. 0]己-3-基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯；4_(⑶-2-{!6-((1α，5α，6β)-6_氨甲酰基-3-氮杂-二环[3. 1.0]己_3_基)_2_苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基} -3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；4-(6)-2-{ 6-((1α，5α，6β)-6_ 氰基-3-氮杂-二环[3. 1.0]己 _3_ 基)_2_ 苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基} -3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；4-[(S) -3-甲基-2-({2-苯基-6-[(1 α ,5α，6β)-6_(1Η_ 四唑 _5_ 基)_3_ 氮杂-二环[3. 1. 0]己-3-基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯；4-(6)-2-{ 6-((1α，5α，6β)-6_ 氨基-3-氮杂-二环[3. 1.0]己 _3_ 基)_2_ 苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基} -3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；4-((幻-2-{16-((1(1，5(1，6(1)-6-羧基甲基-3-氮杂-二环[3. 1.0]己_3_基)_2_苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基} -3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；4_(⑶-2-{!6-((1α，5α，6β)-6_羧基甲基-3-氮杂-二环[3. 1.0]己_3_基)_2_苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基} -3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；4-[(S)-2-({6-[(la ,5 α ,6β)-6-(2-羧基-乙基)_3_ 氮杂-二环[3. 1. 0] 己-3-基]-2-苯基-嘧啶-4-羰基}-氨基)-3-甲基-丁酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯；4-[(S)-2-({6_[(la，5a ,6 a )-6-(2-羧基-乙基)-3-氮杂-二环[3. 1. 0] 己-3-基]-2-苯基-嘧啶-4-羰基}-氨基)-3-甲基-丁酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯；(1 a，5 a，6 β ) -3- W-[⑶(4- 丁氧基羰基-哌嗪羰基)_2_甲基-丙基氨甲酰基]-2- (4-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-3-氮杂-二环[3. 1. 0]己烷-6-羧酸；(1 a，5 a，6 β ) -3- {6-[⑶(4- 丁氧基羰基-哌嗪羰基)_2_甲基-丙基氨甲酰基]-2-对甲苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3. 1.0]己烷-6-羧酸；(1 a，5 a，6 β ) -3- W-[⑶(4- 丁氧基羰基-哌嗪羰基)_2_甲基-丙基氨甲酰基]-2- (3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-3-氮杂-二环[3. 1. 0]己烷-6-羧酸；(Ια，5 α，6 β )-3-{6-[⑶-1-((10-4-丁氧基羰基-3-甲基-哌嗪羰基)_2_ 甲基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基} -3-氮杂-二环[3. 1. 0]己烷-6-羧酸；(la，5a，6i3)-3-{6-[(S)-l-((R)_4-苄氧基羰基-3-甲基-哌嗪羰基)_2_ 甲基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3_氮杂-二环[3. 1. 0]己烷-6-羧酸；(1 a，5 a，6 β ) -3- {6- [2- (4_ 丁氧基羰基-哌嗪基)_2_氧-乙基氨甲酰基]_2_苯基-嘧啶-4-基} -3-氮杂-二环[3. 1. 0]己烷-6-羧酸；(1 a，5 a，6 a ) -3- {6-[⑶_2_ (4- 丁氧基羰基-哌嗪基)甲基_2_氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基} -3-氮杂-二环[3. 1. 0]己烷-6-羧酸；(1 a，5 a，6 β ) -3- {6-[⑶_2_ (4- 丁氧基羰基-哌嗪基)甲基_2_氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基} -3-氮杂-二环[3. 1. 0]己烷-6-羧酸；(1 a，5 a，6 β ) -3- {6-[⑶-1- (4- 丁氧基羰基-哌嗪羰基)_丙基氨甲酰基]_2_苯基-嘧啶-4-基} -3-氮杂-二环[3. 1. 0]己烷-6-羧酸；(1 a，5 a，6 β ) -3- {6-[⑶-1- (4- 丁氧基羰基-哌嗪羰基)_ 丁基氨甲酰基]_2_苯基-嘧啶-4-基} -3-氮杂-二环[3. 1. 0]己烷-6-羧酸；(1 a，5 a，6 β ) -3- {6-[⑶-1- (4- 丁氧基羰基-哌嗪羰基)_戊基氨甲酰基]_2_苯基-嘧啶-4-基} -3-氮杂-二环[3. 1. 0]己烷-6-羧酸；(1 a，5 a，6 β ) -3- {6-[⑶(4- 丁氧基羰基-哌嗪羰基)_3_甲基-丁基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基} -3-氮杂-二环[3. 1. 0]己烷-6-羧酸；(1 a，5 a，6 β ) -3- {6- [ (S) _2_ (4_ 丁氧基羰基-哌嗪基)环丙甲基_2_氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基} -3-氮杂-二环[3. 1. 0]己烷-6-羧酸；(1 a，5 a，6 β ) -3- {6-[⑶_2_ (4- 丁氧基羰基-哌嗪基)环丙基_2_氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基} -3-氮杂-二环[3. 1. 0]己烷-6-羧酸；(1 a，5 a，6 β ) -3- {6- [ (IS, 2R) (4_ 丁氧基羰基-哌嗪羰基)_2_ 羟基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基} -3-氮杂-二环[3. 1. 0]己烷-6-羧酸；(1 a，5 a，6 β ) -3- {6- [ (S) (4_ 丁氧基羰基-哌嗪羰基)_2，2_ 二甲基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基} -3-氮杂-二环[3. 1. 0]己烷-6-羧酸；(1 a，5 a，6 a ) -3- {6- [ (S) (4_ 丁氧基羰基-哌嗪羰基)_2，2_ 二甲基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基} -3-氮杂-二环[3. 1. 0]己烷-6-羧(1 α，5 α，6 β ) -3- {6-[⑶苄基_2_ (4- 丁氧基羰基-哌嗪基)_2_氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基} -3-氮杂-二环[3. 1. 0]己烷-6-羧酸；(1 α，5 α，6 α ) -3- {6-[⑶苄基_2_ (4- 丁氧基羰基-哌嗪基)_2_氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基} -3-氮杂-二环[3. 1. 0]己烷-6-羧酸；(1 α，5 α，6 β ) -3- W-[⑶(4- 丁氧基羰基-哌嗪羰基)_2_甲基-丙基氨甲酰基]-2- (2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-3-氮杂-二环[3. 1. 0]己烷-6-羧酸；(1 α，5 α，6 β ) -3- {6-[⑶(4- 丁氧基羰基-哌嗪羰基)_2_氰基-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基} -3-氮杂-二环[3. 1. 0]己烷-6-羧酸；(Ια，5α，6i3)-3-{6-[(S)-l_(4- 丁氧基羰基-哌嗪羰基)-3_(1Η-四唑-5-基)-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3_氮杂-二环[3. 1.0]己烷-6-羧酸；(1 α，5 α，6 α ) -3- {6- [ (R) _2_ (4- 丁氧基羰基-哌嗪基)( 二乙氧基-磷酰基甲基)-2-氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基} -3-氮杂-二环[3. 1. 0]己烷-6-羧酸乙酯；(1 α，5 α，6 α )-3-{6-[(R)-2_(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-2-氧-1-膦酰基甲基-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基} -3-氮杂-二环[3. 1. 0]己烷-6-羧酸乙酯； (1 α，5 α，6 α ) -3- {6- [ (R) -1-(双-乙酰氧基甲氧基_磷酰基甲基)_2_ (4_ 丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-2-氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基} -3-氮杂-二环[3. 1. 0] 己烷-6-羧酸乙酯；N，N'-双-((S)-I-乙氧基羰基乙基)-(R)-2-K4-[(la，5α，6α)-6-乙氧基羰基-3-氮杂-二环[3. 1.0]己-3-基]-2-苯基-嘧啶-6-羰基)-氨基]-3-氧-3-(4-丁氧基-羰基-哌嗪-1-基)-丙基-磷酸二酰胺；和(Ια，5a，6a)-3-{6-[(R)-l-(双-乙氧基羰氧基甲氧基-磷酰基甲基)-2- -丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-2-氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基} -3-氮杂-二环 [3. 1.0]己烷-6-羧酸乙酯； 或该种化合物的盐。
12.用作药剂的如权利要求1-11之一所述的式I的化合物或其药学可接受的盐。
13.药物组合物，其包含至少一种如权利要求1-11之一所述的式I的化合物或其药学可接受的盐，以及一种或多种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
14.如权利要求1-11之一所述的式I的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗血管闭塞疾病的药剂中的用途。
15.如权利要求1-11之一所述的式I的化合物或其药学可接受的盐，其用于治疗血管闭塞疾病。
全文摘要
本发明涉及6-(3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶衍生物及其在人类或其它哺乳动物的与包括血栓症在内的血小板聚集相关的外周血管、内脏、肝脏和肾脏血管、心血管和脑血管的疾病或病症的治疗和/或预防中作为P2Y12受体拮抗剂的用途。
文档编号A61P9/00GK102369197SQ201080014473
公开日2012年3月7日 申请日期2010年4月7日 优先权日2009年4月8日
发明者伊娃·卡罗夫, 伊曼纽尔·梅耶, 多尔特·伦那贝格, 库尔特·希尔伯特, 弗朗西斯·胡布勒 申请人:埃科特莱茵药品有限公司