专利名称：喹唑啉二酮衍生物的治疗用途的制作方法
技术领域：
本发明主题为喹唑啉二酮衍生物作为药物或在制备用于治疗和/或预防与中枢神经系统(缩写为CNS)和/或外周神经系统(缩写为PNS)相关的障碍的药物中的用途。 本发明更具体涉及喹唑啉二酮衍生物作为药物或在制备用于治疗和/或预防精神障碍和/ 或用于治疗和/或预防神经障碍的药物中的用途。
背景技术：
中枢神经系统或CNS包括脑、脊髓和脑神经。外周神经系统或PNS为神经系统中的一部分，其由负责在器官和中枢神经系统或 CNS之间传递信息和执行中枢神经系统动作指令的神经节和神经构成。其包括躯体神经系统和自主神经系统。本发明涉及作为磷酸二酯酶7 (PDE7)抑制剂的喹唑啉二酮衍生物。这些衍生物中的一些也抑制磷酸二酯酶8 (PDE8)。磷酸二酯酶(PDE)为这样的细胞内酶，其负责水解cAMP(环腺苷酸)第二信使和 cGMP (环鸟苷酸)第二信使以得到无活性的核苷酸5’ -单磷酸。cAMP和cGMP在细胞信号传导途径中发挥关键的作用且参与多种生理学过程。磷酸二酯酶抑制剂反映为cAMP胞内浓度和cGMP胞内浓度的增加，这引起参与多种功能性应答的磷酸化途径的特异性活化。使用磷酸二酯酶选择性抑制剂所致的cAMP 胞内浓度或cGMP胞内浓度的增加在治疗多种疾病中似乎是有希望的措施(Bender and Beavo，Pharmacol. Rev.，(2006)58,488-520) 因此，磷酸二酯酶抑制剂作为治疗剂和药理学工具是引人关注的。迄今已鉴定11个家族的磷酸二酯酶。它们的区别在于它们的主要结构、它们的底物特异性和它们对多种效应器和PDE特异性抑制剂的敏感性。每个家族包括一种或多种以剪接变异体形式表达在多种组织中的基因(Bender and Beavo, Pharmacol. Rev., (2006)58,488-520 ；Lugnier, Pharmacol. Therapeut.，(2006) 109,366-398)。PDE4、PDE7 和 PDE8 特异性水解 cAMP 且 PDE5、PDE6 和 PDE9 特异性水解 cGMP。PDE7家族包括源于两种不同基因的亚型PDE7A和PDE7B。人PDE7A (Michaeli et al.，J. Biol. Chem.，(1993) 268,12925-12932 ；Han et al. , J. Biol. Chem. , (1997) 272, 16152-16157 ；Wang et al. , Biochem. Biophys. Res. Commun. , (2000)276,1271-1277)禾口人 PDE7B(Sasaki et al. , Biochem. Biophys. Res. Commun. , (2000),271,575-583 ；Gardner et al. , Biochem.Biophys. Res. Commun., (2000)272,186-192)选择性水解cAMP的米氏常数(Km)分别为0. 1至0. 2 μ M和0. 13至 0.2 μ M0 PDE7B中的催化部分与PDE7A中的催化部分具有约67%同源性。对于PDE7A，已知3种剪接变异体。PDE7A1和PDE7A3主要表达在免疫系统细胞和肺细胞中，而PDE7A2尤其表达在骨骼肌、心脏和肾脏中。对于PDE7B，最近也已鉴定3种变
(Giembycz and Smith, Drugs Future, (2006) 31，207—229)。
PDE7A和PDE7B的组织分布特征是非常不同的，这表明这两种亚型具有不同的生理学功能。PDE7A大量表达在造血细胞、肺脏、胎盘、睾丸间质细胞、脾脏、肾脏集合管和肾上腺中，而在胰腺、心脏、甲状腺和骨骼肌中检测到强的PDE7B表达(Giembycz and Smith, Drugs Future, (2006)31,207-229) 然而，在一些组织中观察到 PDE7A 信使 RNA(mRNA) 和PDE7B信使RNA(mRNA)的共表达。这出现在成骨细胞(Ahlstrom et al.，Cell Mol. Biol. Lett. , (2005) 10,305-319)和脑的一些部位即皮质的几个区域、齿状回、嗅觉系统的大部分组件、纹状体、丘脑的多个核和海马的锥体细胞(Miro et al. , Synapse, (2001)40， 201-214 ；Reyes-Irisarri et al. , Neuroscience, (2005) 132,1173-1185)中。相反地，在脑的一些区域中仅表达两种亚型中的一种。因此，仅PDE7A的mRNA存在于脑干的多个核中。类似地，PDE7B的mRNA以高浓度存在于听神经核和迷走神经运动背核(dorsal motor nucleus)中，而在听神经核和迷走神经运动背核中没有检测到PDE7A的mRNA (Miro et al. , Synapse, (2001)40,201-214 ；Reyes-Irisarri et al. , Neuroscience, (2005) 132, 1173-1185)。文献W02008/119057描述了治疗与神经运动障碍病理学诸如帕金森病相关的运动异常的方法，所述治疗方法包括向患者给药一定量的作为PDE7抑制剂的可有效抑制 PDE7酶活性的药物。
发明内容
本发明主题具体为喹唑啉二酮衍生物的治疗用途，所述喹唑啉二酮衍生物可被证实为强效的PDE7抑制剂或强效的PDE7和PDE8抑制剂，这取决于所述衍生物。本发明涉及以下通式(I)化合物作为药物或在制备用于治疗和/或预防与中枢神经系统和/或外周神经系统相关的障碍的药物中的用途，
权利要求
1.呈碱形式或与酸的加成盐形式的通式(I)化合物在制备用于治疗和/或预防与中枢神经系统和/或外周神经系统相关的障碍的药物中的用途， 通式(I)化合物为
2.呈碱形式或与酸的加成盐形式的通式(I)化合物作为药物的用途，通式(I)化合物
3.前述权利要求中任一项的用途，其特征在于所述障碍选自精神障碍和神经障碍。
4.权利要求3的用途，其特征在于所述精神障碍选自焦虑，抑郁，心境障碍，失眠，妄想症，强迫性精神障碍，精神病，与精神分裂症相关的障碍，运动过度儿童中的注意力缺陷伴多动症(ADHD)，与精神药物相关的障碍，特别是在精神活性物质滥用和/或精神活性物质依赖的情况下，包括酒精依赖和/或尼古丁依赖，偏头痛，应激，与心身源性疾病相关的障碍，惊恐发作，癫痫，记忆障碍，认知障碍，特别是老年痴呆或与阿尔茨海默病相关的障碍， 注意力障碍或警觉障碍，缺血，与脑创伤相关的障碍或与急性或慢性神经变性疾病相关的障碍，包括舞蹈症和亨廷顿舞蹈症。
5.权利要求3的用途，其特征在于所述神经障碍表现为与以下病理学相关的运动异常或运动障碍，所述病理学选自运动困难、帕金森病、脑炎后帕金森综合征、多巴敏感性张力障碍、夏-德综合征、周期性肢体运动障碍(PLMD)综合征、睡眠中周期性肢体运动(PLMS) 综合征、图雷特综合征或多动腿综合征(RLS)。
6.权利要求5的用途，其特征在于所述运动异常或运动障碍与帕金森病相关。
7.权利要求6的用途，其特征在于所述异常或运动障碍选自静止性震颤、强直、运动迟缓和体位反射缺陷。
8.权利要求4至7中任一项的用途，其用于(a)治疗和/或预防与精神分裂症相关的障碍，特别是(i)预防和/或治疗阳性或阴性症状和/或(ii)预防和/或治疗记忆缺陷； (b)治疗和/或预防与帕金森病相关的障碍，特别是(i)根据症状预防和/或治疗运动障碍、抑郁和/或认知障碍和/或(ii)作为其基础治疗；和/或(c)治疗和/或预防与阿尔茨海默病相关的障碍，特别是⑴根据症状预防和/或治疗认知障碍和/或行为障碍和/ 或(ii)作为其基础治疗。
9.权利要求3的用途，其特征在于所述神经障碍表现为与脊髓的创伤特别是脊柱创伤相关的运动异常或运动障碍。
10.前述权利要求中任一项的用途，其特征在于A表示苯基或吡啶基。
11.前述权利要求中任一项的用途，其特征在于q= 0且m和η各自表示1。
12.前述权利要求中任一项的用途，其特征在于&表示(C1-C6)烷基，特别是甲基，所述烷基基团被-NH-C(O)-Rb基团取代，Rb如权利要求1或2中定义。
13.权利要求1至11中任一项的用途，其特征在于&表示-ORa基团，Ra如权利要求 1或2中定义。
14.权利要求1至11中任一项的用途，其特征在于&为卤素原子或氰基或氢或羟基或任选被-NH2或-NHC(O)Rb基团取代的(C1-C6)烷基，Rb如权利要求1或2中定义。
15.权利要求1至11中任一项的用途，其特征在于A为苯基，R1为-C(O)R基团，其中 R表示氢原子，q等于0，η和m各自具有数值1且民表示_0Ra，Ra如权利要求1或2中定义。
16.权利要求1至11中任一项的用途，其特征在于A为苯基，R1为-C(O)R基团，其中 R表示氢原子，q等于0，η和m各自具有数值1，ρ = 1且&表示被-NH-CO-Rb基团取代的甲基，Rb如权利要求1或2中定义。
17.权利要求1至11中任一项的用途，其特征在于A为苯基，R1为-C(O)R基团，其中 R表示氢原子，q等于0，η和m各自具有数值1，P等于2，一个&基团为_0Ra，Ra如权利要求1或2中定义且其它&基团为卤素原子。
18.前述权利要求中任一项的用途，其特征在于所述&基团位于2，4-二氧代_1，2，3， 4-四氢喹唑啉环系的6位且在2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉环系7位上可存在与上述&基团相同或不同的其它&基团，所述式⑴化合物呈碱、水合物或溶剂化物形式、呈异构体形式或呈其混合物形式。
19.权利要求1至9中任一项的用途，其特征在于所述式(I)化合物选自编号为1至 6、11 至 14、16、20、22 至 25,32 至 43,47 至 52,55 至 59、72、74、76、78、79、89 至 91、97、102、 108、111、112、114、116 至 118、124、130、131、133 至 135、143、145、155、158、160、165 至 167、
20.呈碱形式或与酸的加成盐形式的通式(I)化合物
21.前一项权利要求的化合物，其特征在于其如权利要求9至19中任一项所定义。
全文摘要
本发明涉及呈碱、水合物、溶剂化物或其混合物形式的式(I)化合物在制备用于治疗和/或预防与中枢神经系统(缩写为CNS)和/或外周神经系统(缩写为PNS)相关的障碍的药物中的用途。
文档编号A61P25/08GK102448461SQ201080023180
公开日2012年5月9日 申请日期2010年3月25日 优先权日2009年3月27日
发明者F.维维亚尼, G.马西尼亚克, J-F.内夫 申请人:赛诺菲