专利名称：用于预防和/或治疗注意缺陷/多动障碍的新型医药组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及BECl钾通道抑制剂在作为预防和/或治疗注意缺陷/多动障碍的医药组合物方面的新的医药用途。
背景技术：
所谓“注意缺陷/多动障碍”是指以7岁以前观察到的注意力不集中(不能集中精力，常常遗落东西)、多动性(不安定，不能静止不动)、冲动性(突然地进行所想到的行动，而不能按顺序地进行)这三者为中心症状的发育障碍(American Psychiatric Association :Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，4th ed. ,Text Revision :DSM-IV-TR. American Psychiatric Association，Washington，D.C.，2000)。在这些核心症状中，多动性往往在11岁左右减轻，冲动性往往在13岁左右减轻，然而注意力不集中的症状即使到成年仍长期持续的情况也不在少数。据近年来的调查可见，症状在青春期中约 70%的患者仍会持续(Barkley,R. A. ,Fischer,Μ.，Edelbrock，C. S.和 Smallish, L.，J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry, 29 :546_557，1990)，而在成年期中约 50 % 的患者会持续(Barkley，R. Α.，Fischer, Μ.，Smallish, L.和 Fletcher，K.，J. Abnorm. Psychol. Ill :279-89，2002.)。在症状的表现方面存在显著的个体差异，大体上分为混合型(注意力不集中、多动性、冲动性这三种症状均有表现)、以注意力不集中为主要表现症状型、以多动性·冲动性为主要表现症状型。据美国国家心理卫生研究院(NationalInstitutes for Mental Health (NIMH)) 披露，注意缺陷/多动障碍已成为儿童最常见的精神疾病之一。在美国约400万儿童被诊断患有注意缺陷/多动障碍。学龄儿童患病率据说为3%-7% (American Psychiatric Association :Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,4th ed. ,Text Revision :DSM-IV_TR. American Psychiatric Association, Washington, D. C. ,2000),这绝不是一个小的比例。患有这种疾病的儿童在包括与家庭、学校、朋友的关系在内的各种状况中都表现出功能障碍。如果不进行治疗，则不利影响会在从儿童期到成年期长期地出现。多动性一般会随着成长而有所改善，因此以前认为，注意缺陷/多动障碍是儿童所特有的疾病；但是近年来，这种认识已被改变，目前已经证实成人中也存在注意缺陷/多动障碍。Clarke，S.等将学龄期的患病率假设为3%至10%，并且根据WeiSS，M.等人发表的其中披露了学龄期的患病率中的30%至50%会保持到成人的文献(WeiSS，M. ,Murray,C.， Can. Med. Assoc. J.，168 :715_722，2003)，示出了成人人口的1 %至5%具有注意缺陷/多动障碍的症状(Clarke, S.，Heussler, H.，Kohn, M. R.，Intern. Med. J. 35 :721_725，2005)，注意缺陷/多动障碍已不再被称为儿童特有的疾病。在注意缺陷/多动障碍的治疗中，主要采用药物疗法、心理社会疗法。药物疗法在控制症状方面有非常大的效果，而且本人的行动和思考、学习能力、人际关系出现实质的变化。治疗药物中，作为中枢神经兴奋剂的哌甲酯成为首选药物。作为哌甲酯能够发挥效果的症状，可以举出多动、注意力难以集中、冲动性、不安感等。一方面，据说哌甲酯能够缓解注意缺陷/多动障碍儿童的70%至80%的症状(非专利文献1)；另一方面，由于其为中枢神经兴奋剂这种特性，所以有被滥用的危险性。因此，哌甲酯在美国被归类为显示出高滥用可能性药物的目录II的列管药物。此外，在精神药物公约(Convention on Psychotropic Substances)中，哌甲酯也为目录II的药物，在日本也将其作为第一类精神药物而对其使用有严格的限制。钾通道是存在于细胞的质膜中并使钾离子选择性通过的蛋白质，据认为在细胞的膜电位控制方面起着重要作用。特别是，在神经·肌肉细胞中通过调节动作电位的频度和持续性等，有助于中枢 末梢神经的传导机制、心脏起搏、肌肉收缩等。此外，钾通道还显示出与激素分泌、细胞容量调节、细胞增殖等有关系。 如果根据通道的开闭机制分类的话，至今己鉴别出电位依赖性钾通道、内向整流型钾通道、钙依赖性钾通道、受体偶联型钾通道等。其中，电位依赖性钾通道具有在膜电位去极化时开启的特点。通常，钾离子以细胞外为约5mM、细胞内为约150mM这样的非平衡状态存在。因此，当电位依赖性钾通道通过去极化而开启时，钾离子就从细胞内流出至细胞外，结果引起膜电位的恢复(复极化)。因此，随着电位依赖性通道的开启，会引起神经 肌肉细胞兴奋性降低(Hille，B. (ed) Ionic Channels of Excited Membranes, Sinauer Associates, Sunderland,1992)。使电位依赖性通道的开启发生改变的化合物通过调节神经·肌肉细胞等的兴奋性，可以调节各种生理现象，还可能成为各种疾病的治疗药。例如已知的是，在神经细胞中发现的A型电位依赖性钾通道的抑制剂4-氨基吡啶会提高神经的兴奋性从而引起癫痫 (Yamaguchi, S.和 Rogawski，Μ. A.，Epilepsy Res. 11 :9_16，1992)。此外，在电位依赖性钾通道方面，在心脏中发现的hERG钾通道的抑制剂多非利特(Dofetilide)，由于其可控制心肌细胞的兴奋性，从而被用作抗心律失常药(Gwilt，Μ.，Arrowsmith, J. Ε.，Blackburn, K. J. , Burges, R. Α. , Cross, P. Ε. , Dalrymple, H. W.禾口 Higgins, Α. J. J. Pharmacol. Exp. Ther. 256 :318_324，1991)。专利文献1的实施例1中的序列编号2所记载的钾通道(以下称为BECl或BECl 钾通道)是只在脑中表达分布的电位依赖性钾通道。在海马或大脑皮质中其表达特别显著。海马或大脑皮质是与记忆·学习有很强关联性的区域(Levitan，I. B.和Kaczmarek， L. K. The neuron :Cell and Molecular Biology,Oxford University Press,New York,NY, 1991)。由此，据认为BECl钾通道可能与记忆 学习有关。实际上，对于BECl通道在海马、大脑皮质中高表达的转基因小鼠，已证明该小鼠在莫里斯型水迷宫学习试验和被动回避学习试验中，学习能力下降(专利文献2)。由此，据认为BECl钾通道的抑制剂可增强记忆·学习能力，并认为BECl钾通道的抑制剂非常有希望作为痴呆症的治疗剂。迄今为止，已有许多钾通道抑制剂的报道，但是已报道的抑制BECl钾通道的化合物几乎不存在。已知四乙基铵或奎尼丁能够抑制多种钾通道，但是它们都不抑制BECl钾通道，仅报导了 2，4，6_三氨基-1，3，5-三嗪衍生物抑制BECl钾通道(专利文献3)。在该报告中，关于由2，4，6-三氨基-1，3，5-三嗪衍生物形成的BECl通道抑制剂，记载了与学习障碍有关的试验成绩，并记载了该BECl通道抑制剂可用作痴呆症药物治疗剂。另一方面，关于该BECl通道抑制剂对注意缺陷/多动障碍显示出有效性的启示，至今尚未见报道。现有技术文献专利文献专利文献1 美国专利第6326168号
专利文献2 美国专利第7094948号专利文献3 美国专利第7375222号非专利文献非专利文献 1 :Kutcher, S.，Aman, M.，Brooks, S. J.，Buitelaar, J. ，van Daalen, Ε. , Fegert, J. , Findling, R. L. , Fisman, S. , Greenhill, L. L. , Huss, Μ. , Kusumakar, V., Pine, D.，Taylor, Ε.禾口 Tyano，S.，Eur. Neuropsychopharmacol.，14 11—28，200
发明内容
发明所要解决的课题本发明的课题是提供一种注意缺陷/多动障碍治疗剂，其具有与现有的中枢兴奋药物不同的新的作用机制。解决课题的手段本发明人为了完成上述课题而基于独立的想法进行了研究，发现BECl钾通道抑制剂显示出显著的注意缺陷/多动障碍治疗效果，并完成了本发明。本发明的目的在于提供用于预防和/或治疗注意缺陷/多动障碍的医药组合物， 其含有1)BEC1钾通道抑制剂或其可药用盐、以及2)可药用载体。本发明的另一目的是提供注意缺陷/多动障碍的预防剂和/或治疗剂，其含有 BECl钾通道抑制剂或其可药用盐作为有效成分。本发明的又一目的是提供用于预防和/或治疗注意缺陷/多动障碍的BECl钾通道抑制剂或其可药用盐。本发明的又一目的是提供BECl钾通道抑制剂或其可药用盐在制造用于治疗注意缺陷/多动障碍的药物方面的用途。本发明的又一目的是提供治疗注意缺陷/多动障碍的方法，包括向患者施用有效量的BECl钾通道抑制剂或其可药用盐。本发明的又一目的是提供制造用于治疗注意缺陷/多动障碍的医药组合物的方法，包括将BECl钾通道抑制剂或其可药用盐、以及可药用赋形剂相混合。本发明的又一目的是提供一种商业包装，包括含有BECl钾通道抑制剂或其可药用盐作为有效成分的药物组合物、以及说明书，该说明书记载了 BECl钾通道抑制剂或其可药用盐能够用于或应当用于治疗注意缺陷/多动障碍。发明的效果本发明可提供含有1)BEC1钾通道抑制剂或其可药用盐、以及2)可药用载体的、用于预防和/或治疗注意缺陷/多动障碍的医药组合物。此外，本发明特别可提供用于预防和/或治疗注意缺陷/多动障碍中的注意力不集中、冲动性、多动性等的医药组合物。
具体实施方案
以下对本发明进行详细说明。“烃基”是碳原子数为1 15、优选碳原子数为1 10的直链或支链烃基，或碳原子数为3 15的环状烃基。作为直链或支链烃基，包括“烷基”、“烯基”或“炔基”等。作为具体的“烷基”，可以列举甲基、乙基、异丙基、己基、癸基、十四碳烷基或十五碳烷基等。“烯基”是指至少具有1个以上双键的烃基，作为具体的“烯基”，可以列举乙烯基、丙烯基、烯丙基、异丙烯基或己烯基等。“炔基”是指至少具有1个以上三键的烃基，作为具体的“炔基”， 可以列举乙炔基、丙炔基、或丁炔基等。作为环状烃基，包括“环烷基”、“环烯基”或“芳基”寸。“低级烷基”是指直链或支链状的碳原子数为1 6(以下简写为C1J的烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。作为另一实施方案，低级烷基为Cy烷基；作为又另一实施方案，低级烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基。"(Vltl亚烷基”是指直链或支链状的C1,的亚烷基，例如，亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、七亚甲基、八亚甲基、九亚甲基、十亚甲基、亚丙基、甲基亚甲基、乙基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、1，1，2，2-四甲基亚乙基等。“卤素”是指 F、Cl、Br、I。“环烷基”是指(3_15的饱和环烃基，并且可以具有桥环。例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基等。作为另一实施方案，环烷基为(3_15的饱和环烃基； 作为又另一实施方案，环烷基为C3_8环烷基；作为又另一实施方案，环烷基为C3_6环烷基。“环烯基”是指C4_15的环烯基，可以具有桥环，并且包括在双键部位与苯环稠合得到的环基。例如，环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、1-四氢萘基、1-茚基、9-芴基等。作为另一实施方案，环烯基为C5,环烯基。“芳基”是指C6_14的单环至三环芳烃基，例如，苯基、萘基，作为另一实施方案，芳基为苯基。“杂环”基是指含有1至4个选自氧、硫和氮中的杂原子的3元至15元(作为另一实施方案，为5元至10元)的单环至三环杂环基，并且包括饱和环、芳环以及部分氢化的环基。作为成环原子的硫或氮可被氧化形成氧化物或二氧化物。具体的例子为单环杂芳基，如吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、ρ恶唑基、异ρ恶唑基、噻二唑基、二唑基、噻吩基、呋喃基等；双环杂芳基， 如吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、苯并Pf唑基、苯并异P恶唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基等；三环杂芳基，如咔唑基、二苯并[b，d]呋喃基、二苯并[b，d]噻吩基等；非芳香单环杂环，如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡啶基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧戊环基、二IS烧基、四氢噻喃基等；非芳香二环杂环，如吲哚啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、 二氢苯并咪唑基、四氢苯并咪唑基、四氢喹喔啉基、二氢喹喔啉基、二氢苯并 唑基、二氢苯并 嗪基、二氢苯并呋喃基、色原烷基、色原烯基、甲二氧基苯基、乙二氧基苯基等；桥杂环， 如奎宁基等，等。作为另一实施方案，杂环基为5到10元的单环至双环杂环基；作为又一实施方案，杂环基为5到6元的单环杂环基；作为又一实施方案，杂环基为5到6元的单环杂方基在本说明书中，“可被取代的”是指无取代、或者具有1 5个取代基。此外，在具有多个取代基的情况下，这些取代基可以相同，也可以彼此不同。作为“可被取代的烃基”和“可被取代的杂环基”中的“烃基”和“杂环基”的取代基，为选自下述A组的基团。A 组-OH、-NH2, -NH(低级烷基)、-N(低级烷基)2、_CN、-C00H、NO2、低级烷基、低级烷基-ο-、卤素、环烷基、芳基和杂环基。其中，上述A组中所记载的环烷基、芳基和杂环基团可以被选自下述B组的取代基所取代。B 组-OH、-NH2, -NH(低级烷基)、-N(低级烷基)2、_CN、-C00H、NO2、低级烷基、低级烷基-ο-、卤素、环烷基、芳基和杂环基。“BEC1”或“BEC1钾通道”是指在美国专利第6，326，168号或美国专利第7，375，222
号中序列号2中所示出的全长蛋白质。"BEC1钾通道抑制剂”是指抑制BECl钾通道的物质，例如，在后述实施例1所记载的评价方法中，“BEC1钾通道抑制剂”是指IC5tl值小于或等于10 μ M的物质；作为另一实施方案，是指IC5tl值小于或等于1 μ M的物质；作为又一实施方案，是指IC5tl值小于或等于 0. 5 μ M的物质。BECl钾通道抑制活性可通过对测试化合物进行代表性的筛选方法(例如， 美国专利第6，326，168号或美国专利第7，375，222号中所记载的方法)来确认。以下示出本发明的优选实施方案。(1) 一种用于预防和/或治疗注意缺陷/多动障碍的医药组合物，其中BECl钾通道抑制剂为式(I)所示的化合物
权利要求
1.一种用于预防和/或治疗注意缺陷/多动障碍的医药组合物，含有1)BEC1钾通道抑制剂或其可药用盐、以及2)可药用载体。
2.根据权利要求1所述的医药组合物，其中，所述BECl钾通道抑制剂是下述式(I)的化合物
3.根据权利要求2所述的医药组合物，其中，在式(I)中，R1和R2相同或不同，为(i)H或(ii)可被一个杂环基取代的低级烷基，其中所述杂环基可被取代；R3、R4、R5和R6相同或不同，为⑴H、(ii)卤素、或(iii)低级烷基-0-。
4.一种注意缺陷/多动障碍的预防剂和/或治疗剂，含有BECl钾通道抑制剂或其可药用盐作为有效成分。
5.根据权利要求4所述的预防剂和/或治疗剂，其中，所述BECl钾通道抑制剂是下述式⑴的化合物
6.根据权利要求5所述的预防剂和/或治疗剂，其中，在式(I)中，R1和R2相同或不同，为(i)H或(ii)可被一个杂环基取代的低级烷基，其中所述杂环基可被取代；R3、R4、R5和R6相同或不同，为⑴H、(ii)卤素、或(iii)低级烷基-0-。
7.一种用于预防和/或治疗注意缺陷/多动障碍的BECl钾通道抑制剂或其可药用盐。
8.根据权利要求7所述的化合物或其可药用盐，其中，所述BECl钾通道抑制剂是下述式⑴的化合物
9.根据权利要求8所述的化合物或其可药用盐，其中，在式(I)中，R1和R2相同或不同，为(i)H或(ii)可被一个杂环基取代的低级烷基，其中所述杂环基可被取代；R3、R4、R5和R6相同或不同，为⑴H、(ii)卤素、或(iii)低级烷基-0-。
10.一种治疗注意缺陷/多动障碍的方法，包括给患者施用有效量的BECl钾通道抑制剂或其可药用盐。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述BECl钾通道抑制剂是下述式(I)的化合物
12.根据权利要求11所述的方法，其中，在式(I)中，R1和R2相同或不同，为(i)H或(ii)可被一个杂环基取代的低级烷基，其中所述杂环基可被取代；R3、R4、R5和R6相同或不同，为⑴H、(ii)卤素、或(iii)低级烷基-0-。
全文摘要
本发明的课题在于提供一种注意缺陷/多动障碍治疗剂，其具有与现有的中枢兴奋药物不同的新的作用机制。本发明可提供优异的用于预防和/或治疗注意缺陷/多动障碍的医药组合物，该医药组合物含有BEC1钾通道抑制剂或其可药用盐作为有效成分；本发明特别是可提供用于预防和/或治疗注意缺陷/多动障碍中的注意力不集中、冲动性、多动性等的医药组合物。
文档编号A61P25/00GK102448495SQ201080023199
公开日2012年5月9日 申请日期2010年5月28日 优先权日2009年5月29日
发明者高桥真司 申请人:安斯泰来制药株式会社