镁组合物及其用途

镁组合物及其用途
【专利摘要】本发明提供了用于向受试者施用的组合物，如向受试者口服施用的组合物。这样的组合物可以包含至少一种镁-反离子化合物。本文所述的镁-反离子组合物可以用于本文提供的多种应用中的任一种，例如维持、增强和/或改善受试者的健康、营养和/或另一种状况，和/或认知、学习和/或记忆功能。本文提供的镁-反离子组合物可以用于向表现出镁缺乏、轻度认知功能损害、阿尔茨海默氏病、注意力缺陷多动障碍、ALS、帕金森氏病、糖尿病、偏头痛、焦虑性障碍、情绪失调和/或高血压的受试者施用。本发明也提供了试剂盒、方法和其它相关技术。
【专利说明】镁组合物及其用途
[0001]本申请是申请日为2008年03月24日和发明名称为“镁组合物及其用途”的200880017187.9号发明专利申请的分案申请。
[0002]发明背景
[0003]镁存在于人体中并发挥多种作用。在分子水平上，镁是负责包括人类在内的哺乳动物中的一些最重要的生物活性的超过300种酶的辅因子。在活细胞中，镁涉及其它矿物质(如钠、钾和钙)的动态平衡，并涉及三磷酸腺苷(ATP)(活细胞中的主要能量来源)的形成、转移、储存和利用。在人体内，镁涉及正常的肌肉和神经功能、心脏节律、骨强度和免疫系统健康的维持。镁也涉及调节血糖水平和促进正常血压。
[0004]据报道,镁在突触可塑性(synaptic plasticity)的调节中发挥作用(Slutsky等人，Neuron, 44，835-849 (2004))，所述突触可塑性的调节被认为是涉及早期发育过程中的神经回路的组织和后期阶段中的信息存储的细胞过程。镁似乎涉及所谓背景突触活动或背景噪音的选择性抑制，在此过程中有意义的神经元信号不受影响。因此，镁似乎提高突触传递的信噪比(S/N)，从而增强突触可塑性。
[0005]在老化或生病的大脑中，突触一般具有较少的可塑性。与短期记忆有关的大脑区域-海马的可塑性的丧失可能会导致老年人中常见的健忘。这种可塑性的丧失可能导致与轻度认知障碍(MCI)相关的或更严重地，与阿尔茨海默氏病(AD)相关的病理状态。对于后者，据报道，已故的患有AD的人在他们的大脑区域比已故的同样年龄的未患有AD的人具有明显较低的镁水平(Andrasi等人,Magnesium Res.13 (3), 189-196 (2000))。至于老化的影响，据报道，用镁补充老龄大鼠的饮食表现出提高特定大脑分子(NMDA受体)的表达水平，一种与认知功能改善有关的效应(美国专利申请公开US 2006/0089335 Al)。
[0006]尽管镁在人类健康中具有生理作用，人们还是可能在他们的饮食中没有消费足够的该矿物质。研究表明，在美国人口中，镁的饮食摄入历来不足(Ford等人，(2003)J.Nutr.133,2879-2882)，或对于某些人口群体镁的饮食摄入相对较低(Institute ofMedicine, For Calcium, Phosphorus, Magnesium, Vitamin D, and Flouride,202 and393(1997))。例如，镁缺乏可能会导致许多病理症状或可能与它们有关，如食欲不振、恶心、呕吐、疲劳、抽搐、心率失常、糖尿病和/或心血管疾病。根据一些研究，镁缺乏可能会导致儿童的注意力缺陷多动障碍(ADHD)及与其相关的症状或可能与之相关(Kozielec等人，Magnes.Res.10 (2), 143-148 (1997)和 Mousain-Bosc 等人，Magnes.Res.19(1),46-52(2006))。
[0007]市售镁补充剂包括氧化镁片剂或胶囊，例如，各种无机镁化合物如氢氧化镁和硫酸镁，例如，各种有机酸镁盐化合物如葡萄糖酸、柠檬酸和乳酸的镁盐，和各种镁螯合化合物。氧化镁在元素镁含量方面可能较高，但在人体内的镁生物利用度或吸收率非常低(Ranade等人，Am.J.Therapeut.8 (5), 345-357 (2001))。无机镁化合物如氢氧化镁和硫酸镁在镁的生物利用度方面也可能较差，且可能引起不良副作用，腹泻。有机酸镁盐化合物如葡萄糖酸、柠檬酸和乳酸的镁盐可能伴随肠胃不适、泻下作用和/或腹泻。虽然各种所谓镁螯合物化合物被宣传为具有较好的镁生物利用度，但这些化合物可能是强碱性的，因而在适口性(palatability)方面较差。
[0008]推荐的成人每日镁摄入量一般是大约15mmol-20mmol (30mEq-40mEq),且正常的镁血清水平为0.7mmol/L-l.0mmoI/L0富含镁的食物包括豆类、全谷物、绿叶蔬菜、坚果、咖啡、巧克力和牛奶。尽管这些食物容易得到，但一些人仍没有消费足够的量以满足日常营养需要。此外，往往含有较少镁的加工食品的消费增加也可能是上世纪中美国的饮食镁显著下降的原因。因此，向镁缺乏的人推荐连续使用提供可靠的吸收和生物利用度的口服镁补充齐U。口服镁补充剂具有许多剂型，其利用不同的阴离子或盐-如氧化物、葡萄糖酸盐、氯化物或乳酸盐二水化物。但是，这些制剂不是可互换的，因为它们在吸收、生物利用度和适口性方面有差异。
[0009]镁主要在远端小肠吸收，且健康人吸收大约30% -40%的消化的镁。由于镁主要是细胞内的阳离子，通过其溶解度和从小肠摄取进入血液的速率及通过其到组织的转运评估剂型的效率。镁平衡受肾脏调节。当血液中的镁水平高时，肾迅速排泄过剩的量。另一方面，当镁摄入低时，肾排泄下降到每天0.5mmol-lmmol (lmEq-2mEq)。
[0010]本领域已提出了向人体提供镁作为补充剂的措施。例如，为了治疗心律失常，向患者静脉注射硫酸镁。其它饮食补充剂包括氧化镁、氢氧化镁和碳酸镁。尽管这些化合物具有增加镁水平的能力，但它们在胃肠道基本是不溶的，因此，不容易在没有副作用的情况下递送到肠胃系统。因此，非常需要改进的镁组合物、其用途和/或相关技术。本发明满足了这些需要，也提供了相关的优点。
[0011]发明概述
[0012]本文描述了用于向受试者施用的组合物。这样的组合物可包含至少一种含镁的成分(MCC)或在本文中也用作镁-反离子化合物。MCC的例子包括氨基酸的镁盐、醋酸镁、抗坏血酸镁、柠檬酸镁、葡萄糖酸镁、乳酸镁、苹果酸镁、吡咯烷酮羧酸镁、牛磺酸镁和苏糖酸镁(magnesium threonate)。这样的组合物可以包含至少一种非酸化乳成分,其足以提高与MCC相关的元素镁的生物利用度。这样的成分的例子包括乳糖、脂肪酸或乳脂，和/或例如足够提供这样的提高的其另一种有机成分。与至少一种MCC相关的元素镁的量和所述成分的量的质量比可以是从大约I比大约5至大约I比大约3000。这样的组合物可以适于向受试者口服施用。
[0013]在一种实施方式中，本发明提供了包含300mg-1.5g苏糖酸镁的口服剂型。该口服剂型可以是片剂，液体形式，即释或缓释剂型的制剂。在某些方面，该口服剂型包含封装在胶囊中的许多微球。这样的形式可以用作缓释剂型。
[0014]在另一种实施方式中，本发明提供了含镁组合物，其具有以下特征:(a)其中所包含的镁具有至少大约8%的重量百分比；(b)反离子包含至少2个羟基；(c)组合物具有至少20mg/mL的溶解度；和(d)当溶于水时,组合物显示大约6-8.5的pH值。
[0015]本发明也提供了含镁的口服剂型，其包含药物活性剂和赋形剂，其中，赋形剂是苏糖酸续(magnesium thereonate)。
[0016]本发明进一步提供了包含食物载体和含镁化合物的食物组合物，其中，含镁化合物的特征在于:a)其中所含的碳具有反离子重量的至少大约8%的重量百分比；b)反离子包含至少2个羟基；c)组合物具有至少大约20mg/mL的溶解度；和d)当溶于水时，组合物显示大约6-8.5的pH值。在某些实施方式中，含镁化合物包含苏糖酸镁。在其它的实施方式中，食物组合物包装为饮料、固体食物或半固体食物。在更其它的实施方式中，食物组合物包装为快餐产品(snack bar)、谷物产品、面包房产品或乳制品。食物组合物可能是牛奶或软饮料。在某些实施方式中，食物组合物包含:在需要的受试者中用于调节认知功能的有效量的镁或其盐，和食物载体。如果需要，食品组合物包含苏糖酸镁。在某些实施方式中，食物组合物包含以有效增强短期记忆或长期记忆、改善痴呆或改善抑郁的量存在的镁或其盐。本发明也提供了包含苏糖酸镁的食物补充剂。本发明还提供了制备食物补充剂的方法，包括将苏糖酸镁与食品添加剂混合。在某些实施方式中，食品添加剂是甜味剂、调味剂、着色剂、填充剂、粘合剂、润滑剂或防腐剂。
[0017]本文所述的组合物、试剂盒和/或方法可以用于本文所述的目的，例如维持、增强和/或改善受试者的健康、营养和/或另一状况，和/或认知、学习和/或记忆功能，例如，如镁缺乏、轻度认知功能损害(MCI)、阿尔茨海默氏病(AD)、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)或葛雷克氏症(Lou Gehrig' s disease)、帕金森氏病、糖尿病、偏头痛、焦虑、情绪不良(mood)和高血压，以上只是举例。
[0018]本文描述了向受试者提供镁补充的方法。这样的方法可以包括向受试者施用至少一种MCC，例如上文所述的任一种。这样的方法可以包括向受试者施用至少一种非酸化乳成分，例如上文所述的任一种，其足以提高与MCC相关的元素镁的生物利用度。与至少一种MCC相关的元素镁的量和所述成分的量的质量比可能如上所述。这样的方法可以包括向受试者口服施用。
[0019]在一种实施方式中，本发明提供了增强认知功能的方法。该方法包括向受试者施用有效达到大约0.75mM或以上的镁的生理浓度的量的含镁化合物，其中，所述镁浓度在禁食条件下测量。在某些情况中，在禁食至少大约12小时后测量镁浓度。在其它情况中，生理浓度是血清浓度、血浆浓度或脑脊液浓度。在某些实施方式中，含镁化合物是镁-反离子化合物。在其它的实施方式中，反离子是有机离子。在其它情况中，有机反离子是苏糖酸。在某些实施方式中，含镁化合物是补充镁的食料。本发明还提供了其中认知功能是短期记忆或长期记忆的方法。在某些情况中，保持生理浓度大于I个月的时间。
[0020]在一种实施方式中，本发明提供了保持认知功能的方法，其中，该方法包括向受试者施用与施用前的镁的初始水平相比，有效提高镁的生理浓度至少大约10%的量的含镁化合物。在某些情况中，在禁食条件下测量所述提高。在其它情况中，生理浓度是血清浓度、血浆浓度或脑脊液浓度。在某些实施方式中，含镁化合物是镁-反离子化合物。在其它的实施方式中，反离子是有机反离子。在特定的实施方式中，有机反离子是苏糖酸。在某些实施方式中，含镁化合物是补充镁的食料。在更进一步的实施方式中，保持浓度大于4个月的时间。在再另一种实施方式中，该方法包括在禁食条件下确定受试者的起始生理镁浓度的步骤。
[0021]本发明也提供了维持和/或增强认知功能的方法，包括向受试者施用与所述施用前的苏糖酸初始水平相比，有效提高苏糖酸的生理浓度至少大约10%的量的金属-有机反离子络合物。在某些情况中，金属-有机反离子络合物包含苏糖酸作为反离子。
[0022]在本发明的另一方面，本发明提供了认知功能障碍的治疗或预防性治疗的方法，其中，该方法包括向需要治疗或预防性治疗认知功能障碍的受试者施用含镁组合物，以产生维持在0.75mM或以上的水平至少大约15天的镁生理浓度水平。在某些情况中，镁维持在0.75mM或以上的水平至少大约I个月或至少大约4个月。在其它情况中，镁浓度是在禁食至少大约8小时后测量的镁血浆浓度。在某些实施方式中，受试者是成年人。在其它的实施方式中，受试者是患有或诊断患有痴呆或阿尔茨海默氏病的患者。
[0023]如果需要，可以向受试者施用有效实现大约0.78mM、0.8mM、0.82mM、0.84mM、
0.86mM、0.88mM、0.90mM、0.92mM、0.94mM、0.96mM、0.98mM 或以上的镁生理浓度的量的含镁化合物。一方面，维持这样的镁浓度至少I个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、I年、
1.5年、2年或甚至更长。优选地，在禁食条件下测量镁浓度，例如，在禁食至少8小时、10小时、12小时、15小时、24小时或甚至更长时间后测量镁浓度。镁的生理浓度可以是血清浓度、血浆浓度或脑脊液浓度。通过测量红细胞中细胞内的离子化镁、骨镁含量、脑脊液中的镁浓度、细胞内游离镁的舌下镁测试或核磁共振光谱法可以确定这样的生理浓度。在某些方面，含镁化合物有效改善短期或长期记忆。
[0024]在相关的实施方式中，本发明提供了认知功能障碍的治疗或预防性治疗的方法，包括:向需要治疗或预防性治疗认知功能障碍的受试者施用镁组合物，其产生0.75mM或以上的持续镁生理浓度水平至少大约15天，例如，经过多个剂量。优选地，有益效应可以持续超过20天、25天、I个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、I年、1.5年、2年或更长时间。
[0025]在另一种实施方式中，本发明提供了改善神经障碍的效应的方法。该方法包括向受试者施用与施用前的镁的初始水平相比，有效提高镁的生理浓度至少大约10%的量的含镁化合物。在某些情况中，在禁食条件下测量所述提高。在其它情况中，在禁食至少大约12小时后测量镁浓度。在本方法的某些实施方式中，神经障碍是痴呆、阿尔茨海默氏病或抑郁。在本方法的其它实施方式中，生理浓度是血清浓度、血浆浓度或脑脊液浓度。在本方法的某些实施方式中，含镁化合物是镁-反离子化合物。如果需要，反离子是有机离子。在特定的实施方式中，有机反离子是苏糖酸。在某些情况中，含镁化合物是补充镁的食料。在本方法的某些情况中，保持所述浓度大于4个月的时间。在其它的实施方式中，本方法进一步包括在禁食条件下确定受试者的起始生理镁浓度的步骤。
[0026]本发明的再另外的一方面提供了神经障碍的治疗或预防性治疗的方法，包括向需要治疗或预防性治疗所述神经障碍的受试者施用含镁组合物，以产生0.75mM或以上的持续镁生理浓度水平至少大约15天。在某些实施方式中，镁组合物产生0.75mM或以上的持续镁生理浓度水平至少大约I个月或至少大约4个月。在某些情况中，神经障碍是痴呆、抑郁或阿尔茨海默氏病。
[0027]在更另一种实施方式中，本发明提供了神经障碍的治疗或预防性治疗的方法，其中，该方法包括向受试者施用与所述施用前的苏糖酸的初始水平相比，有效提高苏糖酸的生理浓度至少大约10%的量的金属-有机反离子络合物。在某些情况中，金属-有机反离子络合物包含苏糖酸作为反离子。
[0028]本发明也提供了改善代谢障碍的效应的方法，包括向受试者施用与所述施用前的镁的初始水平相比，有效提高镁的生理浓度至少大约10%的量的含镁化合物。在某些情况中，在禁食至少大约12小时后测量镁浓度。在其它情况中，生理浓度是血清浓度、血浆浓度或脑脊液浓度。在本方法的某些实施方式中，含镁化合物是镁-反离子化合物。在其它实施方式中，反离子是有机离子。在特定的实施方式中，有机反离子是苏糖酸。在某些实施方式中，含镁化合物是补充镁的食料。在某些实施方式中，代谢障碍是糖尿病。在其它的实施方式中，保持浓度大于I个月的时间。
[0029]在本发明的更另外的一方面，本发明提供了代谢障碍的治疗或预防性治疗的方法，其中，该方法包括向需要治疗或预防性治疗代谢障碍的受试者施用含镁组合物，以产生维持在0.75mM或以上的水平至少大约15天的镁的生理浓度水平。在某些情况中，维持镁在0.75mM或以上的水平至少大约I个月或至少大约4个月。在其它情况中，镁浓度是在禁食至少大约8小时后测量的镁的血浆浓度。在某些实施方式中，受试者是成年人。
[0030]在本发明的更另外的一方面，本发明提供了代谢障碍的治疗或预防性治疗的方法，包括向受试者施用与所述施用前的苏糖酸的初始水平相比，有效提高苏糖酸的生理浓度至少大约10%的量的金属-有机反离子络合物。在某些实施方式中，金属-有机反离子络合物包含苏糖酸作为反离子。在其它的实施方式中，金属-有机反离子络合物是苏糖酸镁。在更其它的实施方式中，口服施用金属-有机反离子络合物。在更其它的实施方式中，金属-有机反离子络合物作为食物补充剂提供。
[0031]另一种实施方式提供了延长受试者的寿命的方法，包括向所述受试者施用有效达到大约0.75mM或以上的镁的生理浓度的量的含镁化合物，从而延长所述受试者的寿命，其中，所述浓度在禁食条件下测量。在某些实施方式中，在禁食至少大约12小时后测量镁浓度。在其它的实施方式中，生理浓度是血清浓度、血浆浓度或脑脊液浓度。在某些实施方式中，含镁化合物是镁-反离子化合物。在其它的实施方式中，反离子是有机反离子。在特定的实施方式中，有机反离子是苏糖酸。在某些实施方式中，所述含镁化合物是补充镁的食料。在某些实施方式中，保持浓度大于I个月的时间。
[0032]另一种实施方式中提供了延长受试者的寿命的方法，包括向所述受试者施用与所述施用前的镁的初始水平相比，有效提高镁的生理浓度至少大约10%的量的含镁化合物。在某些实施方式中，在禁食条件下测量所述提高。在某些实施方式中，生理浓度是血清浓度、血浆浓度或脑脊液浓度。在某些实施方式中，含镁化合物是镁-反离子化合物。在某些实施方式中，反离子是有机反离子。在某些实施方式中，有机反离子是苏糖酸。在某些实施方式中，含镁化合物是补充镁的食料。在某些实施方式中，保持浓度大于4个月的时间。在某些实施方式中，该方法进一步包括在禁食条件下确定受试者的起始生理镁浓度的步骤。
[0033]本发明的更另一种实施方式提供了延长受试者的寿命的方法，包括向受试者施用与所述施用前的苏糖酸的初始水平相比，有效提高苏糖酸的生理浓度至少大约10%的量的金属-有机反离子络合物。在某些实施方式中，金属-有机反离子络合物包含苏糖酸作为反尚子。
[0034]本发明也提供了确定产生生理效应的镁的有效量的方法，包括以下步骤:a)从待测试的受试者获得样品，其中，所述样品在禁食条件下采集山)从所述样品确定镁的生理浓度；和c)向受试者提供有效实现大约0.75mM或以上的镁生理浓度的含镁化合物给药方案。在某些实施方式中，在禁食至少大约12小时后测量镁浓度。在其它的实施方式中，生理浓度是血清浓度、血浆浓度或脑脊液浓度。在某些实施方式中，含镁化合物是镁-反离子化合物。在更其它的实施方式中，反离子是有机反离子。在特定的实施方式中，有机反离子是苏糖酸。在某些实施方式中，含镁化合物是补充镁的食料。在另一种实施方式中，该方法进一步包括在所述受试者已开始所述给药方案后确定镁生理浓度的步骤。
[0035]本发明的另一种实施方式提供了确定产生生理效应的镁的有效量的方法，包括以下步骤:a)从待测试的受试者获得样品，其中，所述样品在禁食条件下采集；b)从所述样品确定镁的生理浓度；和(3)向所述受试者提供与禁食条件下测量的镁的初始水平相比，有效实现镁的生理浓度至少大约10%的提高的含镁化合物给药方案。
[0036]如果需要，含镁化合物的量相比于所述施用前的镁的初始水平，有效提高镁的生理浓度至少大约12%、14%、15%、20%、25%或更多。镁的生理浓度的提高可以持续至少I个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、I年、1.5年、2年或甚至更长。如本文指出的，优选在禁食情况后测量镁生理浓度的提高。可以通过本发明的方法改善的神经障碍包括但不限于:痴呆、阿尔茨海默氏病和抑郁。在相关但独立的实施方式中，本发明提供了通过向需要治疗或预防性治疗抑郁的受试者施用镁组合物改善抑郁的方法，以产生0.75mM或以上的持续镁生理浓度水平至少大约15天，例如，经过多个剂量。优选地，有益效应可以持续超过20天、25天、I个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、I年、1.5年、2年或更长。
[0037]在再另一种实施方式中，本发明提供了提高骨密度的方法。该方法包括向需要治疗或预防性治疗骨密度病症的受试者施用镁组合物的步骤，以在0.75mM或以上的水平维持至少大约15天、20天、25天、I个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、I年、1.5年、2年或更长。
[0038]在更另一种实施方式中，本发明提供了延长受试者的寿命的方法，包括向所述受试者施用有效达到大约0.75mM或以上的镁的生理浓度的量的含镁化合物，从而延长所述受试者的寿命，其中，所述浓度在禁食条件下测量。在相关的实施方式中还提供了提高受试者的预期寿命的方法，包括:向所述受试者施用镁组合物，以产生0.75mM或以上的持续镁生理浓度的水平至少大约15天、20天、25天、I个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、I年、1.5年、2年或更长。
[0039]本发明也提供了确定产生生理效应的镁的有效量的方法。该方法包括以下步骤:a)从待测试的受试者获得样品，其中，所述样品在禁食条件下采集；b)从所述样品确定镁的生理浓度；和c)向受试者提供有效实现大约0.75mM或以上的镁生理浓度的含镁化合物给药方案。在相关但独立的实施方式中，确定产生生理效应的镁的有效量的方法包括以下步骤:a)从待测试的受试者获得样品，其中，所述样品在禁食条件下采集；b)从所述样品确定镁的生理浓度；和c)向所述受试者提供相比于禁食条件下测量的镁的初始水平，有效实现镁的生理浓度至少大约10%的提高的含镁化合物给药方案。生理效应包括增强的认知功能(例如、短期记忆或长期记忆)，改善神经障碍(如阿尔茨海默氏病或抑郁)的效应。
[0040]本文进一步描述了这些和各种其它的方面、特征和实施方式。本申请的任何其它部分通过引用引入本概述中，达到所述部分可以利于本文所述的主题的总结的程度，例如在与本申请有关的任何一项或多项权利要求中出现的主题。
[0041]在相关但独立的实施方式中，本发明提供了包含大约0.lmg-800mg的苏糖酸镁的口服剂型。如果需要，口服剂型包含大约Img-大约10mgUOmg-大约500mg或更多的苏糖酸镁。在某些实施方式中，口服剂型基本上不含赋形剂。口服剂型可以是片剂、胶囊或任何其它已知剂型的形式。本发明也提供了包含所述MCC或镁-反离子化合物的食物补充剂。
[0042]本发明也提供了确定在受试者中产生生理效应所需要的含镁成分的量的方法，包括以下步骤:
[0043]a.从受试者获得生物流体样品；和
[0044]b.根据以下公式计算需要向所述受试者供应的镁的量:
[0045]Mgx = GFR-T-Mgmw[Mg]^ -[堆]:)声^
[0046]其中，Mgx是需要向所述受试者供应的镁的有效量；
[0047]其中，[Mg]。1是细胞外区室(compartment)的镁的初始浓度；
[0048]其中，Kx是所述含镁成分的生物利用度；
[0049]其中，GFR是肾小球滤过率；
[0050]其中，是肾脏中滤过的镁的排泄率；
[0051]其中，T是以小时计的时间；
[0052]其中，Mgmw是元素镁的分子量；且
[0053]其中，[Mg]/是在向所述受试者补充确定量的含镁成分后，需要达到的预期镁浓度。
[0054]在某些实施方式中，所述生物流体中的镁浓度在禁食条件下测量。在某些实施方式中，在禁食至少大约12小时后测量镁浓度。在某些实施方式中，生物流体选自血液、血清和血浆。在某些实施方式中，相比于禁食条件下测量的镁的初始水平，供应的镁的量有效实现至少大约5%的镁生理浓度的提高。
[0055]特别地，本发明涉及以下各项:
[0056]1.向受试者口服施用的组合物，包含:
[0057]至少一种含镁的成分(MCC)，其选自氨基酸的镁盐、醋酸镁、抗坏血酸镁、柠檬酸镁、葡萄糖酸镁、乳酸镁、苹果酸镁、吡咯烷酮羧酸镁、牛磺酸镁和苏糖酸镁；和
[0058]至少一种非酸化乳成分，其足以提高与MCC相关的元素镁的生物利用度；
[0059]其中，与该至少一种MCC相关的元素镁的量和所述非酸化乳成分的量的质量比是从大约I比大约5至大约I比大约3000。
[0060]2.如第I项所述的组合物，其中，所述至少一种MCC包含选自柠檬酸镁、葡萄糖酸镁、乳酸镁和苹果酸镁的至少两种MCC。
[0061]3.如第I项所述的组合物，其中，所述至少一种MCC包含大约5% -大约50%的柠檬酸镁、大约10% -大约70%的葡萄糖酸镁和大约5% -大约50%的乳酸镁，其中各百分比是相对于柠檬酸镁、乳酸镁和葡萄糖酸镁的总重量的重量百分比。
[0062]4.如第I项所述的组合物，其中，所述至少一种MCC包含苏糖酸镁。
[0063]5.如第I项所述的组合物，其中，所述至少一种非酸化乳成分包含乳脂。
[0064]6.如第I项所述的组合物，其中，所述至少一种非酸化乳成分包含乳糖。
[0065]7.如第I项所述的组合物，其中，所述至少一种非酸化乳成分具有大约5.7-大约7.2 的 pH。
[0066]8.如第I项所述的组合物，其中，所述至少一种MCC以至少有效维持认知功能的量存在。
[0067]9.如第I项所述的组合物，其中，所述至少一种MCC以至少有效增强认知功能的量存在。
[0068]10.如第I项所述的组合物，其中，所述至少一种MCC以至少有效治疗阿尔茨海默氏病的量存在。
[0069]11.如第I项所述的组合物，其中，所述组合物是选自液体、凝胶、半液体、半固体和固体的至少一种形式。
[0070]12.如第I项所述的组合物，其中，所述组合物是液体形式。
[0071]13.如第12项所述的组合物，其中，与至少一种MCC相关的元素镁的浓度是大约5mg/L-大约 12g/L。
[0072]14.如第I项所述的组合物，所述组合物足以提供与至少一种MCC相关的大约1.5mg/kg体重/天-大约18mg/kg体重/天的元素镁。
[0073]15.一种包含苏糖酸镁的口服剂型，其中，所述口服剂型包含300mg-1.5g的元素镁。
[0074]16.如第15项所述的口服剂型，其是片剂。
[0075]17.如第15项所述的口服剂型，其是胶囊。
[0076]18.如第15项所述的口服剂型，其是液体。
[0077]19.如第15项所述的口服剂型，包含封装入胶囊中的许多微球。
[0078]20.含镁组合物，其特征在于:
[0079](a)其中所包含的镁具有至少大约8%的重量百分比；
[0080](b)反离子包含至少2个羟基；
[0081](c)组合物具有至少20mg/mL的溶解度；和
[0082](d)当溶于水时，组合物显示与大约6-8.5的pH值。
[0083]21.口服剂型，包含药物活性剂和赋形剂，其中，所述赋形剂是苏糖酸镁。
[0084]22.用于向受试者口服施用的组合物，包含有效维持和/或增强认知功能的量的苏糖酸镁。
[0085]23.如第22项所述的组合物，其中，苏糖酸镁以至少有效治疗阿尔茨海默氏病的量存在。
[0086]24.如第22项所述的组合物，进一步包含至少一种非酸化乳成分，其足以提高与苏糖酸镁相关的元素镁的生物利用度。
[0087]25.如第24项所述的组合物，其中，所述至少一种非酸化乳成分包含乳脂。
[0088]26.如第24项所述的组合物，其中，所述至少一种非酸化乳成分包含乳糖。
[0089]27.如第22项所述的组合物，其中，所述组合物是选自液体、凝胶、半液体、半固体和固体的至少一种形式。
[0090]28.如第22项所述的组合物，其中，所述组合物是液体形式。
[0091]29.如第22项所述的组合物，其中，所述苏糖酸镁中的元素镁的浓度是大约5mg/L-大约 12g/L。
[0092]30.如第22项所述的组合物，所述组合物足以提供大约1.5mg/kg体重/天-大约18mg/kg体重/天的元素镁。
[0093]31.向受试者提供镁补充的方法，包括:向受试者口服施用第I项所述的组合物。
[0094]32.包含食物载体和含镁化合物的食物组合物，其中，所述含镁化合物特征在于:
[0095]a.其中所含的碳具有反离子的至少大约8%的重量百分比；
[0096]b.反离子包含至少2个羟基；
[0097]c.组合物具有至少大约20mg/mL的溶解度；和
[0098]d.当溶于水时，组合物显示大约6-8.5的pH值。
[0099]33.如第32项所述的食物组合物，其中，所述含镁化合物包含苏糖酸镁。
[0100]34.如第32项所述的食物组合物，其包装为饮料。
[0101]35.如第32项所述的食物组合物，其包装为固体食物。
[0102]36.如第32项所述的食物组合物，其包装为半固体食物。
[0103]37.如第32项所述的食物组合物，其包装为选自快餐产品、谷物产品、面包房产品和乳制品的食品。
[0104]38.如第32项所述的食物组合物，其是牛奶。
[0105]39.如第32项所述的食物组合物，其是软饮料。
[0106]40.食物组合物，包含:
[0107]a.用于在需要的受试者中调节认知功能或神经障碍的有效量的镁或其盐；和
[0108]b.食物载体。
[0109]41.如第40项所述的食物组合物，其中，所述镁或其盐包含苏糖酸镁。
[0110]42.如第40项所述的食物组合物，其包装为饮料。
[0111]43.如第40项所述的食物组合物，其包装为固体食物。
[0112]44.如第40项所述的食物组合物，其包装为半固体食物。
[0113]45.如第40项所述的食物组合物，其包装为选自快餐产品、谷物产品、面包房产品和乳制品的食品。
[0114]46.如第40项所述的食物组合物，其中，所述镁或其盐以有效增强短期记忆或长期记忆的量存在。
[0115]47.如第40项所述的食物组合物，其中，所述镁或其盐以有效改善痴呆的量存在。
[0116]48.如第40项所述的食物组合物，其中，所述镁或其盐以有效改善抑郁的量存在。
[0117]49.食物补充剂，包含苏糖酸镁。
[0118]50.制备如第49项所述的食物补充剂的方法，包括将苏糖酸镁与食品添加剂混八口 ο
[0119]51.如第50项所述的方法，其中，所述食品添加剂选自甜味剂、调味剂、着色剂、填充剂、粘合剂、润滑剂和防腐剂。
[0120]52.增强认知功能的方法，包括向受试者施用有效达到大约0.75mM或以上的镁生理浓度的量的含镁化合物，其中，所述镁浓度在禁食条件下测量。
[0121]53.如第52项所述的方法，其中，所述镁浓度在禁食至少大约12小时后测量。
[0122]54.如第52项所述的方法，其中，所述生理浓度是血清浓度、血浆浓度或脑脊液浓度。
[0123]55.如第52项所述的方法，其中，所述生理浓度是脑脊液浓度。
[0124]56.如第52项所述的方法，其中，所述含镁化合物是镁-反离子化合物。
[0125]57.如第56项所述的方法，其中，所述反离子是有机反离子。
[0126]58.如第57项所述的方法，其中，所述有机反离子是苏糖酸。
[0127]59.如第52项所述的方法，其中，所述含镁化合物是补充镁的食料。
[0128]60.如第52项所述的方法，其中，所述认知功能是短期记忆或长期记忆。
[0129]61.如第52项所述的方法，其中，所述浓度保持大于I个月的时间。
[0130]62.保持认知功能的方法，包括向受试者施用与所述施用前的镁的初始水平相比，有效提高镁的生理浓度至少大约10%的量的含镁化合物。
[0131]63.如第62项所述的方法，其中，所述提高在禁食条件下测量。
[0132]64.如第62项所述的方法，其中，所述生理浓度是血清浓度、血浆浓度或脑脊液浓度。
[0133]65.如第62项所述的方法，其中，所述含镁化合物是镁-反离子化合物。
[0134]66.如第62项所述的方法，其中，所述反离子是有机反离子。
[0135]67.如第66项所述的方法，其中，所述有机反离子是苏糖酸。
[0136]68.如第66项所述的方法，其中，所述含镁化合物是补充镁的食料。
[0137]69.如第62项所述的方法，其中，所述浓度保持大于4个月的时间。
[0138]70.如第62项所述的方法，进一步包括在禁食条件下确定所述受试者的起始生理镁浓度的步骤。
[0139]71.维持和/或增强认知功能的方法，包括向受试者施用与所述施用前的苏糖酸的初始水平相比，有效提高苏糖酸的生理浓度至少大约10%的量的金属-有机反离子络合物。
[0140]72.如第71项所述的方法，其中，所述金属-有机反离子络合物包含苏糖酸作为反离子。
[0141]73.认知功能障碍的治疗或预防性治疗的方法，包括向需要治疗或预防性治疗认知功能障碍受试者施用含镁组合物，以产生维持在0.75mM或以上至少大约15天的镁生理浓度水平。
[0142]74.如第73项所述的方法，其中，所述镁维持在0.75mM或以上的水平至少大约I个月。
[0143]75.如第73项所述的方法，其中，所述镁维持在0.75mM或以上的水平至少大约4个月。
[0144]76.如第73项所述的方法，其中，所述镁浓度是在禁食至少大约8小时后测量的镁血浆浓度。
[0145]77.如第52项所述的方法，其中，所述受试者是成年人。
[0146]78.如第52项所述的方法,其中,所述受试者是患有或诊断患有痴呆的患者。
[0147]79.如第52项所述的方法，其中，所述受试者是患有或诊断患有阿尔茨海默氏病的患者。
[0148]80.改善神经障碍的效应的方法，包括向受试者施用与所述施用前的镁的初始水平相比，有效提高镁的生理浓度至少大约10%的量的含镁化合物。
[0149]81.如第80项所述的方法，其中，所述提高在禁食条件下测量。
[0150]82.如第81项所述的方法，其中，所述镁浓度在禁食至少大约12小时后测量。
[0151]83.如第80项所述的方法，其中，所述神经障碍是痴呆。
[0152]84.如第80项所述的方法，其中，所述神经障碍是阿尔茨海默氏病。
[0153]85.如第80项所述的方法，其中，所述神经障碍是抑郁。
[0154]86.如第80项所述的方法，其中，所述生理浓度是血清浓度、血浆浓度或脑脊液浓度。
[0155]87.如第80项所述的方法，其中，所述含镁化合物是镁-反离子化合物。
[0156]88.如第87项所述的方法，其中，所述反离子是有机反离子。
[0157]89.如第88项所述的方法，其中，所述有机反离子是苏糖酸。
[0158]90.如第80项所述的方法，其中，所述含镁化合物是补充镁的食料。
[0159]91.如第80项所述的方法，其中，所述浓度保持大于4个月的时间。
[0160]92.如第80项所述的方法，进一步包括在禁食条件下确定所述受试者的起始生理镁浓度的步骤。
[0161]93.神经障碍的治疗或预防性治疗的方法，包括:
[0162]1.向需要治疗或预防性治疗所述神经障碍的受试者施用含镁组合物，以产生
0.75mM或以上的镁生理浓度的持续水平至少大约15天。
[0163]94.如第93项所述的方法，其中，所述镁组合物产生0.75mM或以上的镁生理浓度的持续水平至少大约I个月。
[0164]95.如第93项所述的方法，其中，所述镁组合物产生0.75mM或以上的镁生理浓度的持续水平至少大约4个月。
[0165]96.如第93项所述的方法，其中，所述神经障碍是痴呆。
[0166]97.如第93项所述的方法，其中，所述神经障碍是抑郁。
[0167]98.神经障碍的治疗或预防性治疗的方法，包括向受试者施用与所述施用前的苏糖酸的初始水平相比，有效提高苏糖酸的生理浓度至少大约10%的量的金属-有机反离子络合物。
[0168]99.如第98项所述的方法，其中，所述金属-有机反离子络合物包含苏糖酸作为反离子。
[0169]100.改善代谢障碍的效应的方法，包括向受试者施用与所述施用前的镁的初始水平相比，有效提高镁的生理浓度至少大约10%的量的含镁化合物。
[0170]101.如第100项所述的方法，其中，所述镁浓度在禁食至少大约12小时后测量。
[0171]102.如第100项所述的方法，其中，所述生理浓度是血清浓度、血浆浓度或脑脊液浓度。
[0172]103.如第100项所述的方法，其中，所述含镁化合物是镁-反离子化合物。
[0173]104.如第103项所述的方法，其中，所述反离子是有机反离子。
[0174]105.如第104项所述的方法，其中，所述有机反离子是苏糖酸。
[0175]106.如第100项所述的方法，其中，所述含镁化合物是补充镁的食料。
[0176]107.如第100项所述的方法，其中，所述代谢障碍是糖尿病。
[0177]108.如第100项所述的方法，其中，所述浓度保持大于I个月的时间。
[0178]109.代谢障碍的治疗或预防性治疗的方法，包括向需要治疗或预防性治疗代谢障碍的受试者施用含镁组合物，以产生维持在0.75mM或以上的水平至少大约15天的镁生理浓度水平。
[0179]110.如第109项所述的方法，其中，所述镁维持在0.75mM或以上的水平至少大约I个月。
[0180]111.如第109项所述的方法，其中，所述镁维持在0.75mM或以上的水平至少大约4个月。
[0181]112.如第109项所述的方法，其中，所述镁浓度是禁食至少大约8小时后测量的镁血浆浓度。
[0182]113.如第109项所述的方法，其中，所述受试者是成年人。
[0183]114.代谢障碍的治疗或预防性治疗的方法，包括向受试者施用与所述施用前的苏糖酸的初始水平相比，有效提高苏糖酸的生理浓度至少大约10%的量的金属-有机反离子络合物。
[0184]115.如第114项所述的方法，其中，所述金属-有机反离子络合物包含苏糖酸作为反离子。
[0185]116.如第114项所述的方法，其中，所述金属-有机反离子络合物是苏糖酸镁。
[0186]117.如第114项所述的方法，其中，所述金属-有机反离子络合物经口施用。
[0187]118.如第114项所述的方法，其中，所述金属-有机反离子络合物作为食物补充剂提供。
[0188]119.延长受试者的寿命的方法,包括向所述受试者施用有效达到大约0.75mM或以上的镁生理浓度的量的含镁化合物，从而延长所述受试者的寿命，其中所述浓度在禁食条件下测量。
[0189]120.如第119项所述的方法，其中，所述镁浓度在禁食至少大约12小时后测量。
[0190]121.如第119项所述的方法，其中，所述生理浓度是血清浓度、血浆浓度或脑脊液浓度。
[0191]122.如第119项所述的方法，其中，所述含镁化合物是镁-反离子化合物。
[0192]123.如第122项所述的方法，其中，所述反离子是有机反离子。
[0193]124.如第123项所述的方法，其中，所述有机反离子是苏糖酸。
[0194]125.如第119项所述的方法，其中，所述含镁化合物是补充镁的食料。
[0195]126.如第119项所述的方法，其中，所述浓度保持大于I个月的时间。
[0196]127.延长受试者的寿命的方法，包括向受试者施用与所述施用前的镁的初始水平相比，有效提高镁的生理浓度至少大约10%的量的含镁化合物。
[0197]128.如第127项所述的方法，其中，所述提高在禁食条件下测量。
[0198]129.如第127项所述的方法，其中，所述生理浓度是血清浓度、血浆浓度或脑脊液浓度。
[0199]130.如第129项所述的方法，其中，所述含镁化合物是镁-反离子化合物。
[0200]131.如第130项所述的方法，其中，所述反离子是有机反离子。
[0201]132.如第131项所述的方法，其中，所述有机反离子是苏糖酸。
[0202]133.如第132项所述的方法，其中，所述含镁化合物是补充镁的食料。
[0203]134.如第127项所述的方法，其中，所述浓度保持大于4个月的时间。
[0204]135.如第127项所述的方法，进一步包括在禁食条件下确定所述受试者的起始生理镁浓度的步骤。
[0205]136.延长受试者的寿命的方法，包括向受试者施用与所述施用前的苏糖酸的初始水平相比，有效提高苏糖酸的生理浓度至少大约10%的量的金属-有机反离子络合物。
[0206]137.如第136项所述的方法，其中，所述金属-有机反离子络合物包含苏糖酸作为反离子。
[0207]138.确定产生生理效应的镁的有效量的方法，包括以下步骤:
[0208]a.从待测试的受试者获得样品，其中，所述样品在禁食条件下采集；
[0209]b.从所述样品确定镁的生理浓度；和
[0210]c.向所述受试者提供有效实现大约0.75mM或以上的镁生理浓度的含镁化合物给药方案。
[0211]139.如第138项所述的方法，其中，所述镁浓度在禁食至少大约12小时后测量。
[0212]140.如第138项所述的方法，其中，所述生理浓度是血清浓度、血浆浓度或脑脊液浓度。
[0213]141.如第138项所述的方法，其中，所述含镁化合物是镁-反离子化合物。
[0214]142.如第138项所述的方法，其中，所述反离子是有机反离子。
[0215]143.如权利要求142所述的方法，其中，所述有机反离子是苏糖酸。
[0216]144.如第138项所述的方法，其中，所述含镁化合物是补充镁的食料。
[0217]145.如第138项所述的方法，进一步包括在所述受试者已开始所述给药方案后确定镁生理浓度的步骤。
[0218]146.确定产生生理效应的镁的有效量的方法，包括以下步骤:
[0219]d.从待测试的受试者获得样品，其中，所述样品在禁食条件下采集；
[0220]e.从所述样品确定镁的生理浓度；和
[0221]f.向所述受试者提供与禁食条件下测量的镁的初始水平相比，有效实现镁的生理浓度提高至少大约10%的含镁化合物的给药方案。
[0222]147.确定在受试者产生生理效应所需要的含镁成分的量的方法，包括以下步骤:
[0223]g.从受试者获得生物流体样品；和
[0224]h.根据以下公式计算向所述受试者供应的镁的量:
[0225]Mgx = GFR^Mg^k^g^ -[物]
[0226]其中，Mgx是向所述受试者供应的镁的有效量；
[0227]其中，[Mg] OI是细胞外区室的镁的初始浓度；
[0228]其中，Kx是所述含镁成分的生物利用度；
[0229]其中，GFR是肾小球滤过率；
[0230]ke是在肾脏中滤过的镁的排泄率；
[0231]T是以小时计的时间；
[0232]Mgmw是兀素镁的分子量；且
[0233]其中，[Mg]02是在向所述受试者补充确定量的含镁成分后需要达到的预期的镁浓度。
[0234]148.如第147项所述的方法，其中，所述血液样品中的镁浓度在禁食条件下测量。
[0235]149.如第148项所述的方法，其中，所述镁浓度在禁食至少大约12小时后测量。
[0236]150.如第148项所述的方法，其中，所述生物流体选自血液、血清和血浆。
[0237]151.如第147项所述的方法，其中，相比于禁食条件下测量的镁的初始水平，所供应的镁的量有效实现至少大约5%的镁生理浓度的提高。
[0238]参考文献的引入
[0239]本说明书中提到的所有出版物和专利申请都引入本文作为参考，如同每一单独出版物或专利申请具体且单独地表明弓I入作为参考。
[0240]附图简要说明
[0241]在所附的权利要求中具体给出本发明的新特征。通过参考下面的阐明示例性实施方式的详述说明书及其附图可以获得对于本发明的特征和优势的更好的理解，其中，示例性实施方式利用了本发明的原理:
[0242]本文参照下面简要说明的附图提供了各个方面、特征、实施方式和实施例的说明。附图可以整体或部分地说明一个或多个方面、特征、实施方式和实施例。附图是说明性的，并不一定按比例绘制。
[0243]图1 (FIG.1)是显示涉及包含牛奶和各种来源的镁的两种不同组合物的口味测试结果的图示，其进一步在实施例2中描述。
[0244]图2(FIG.2)是显示分别暴露于4种不同的组合物:I)脱脂乳中的葡萄糖酸镁(12mM) ；2)由奶粉制备的乳中的葡萄糖酸镁(12mM) ；3)包含1%奶油的水中的葡萄糖酸镁(12mM);或4)包含5重量％乳糖的水中的葡萄糖酸镁(12mM)中的4组年轻成年大鼠的镁吸收率增强的图示。镁吸收的增强计为相对于暴露于包含葡萄糖酸镁(12mM)和水的组合物的年轻成年大鼠对照组的镁吸收率的百分比，其进一步在实施例3中描述。
[0245]图3(FIG.3)是暴露于镁_反离子成分的混合物与水的组合物的年轻成年大鼠的镁吸收率及暴露于同样的镁-反离子成分的混合物与脱脂牛奶的组合物的年轻成年大鼠的镁吸收率的图示，其进一步在实施例4中描述。
[0246]图4(FIG.4)是暴露于氯化镁和水、葡萄糖酸镁和脱脂牛奶或葡萄糖酸镁和包含5重量％的乳糖的水的组合物的年轻成年大鼠的镁吸收率相对于元素镁的摄入量(毫克/天/大鼠)的图示，其进一步在实施例5中描述。
[0247]图5(FIG.5)是暴露于氯化镁和水或苏糖酸镁和水的组合物的年轻成年大鼠的镁吸收率相对于元素镁的摄入量(毫克/天/大鼠)的图示，其进一步在实施例6中描述。
[0248]图6(FIG.6)是自暴露于氯化镁和水、苏糖酸镁和水或葡萄糖酸镁、乳酸镁、柠檬酸镁的混合物和脱脂牛奶或去离子水的组合物的年轻成年大鼠采集的血清中的镁平均浓度的图示，其进一步在实施例7中描述。
[0249]图7 (FIG.7)是相对于各种训练和测试期的天数绘制的接受各种饮食饲养的各种不同年轻和年老大鼠的空间工作记忆(spatial working memory)结果的平均改善百分比(图A和B);和接受镁补充的年轻和年老的大鼠的改善百分比(图C)的图示。
[0250]图8(FIG.8)是显示镁对于大鼠的短期识别记忆的恢复性效应的实验数据的图示。图的上部分是实验方法的图示。
[0251]图9(FIG.9)是显示给予镁的大鼠识别记忆减退的时间延长的实验数据的图示。图的上部分是实验方法的图示。
[0252]图10 (FIG.10)是年轻和年老大鼠的升高的T-迷宫任务的结果的图示。显示的数据表明镁改善了年老大鼠的工作和短期空间记忆。图的上部分是实验方法的图示。
[0253]图11(FIG.11)是接受镁混合物和5%的乳糖的大鼠的短期记忆增强的实验结果的图示。
[0254]图12(FIG.12)是对年轻和年老大鼠进行的水迷宫测试的实验结果的图示。显示的数据表明苏糖酸镁的补充导致年轻和年老大鼠的学习和长期记忆都得到增强。
[0255]图13(FIG.13)是对年轻和年老大鼠进行的记忆测试的结果的图示。数据表明镁补充增强两个群体的记忆。
[0256]图14(FIG.14)是对年老大鼠进行的模式完成测试(pattern complet1n tests)的实验结果的图示。数据表明苏糖酸镁对于记忆过程的效应。图的上部分是实验方法的图
/Jn ο
[0257]图15 (FIG.15)是苏糖酸镁在阿尔茨海默氏病(AD)小鼠模型中对于记忆过程的效应的图示。数据表明当给予AD小鼠苏糖酸镁时，在6个月和13个月时，学习(图A和C)和记忆(图B和D)都得到改善。
[0258]图16 (FIG.16)是苏糖酸镁治疗与用于治疗AD的药物爱忆欣(aric印t)或美金刚胺(memantine)相比学习(图A)和记忆(图B)的比较结果的图示。
[0259]图17 (FIG.17)是男性和女性的镁血清浓度水平的图示。
[0260]图18 (FIG.18)是18_35岁的女性的镁血清浓度水平的图示。
[0261]图19 (FIG.19)是镁摄入量与短期记忆效应的相关性的图示。
[0262]图20 (FIG.20)是镁的血浆浓度与短期记忆效应的相关性的图示。
[0263]图21 (FIG.21)是镁摄入量与患有或未患AD的小鼠在7个月和15个月时的提高的运动性(motility)之间的相关性的图示。
[0264]图22 (FIG.22)是镁的抗抑郁效应的图示。
[0265]图23 (FIG.23)是镁对于果蝇(Drosophila)寿命的效应的图示。
[0266]图24(FIG.24)是果蝇的寿命提高与镁摄入量之间的相关性的图示。
[0267]图25 (FIG.25)是不同的含镁组合物的生物利用度的图示。
[0268]图26 (FIG.26)是大脑中的镁浓度与镁摄入量(图A)之间的相关性及大脑中的镁浓度与短期记忆效应(图B)的相关性的图示。
[0269]图27 (FIG.27)是相比于牛奶中的葡萄糖酸镁，大脑吸收苏糖酸镁的效率的图示(图A)。也显示使用苏糖酸镁(图B)和葡萄糖酸镁+牛奶(图C)进行记忆测试的结果的比较。
[0270]图28 (FIG.28)是根据禁食条件下的基础镁浓度确定有效的镁给药方案的方法的图示。图A表明血液和尿液镁浓度之间的关系，图B表明细胞外的区室中和尿液中的镁浓度用于确定合适的给药的用途。
[0271]图29 (FIG.29)显示苏糖酸镁处理对AD小鼠的突触丧失的保护作用。图A表明AD小鼠海马齿状回中的较低的突触计数。图B表明在同样的区域中的较高的突触密度。图C表明在AD小鼠、经MgT治疗的AD小鼠和野生型小鼠中的突触密度的定量比较。
[0272]发明详述
[0273]尽管本文已显示和描述了本发明的优选的实施方式，但对于本领域的技术人员是显而易见的是这样的实施方式只是以举例方式提供。在不背离本发明的情况下，本领域的技术人员容易想到许多变化、改变和替换。应该理解:在实施本发明时，可以采用本文所述的实施方式的各种替代实施方式。下面的权利要求用于限定本发明的范围，且这些权利要求之内的方法和结构及其等效形式也覆盖在本发明的范围内。
[0274]可以理解:除非另外暗示或明示地理解或指明，在本文中以单数形式出现的单词包括其复数对应形式，且在本文中以复数形式出现的单词包括其单数对应形式。此外，可以理解:除非另外暗示或明示地理解或指明，对于本文所描述的任何给定成分，可以单独地或任意彼此结合地使用对于该成分列出的任何可能的候选成分或替代成分。此外，可以理解:除非另外暗示或明示地理解或指明，这样的候选成分或替代成分的任何列表只是说明性的，而非限制性的。更进一步，可以理解:除非另外暗示或明示地理解或指明，无论是否用“包含性”词语或类似的表达，本文提出的任何数字或数值或量是近似的，任何数值范围包括限定范围的最小数值和最大数值。一般来说，除非另外暗示或明示地理解或指明，涉及数字或数值或量的术语“近似”或“大约”或符号“?”包括落入该数字或数值或量的±5%的范围的数值。再进一步，可以理解:为方便起见采用的任何标题是非限制性的。此外，可以理解:除非另外暗示或明示地理解或指明，任何许可的、开放的或末端开放的语言分别包含任何从相对许可的到限制性的语言、较少开放的到封闭式的语言或较少末端开放的到末端封闭的语言。仅仅通过举例的方式，单词“包含”可以包含“包含基本上由...组成和/或“由...组成型的语言。
[0275]本文所述的镁-反离子组合物、试剂盒和/或方法可能用于本文所述的目的，例如保持、增强和/或改善受试者的健康、营养和/或其它状况，和/或认知、学习和/或记忆功能，例如，如镁缺乏、轻度认知功能损害(MCI)、阿尔茨海默氏病(AD)、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、ALS、帕金森氏病、糖尿病、偏头痛、焦虑、情绪不良和高血压，以上只是举例。本文提供了各个不同方面、特征、实施方式和实施例的说明。
[0276]人类群体内的体内镁水平因人而异，近似按照高斯曲线(Gausian curve)分布。例如，在一项9506名白人男性和女性的调查中，血清镁水平在大约0.75mM-大约0.95mM之间分布，大多数受试者的血清镁水平接近分布的中间值。男性和女性的分布如图17所示(摘自Kao等人，Arch.1ntern.Med.159:2151-9 (1999);图18)。也有在年轻和健康女性中的血清镁水平的分布的报道，并显示出类似的分布模式，如图18所示(摘自Cole和Quamme, J.Amer.Soc.Nephrol.11:1937-47 (2000))。但是，其它研究表明，AD 患者的血液(血清或血衆)镁水平比健康对照组低大约20%。参见,例如,Lemke,B1l.Psychiatry.37:341-3 (1995) ；Cilliler 等人 Gerontology.53:419-22 (2007)。
[0277]许多方法已被用于评估人类的体内镁水平。这些方法在使用的样品类型和分析技术方面彼此不同。虽然一些研究使用红血细胞或组织样品，但血清和血浆是两种最常用的样品类型。所使用的镁检测技术包括:基于吸光度的染料技术、原子吸收技术、离子选择性电极技术和NMR技术。前两种技术测量总的镁浓度(包括离子化的游离Mg2+和与样品中的蛋白质和其它分子结合的Mg2+);而后两种技术只测量离子化的镁。
[0278]上述各种方法的主要问题是缺乏标准化的测试，包括进行测试的标准化条件。对从所述各种方法获得的实验值之间的相关性的理解还存在不足。为此，报道的健康受试者或患者的血镁(血清或血浆)的水平范围在不同的研究、不同的实验室之间变化较大。例如，Cilliler等人报道:诊断为轻度和中度的AD患者、诊断为严重的AD患者和非AD的对照受试者的平均血清镁水平分别为0.92mM(2.197mg/dl)、0.88mM(2.llmg/dl)和1.05mM(2.51mg/dl)。虽然AD患者及其健康对照受试者之间的血液镁水平的趋势与先前的发现一致，但这些作者测定的血清镁水平的绝对值明显高于其他人的报告。例如，Cilliler等人报道的0.92和0.88mM的血清镁浓度甚至高于图17和图18所示的健康人的血清镁浓度的平均值。在另一项Garba等人的研究中，20个18-40岁的健康受试者的平均血清镁水平仅为 0.27mM(640 μ g/dl)。
[0279]进一步导致混乱的因素是缺乏关于采样时机的准则。在一些研究中，受试者在采集血样之前禁食整夜，而在一些其它研究中，没有明确地遵循这一采样方案。一部分的混乱可能与以下事实相关:血液镁测试的大部分临床准则不要求对于该测试进行任何准备(例如，禁食)(参见例如，http://health, nytimes.com/health/guides/test/serum-magnesium-test/overview, html ；http://www.med.umich.edu/11ibr/aha/aha_smagnesi_crs.htm ;和 http://www.privatemdlabs.com/lp/magnesium_inf0.php)。因此，非标准化的采样程序可能是造成文献中报道的人血镁水平有很大差别的主要的影响因素。本发明的一方面提供了使镁生理浓度的测定标准化的方法。本发明的另一方面利用这种测定以提供镁补充的指导原则，从而增强镁的有益的效应。
[0280]在一种实施方式中，本发明提供了实现预期的生理效应的生理有效的镁浓度范围。在某些实施方式中，这些浓度是“高端(high end)”浓度。这样的“高端”浓度包括大约 0.60mM、0.65mM、0.70mM、0.75mM、0.80mM、0.85mM、0.95mM>1.0mM>1.05mM>1.10mM> 1.15mM至 1.2mM 或甚至更高的血清镁浓度，大约 0.70mM、0.75mM、0.80mM、0.85mM、0.95mM、l.0mM至1.05mM或甚至更高的血浆镁浓度，和/或大约0.50mM、0.55mM、0.60mM、0.65mM至大约
0.70mM的血液的离子化镁浓度。在某些其它的实施方式中，相比于向受试者施用所述含镁化合物前的镁的初始水平，所述含镁化合物有效提高镁生理浓度至少大约10 %、11 %、12%、13%、14%、15%、20%、25%或甚至更高。如果需要，为得到本文所述的镁补充效应的适合的浓度可以是报道的中值的大约0.8,0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6倍。如果需要，在禁食条件下测量选定的镁生理浓度，例如，没有进食至少大约8小时、10小时、12小时、15小时、24小时或甚至更长。
[0281]此外，可以通过泵或任何其它合适的注射设备将镁化合物递送到受试者的大脑。这样的设备是本领域已知的，且可以直接向大脑递送或经脊髓间接向大脑递送化合物。以前已描述了使用这样的设备的施用，例如，经髓周(perispinal)施用依那西普(etanercept)。参见，Tobinick 和 Gross J.Neuroinf lammat1n5:2。本实例仅是出于说明的目的而给出，并非限制本发明。向大脑递送的镁的量可以使得CSF中的镁浓度([Mg]KF)提高至少 7%,8%,9%,10%,11%>12%,13%,14%,15%,16%,17%,18%,19%,20%,21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%或更多。如果需要，[Mg]CSF可以提高至大约 0.60,0.65,0.70,0.75,0.80,0.85,0.95,1.0,1.05,1.10,1.15,1.20,1.25,1.30、
1.35、1.40、1.45 或 1.5mM。优选地，脑脊液浓度([Mg]CSF)提高至少 10%Ul%> 12%,13%,14%、15%、20%、25%或更多。如果需要，％8]^可以提高到大约1.2mM。泵或注射设备可以是本领域中已知的任何用于向大脑递送治疗剂的设备。
[0282]由于其在许多生理功能中的作用，镁是人体必需的矿物质。然而，人们普遍认为，工业化世界中至少一半的人没有从其饮食中获得足够的镁。几种疾病，如糖尿病和阿尔茨海默氏病，与镁缺乏有关。因此，需要补充镁。镁的推荐的日摄食量(RDA)是成人400毫克。假设人们从饮食获得所需量40-50%的镁，推荐的镁补充量一般是成年人大约200-250毫克/天。有许多镁化合物已用作镁补充剂。例如，这些化合物包括氧化镁、柠檬酸镁、硫酸镁、氯化镁、葡萄糖酸镁、乳酸镁、批酮酸镁(magnesium pidolate)和二甘氨酸镁。至少出于营养的目的，大多数商品镁补充剂的推荐的量大致相同(即，大约250毫克镁/天)，而不管镁化合物的生物利用度和个体的肾保留吸收的镁的量的功能。一些镁补充剂供应商还对于其产品再推荐更高的每日镁摄入量，而没有考虑个人的肾保留镁的功能。类似于镁缺乏，体内过量的镁(高镁血症)也可能导致健康问题，如神经肌肉抑制、低血压、心律失常(cardiac arrythmias)和呼吸麻痹。因此，个体的血镁水平保持在正常范围内是重要的。本文所公开的是一种控制镁水平到正常范围的特定区域的新方法。在本发明的某些方面，该方法也提供特别的健康利益，如提高的记忆能力、延长的寿命、减少的抑郁和减少的神经失调症状、包括AD。
[0283]除了营养用途，镁补充剂已用来治疗2型糖尿病。在一项研究中，糖尿病患者使用氧化镁以每日将近I克的镁进行治疗I个月(de Lordes Lima等人，Diabetes Care.21:682-6(1998))。治疗提高患者血清镁水平大约10%，但在代谢控制方面只得到小的改善。在另一项研究中，用720毫克/天的镁治疗糖尿病患者3个月。同样地，患者的血镁水平平均提高了大约 10% (Eibl 等人，Diabetes Care.21:2031-2 (1995))。然而，通过其 HbAlc水平进行评估，患者的代谢控制并没有改善。
[0284]已报道镁离子一般用于治疗痴呆(例如，美国专利4，985，256)。Landfield和Morgan证明，用含有2%氧化镁的食物饲养年轻(9个月大)和年老(25个月大)的大鼠8天显示出一些认知功能改善的迹象(Landfield和Morgan, Brain Research, 322:167-171(1984))。然而，认知功能的增强是短暂的，并且以动物的腹泻和体重减轻为代价。事实上，副作用是如此严重，使得研究人员不得不通过用高镁饮食饲养动物4天，接着是2天正常饮食，然后再恢复到高镁饮食再4天而采用交替饲养方案。
[0285]镁化合物也可以用来影响骨骼密度。包括但不限于骨质疏松症的骨密度疾病可以通过补充本发明的镁化合物来治疗。可以对受试者进行治疗以减轻低骨密度的效应，或作为骨密度损失的预防。可以通过本领域已知的任何方法测量骨密度，包括但不限于，双能X线吸收法(DEXA)、超声波、定量计算断层照相法、单能吸收法、磁共振成像、测量掌骨宽度和手X射线分析法。
[0286]如上所述，本文所描述的镁-反离子组合物和/或方法可用于各种目的，例如，维持、增强和/或改善受试者的健康、营养和/或另一种状况，和/或认知、学习和/或记忆功能。受试者的这类病症的例子包括镁缺乏、轻度认知功能损害、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、孤独症、精神分裂症、作为疾病或医疗治疗(HIV疾病、癌症、化疗)的次生效应的认知能力下降、抑郁、痴呆、注意力缺陷多动障碍、ALS、帕金森氏病、糖尿病、心血管疾病(如高血压)、青光眼、偏头痛、焦虑、情绪不良和高血压，以上只是举例。镁补充也可以用于维持、增强和/或改进可能导致体内镁损失的病症，包括但不仅限于:酗酒、厌食、贪食(bulemia)、代谢综合症及营养不良。例如，任何这样的病症可以被视为或定义为生理、精神、心理或医学病症或障碍。一般来说、术语“受试者”可以指任何动物。这样的动物的例子包括但不限于，冷血动物、温血动物、哺乳动物、家养动物、灵长类动物、人类及出于实验、诊断、营养和/或治疗目的施用组合物的个人或患者。受试者或患者可能是具有正常的、良好的或极好的健康、情绪、认知和/或营养状况的受试者或患者，或具有受损的(compromised)健康、情绪、认知和/或营养状况的受试者或患者，包括异常、差、损伤的、不健康的、受损的、患病的和/或营养不足的状态。受试者可以是任何年龄，包括高龄。
[0287]通常，术语“认知”可能指获得、组织、理解、处理和/或使用信息或知识的过程。一般来说，增强认知功能是指增强这样的过程的任何方面，例如，如学习、心理操作的表现、信息和/或思想的存储、检索和/或使用、记忆和/或防止受试者的认知状态衰退。各种标准化的测验可以用来评估认知、认知功能和/或认知状态，且可以用于确认可能有助于、受益于和/或需要认知功能的维持和/或增强的受试者，和/或用于监测受试者的治疗效果。适当的测验的例子包括简易精神状态检查(Min1-Mental Status Exam) (Folstein, 1975)、PROSPER神经心理测验组的部分(Houx，2002)和/或类似的测验。家族病史、年龄和/或其它因素也可以用于确认可能有助于、受益于和/或需要认知、认知功能和/或认知状态的维持和/或增强的受试者。
[0288]通常，涉及向受试者身体施用两种或多种施用项目如成分、试剂、物质、材料、组合物和/或类似物质的术语“共施用”是指使用一个或多个剂量和一个或多个时间间隔进行施用，以使得所述施用项目以最小(de minimus)量在一定的时间间隔内一起存在于受试者身体或受试者身体的作用部位内。例如，时间间隔可以是任何合适的时间间隔，如适当的分钟、小时、天或周的时间间隔。例如，施用项目可以一起施用，如作为单一组合物的部分，或另外施用。施用项目可以基本上同时施用(例如，相互之间间隔小于或等于大约5分钟、大约3分钟或大约I分钟)，或在彼此之间间隔的短时间之内(例如，彼此之间间隔小于或等于大约I小时、30分钟或10分钟，或超过大约5分钟至最多大约I小时)。如此施用的施用项目可以认为是在基本上相同的时间施用。本领域的技术人员能够确定向受试者身体施用所述施用项目的适当剂量和时间间隔，使得施用项目以大于最低水平的水平存在于受试者体内和/或以有效浓度存在于受试者体内。当施用项目向受试者身体同时施用时，任何这样的施用项目可以低于在单独施用时可能所用的有效量的有效量。本文进一步描述的术语“有效量”，包括这种较低的有效量和通常的有效量，而且事实上是任何有效地引起特定状态、效应和/或响应的量。因此，任何这种同时施用项目的剂量可以低于在单独施用时可能使用的剂量。任何这样的施用项目的一种或多种的效应可能是叠加的或协同的。任何这样的施用项目可以施用多于一次。
[0289]一般地，关于活性剂的术语“有效量”是指活性剂足以引起特定的生物状态、效应和/或响应的量。例如，在这种方式中有效的特定试剂的绝对量会随各种因素变化，如所需的生物端点、试剂本身、受试者或其目标部分和/或类似因素。可以以单一剂量或多个剂量施用活性剂的有效量。由活性剂的有效量产生的生物状态、效应和/或响应的例子包括:例如，维持和/或改进受试者与认知功能相关的任务表现，维持和/或改进受试者在测量与认知功能相关的某些指标的测验中的表现，维持和/或改进(例如，减缓)认知功能衰退速度，等等。本文可以将成分描述为具有至少有效量或至少与特定的目标或目的相关的有效的量，如本文所描述的任何目标或目的。
[0290]通常，与本文所述的镁-反离子化合物结合使用的术语“元素镁”可以指作为游离离子的镁和与一种或多种反离子结合的镁的总量。一般来说，这一术语不是用来指镁-反离子化合物之外的可能是镁-反离子组合物(例如，药物组合物、饮食补充剂组合物、具有镁-反离子化合物的食料补充剂)的成分的试剂有关的镁。少量的镁可以天然存在于这样的试剂中，或以其它方式与这样的试剂有关。例如，果汁提取物或调味剂可以包含一定量的来自天然存在于制备果汁的水果中的镁。一般来说，与镁-反离子化合物结合使用的术语“元素镁”不包括这类与试剂有关的镁。
[0291]本文所用的术语“含镁的成分”(MCC)和“镁-反离子化合物”是可以互换使用的，且它们可以用于本文所述的目的，例如，如维持、增强和/或改善受试者的健康、营养和/或另一种状况，如镁缺乏、糖尿病、情绪不良、注意力缺陷多动障碍、ALS、帕金森氏病、焦虑、抑郁和/或偏头痛；和/或例如，认知、学习和/或记忆功能，如MCI和/或AD。
[0292]这样的组合物，例如，适于向受试者施用的组合物，可以包含至少一种含镁的成分(MCC)。MCC可以是任何合适的含镁的成分，如可适当地生物利用的含镁的成分。MCC可以是任何合适的生物学上可接受的含镁的成分。例如，MCC可以是任何合适的有机酸镁盐，如无毒的C2-C12羧酸的镁盐，或无毒的C2-C12磺酸的镁盐。仅举例来说，MCC可以是氨基酸的镁盐、醋酸镁、抗坏血酸镁、柠檬酸镁、葡萄糖酸镁、乳酸镁、苹果酸镁、吡咯烷酮羧酸镁(吡酮酸镁)、牛磺酸镁和/或苏糖酸镁。例如，该至少一种MCC可以以有效维持、增强和/或治疗受试者的健康、营养和/或另一种状况，和/或认知、学习和/或记忆功能的量存在，如本文所述的任何状况或功能。
[0293]在一种实施方式中，本发明的组合物可以包含至少一种镁-反离子化合物。在其它的实施方式中，本发明包括包含2、3、4、5或更多种镁-反离子化合物的组合物。在其它的实施方式中，反离子是有机的(例如，苏糖酸)。在更另外的实施方式中，镁-反离子化合物具有与葡糖酸镁/乳酸镁等不同的溶解度范围的溶解度。在更另外的实施方式中，镁-反离子化合物中镁的重量百分比是6%或更高。在其它的实施方式中，镁-反离子化合物中镁的重量百分比是或更高。在某些实施方式中，有机反离子具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多的碳原子。在其它的实施方式中，本发明的镁-反离子化合物基本上不具有泻下效应。
[0294]在一种实施方式中，所述含镁组合物的特征在于:(a)其中所含的镁有至少8%的重量百分比；(b)反离子包含至少两个羟基；(c)组合物具有至少20mg/mL的溶解度；和(d)当溶于水时，组合物具有大约6-8.5的pH值。具有这些特征的含镁组合物的例子是包含苏糖酸镁的含镁组合物。
[0295]镁-反离子化合物可以是任何可适当地生物利用的合成物。镁-反离子化合物可以是任何合适的生物学上可接受的镁-反离子化合物。例如，该至少一种镁-反离子化合物可以以至少有效维持、增强和/或治疗受试者的健康、营养和/或另一种状况，和/或认知、学习和/或记忆功能的量存在，如本文所述的任何状况或功能。
[0296]镁-反离子组合物也可能包含镁-反离子对的组合。进一步如本文所述，适于向受试者施用的镁-反离子组合物也可以包含用于提高与镁-反离子化合物相关的镁的生物利用度的试剂，或者其组合。可能会影响生物利用度的物质的例子包括那些影响镁和/或反离子的吸收、排泄、分泌、保留和其它生理相关的参数的物质。例如，镁-反离子组合物可以包含可降低镁的肾脏排泄的维生素D3 (Ritchie等人，Am.J.Phys1l.Renal Phys1l.，280:868-78(2001) !Montgomery 等人，J.Anim.Sc1.,82:2742 (2004))、和 / 或已证明促进血续进入组织的维生素 E (Barbagallo 等人,Hypertens1n, 34: 1002-6 (1999) ；Paolisso 等人,Clin.Endocrinol.Metab.,85:109-15 (2000))。本领域的技术人员可以认识到:这两种维生素只是作为本发明预期的物质的例子来提供，而这样的物质不仅限于这两种维生素。
[0297]可以以任何适当的方式或使用任何合适的标准来评估或测量镁-反离子化合物的生物利用度。一般来说，可以根据镁的吸收率和/或镁的负载能力评价镁-反离子化合物的生物利用度。镁的吸收率是指受试者的镁摄入量中由受试者的身体吸收的部分。在某些情况中，镁的吸收率单独不足以评估镁-反离子化合物的生物利用度。例如，对于给定的镁-反离子化合物，只有当镁-反离子组合物以相对低剂量施用时，镁的吸收率才可能保持相对恒定。
[0298]此外，例如，对于给定的镁-反离子化合物的给定的摄入量，在特定的时间段(如24小时的一段时间)内，受试者的身体可以从镁-反离子组合物吸收的镁的量可能存在上限。在这种情况中，随着镁-反离子组合物的剂量提高到一定程度，与镁-反离子组合物相关的镁的吸收率可能会下降，可能是显著的下降。因此，对于给定的镁-反离子组合物，当以相对低的剂量施用镁-反离子组合物时，镁的吸收率可能是合适的，但以相对高的剂量施用时，镁的吸收率可能降低、不太适合和/或不适合。
[0299]刚才所述种类的上限可称为镁负载能力，其可以用来评价镁-反离子化合物的生物利用度。以相对高的剂量向受试者施用与相对低的镁负载能力相关的镁-反离子化合物的情况与以相对低的剂量施用的另一种情况相比，在所述情况中镁的吸收率可能与另一种情况中的镁的吸收率相比较差。因此，对于与相对低的镁负载能力相关的镁-反离子化合物，简单的剂量增加对于有效的镁摄入、供应和/或补充可能是不够的或无效的。
[0300]可适当地生物利用的镁-反离子化合物可能与合适的或良好的镁的吸收率和/或合适的或良好的镁负载能力有关。为了以合适的速度向受试者提供镁，可以向受试者以相对高的剂量提供具有适当生物利用度的镁-反离子化合物。在某些实施方式中，为了向受试者相对较快地递送镁，可以向受试者口服施用在水溶液或溶剂中具有相对高的浓度的镁-反离子化合物。例如，镁的快速递送在某些情况中可能是重要的，比如在治疗患有严重的镁缺乏和/或利于这种方式治疗的另一种状况的受试者时。在这种情况和/或其它情况中，口服施用可能比静脉注射相对更方便。
[0301]基于多种因素中的任何一种，可以被受试者吸收的镁的量或受试者的镁的吸收率在不同的受试者之间可能会不同。这样的因素的例子包括代谢率、肾功能、整体健康和/或涉及受试者的其它因素，及镁-反离子化合物本身(如反离子)的性质或状态，任何增强齐U，其施用载体或方法，和/或涉及镁-反离子化合物和/或向受试者的施用的其它因素。
[0302]确定用于向受试者施用的镁-反离子化合物的适当剂量时可以考虑多种因素中的任何一种，如刚才提到的那些因素，例如，任何潜在的或实际的副作用和/或镁-反离子组合物的施用目的，如营养或预防的目的、认知维持或提高的目的、疾病或病理状态的治疗目的和/或可以向受试者施用镁-反离子组合物的其它目的。确定适当的剂量可以考虑这些因素中的任何一项、任何其它合适的因素、任何副作用、动物研究模型、人类研究模型、临床研究模型、药物研究模型以及它们之间的任何平衡。
[0303]本发明包括:向受试者施用镁-反离子化合物的剂量可以是大约1.5mg/kg体重/天-大约18mg/kg体重/天。例如，本发明包括:向受试者施用镁-反离子化合物的剂量可以是用于营养和/或预防目的的与至少一种镁-反离子化合物相关的大约1.5mg/kg体重/天-大约9mg/kg体重/天的元素镁；可以是用于认知维持或提高目的的与至少一种反离子相关的大约6mg/kg体重/天-大约18mg/kg体重/天的元素镁；且可以是用于疾病或病理状态的治疗目的的与至少一种反离子相关的大约9mg/kg体重/天-大约18mg/kg体重/天的元素镁，例如，如镁缺乏、MC1、AD、注意力缺陷多动障碍、ALS、帕金森氏病、糖尿病、偏头痛、抑郁、焦虑症、情绪障碍的治疗和/或高血压的治疗。例如，这样的量可能适合人类受试者。
[0304]如上所述，可以根据任何合适的因素，如涉及受试者(例如人类受试者)的临床试验结果确定、修改和/或优化这种剂量。在某些实施方式中，例如，可以基于对合适的动物模型的合适剂量的确定，基于实验研究或试验和例如，这种合适的动物剂量向合适的人类剂量的转换，基于合适的转换系数，例如任何合适的确定的转换系数，确定、修改和/或优化合适的剂量。进一步举例，本发明包括:例如，可根据涉及人类受试者的临床试验进一步确定、修改和/或优化任何这种适当的人类剂量。
[0305]如上所述，适于向受试者施用的镁-反离子组合物也可以包含至少一种用于增强与组合物的反离子或组合物的一种以上的反离子相关的镁的生物利用度的试剂(“增强齐U”)。增强剂可以是任何合适的试剂，如生物学上可接受的试剂。仅仅是举例来说，与至少一种反离子相关的元素镁的量和至少一种增强剂的量的质量比可以是从大约I比大约5(?1:?5)到大约I比大约3000(?1:?3000);或从大约I比大约10(?1:?10)到大约I比大约1000(?1:?1000);或从大约I比大约200(?1:?200)到大约I比大约3000(?1:?3000)。在本文中，这样的质量比是指单一镁-反离子化合物(如果在组合物中只存在一种镁-反离子化合物)或多种镁-反离子化合物(如果在组合物中存在多种多种镁-反离子化合物)的总质量与单一的增强剂(如果在组合物中只存在一种增强剂)或多种增强剂的总质量(如果在组合物中存在多种增强剂)的比。
[0306]仅仅举例来说，适于向受试者施用的含镁组合物可以包含至少一种MCC和至少一种足以提高与该至少一种MCC相关的元素镁的生物利用度的非酸化乳成分。例如，非酸化的哺乳动物的乳汁的除了水之外的一种或几种成分，如其乳糖、脂肪酸或乳脂和/或其另一种有机成分，可以增强与一种或多种MCC相关的镁的生物利用度。这种成分或这些成分的哺乳动物奶源可以具有其初始的乳脂量的乳汁，如天然存在的乳脂量，例如，或具有少于初始量的乳脂量的乳汁，如操作或人工减少乳脂的量。因此，例如，诸如脂肪酸成分的成分可以具有更多或更少的脂肪和/或具有更大或更小的链长。这种成分或这些成分的哺乳动物奶源可以是非酸化的，因为酸化，如与发酵有关的酸化，例如，可能改变一种或多种成分，使得镁的生物利用度不能通过组合物中存在的一种或多种所述成分提高或不能充分提高。仅仅举例来说，尽管乳糖可能是合适的增强剂，但乳酸(乳糖酸化的产物)可能不是。仅仅举例来说，合适的非酸化的哺乳动物奶源可能具有大约5.7-大约7.2的pH。
[0307]仅仅举例来说，适于向受试者施用的含镁组合物可以包含至少一种MCC和乳糖，其中后者可以作为增强剂发挥作用。在这种情况中，与至少一种MCC相关的元素镁的量和乳糖的量的质量比可以是从大约I比大约10(?1:?10)到大约I比大约1000(?1:?1000)。此外，仅仅举例来说，适于向受试者施用的含镁组合物可以包含至少一种MCC和非酸化乳的完全有机成分(不包括水)，其中后者可能包含一种或多种增强剂。在这种情况中，与至少一种MCC相关的元素镁和增强剂的质量比可以是从大约I比大约200(?1:?200)到大约I比大约3000(?I:?3000)。
[0308]如上所述，例如，适于向受试者施用的含镁组合物可以包含至少一种MCC’如葡萄糖酸镁、乳酸镁和/或柠檬酸镁。葡萄糖酸镁、乳酸镁、柠檬酸镁各自可以商购得到且相对适口。例如，可容忍的或相对适口的MCC或包含MCC的组合物可用于食物、饮料和/或可能与受试者(如人类受试者)的饮食有关的另一种类型的可食用载体中。因此，例如，受试者可以通过包含至少一种这样的含镁可食用载体的饮食，而不是通过相对非饮食的方式(如至少一种含镁的丸剂、胶囊和/或片剂)提供和/或补充正常的镁摄入。自然地，受试者可以采用一种或多种镁摄入、提供和/或补充的方式。
[0309]也如上述，适于向受试者施用的含镁组合物可以包括一种以上MCC或多种MCC的组合。仅仅举例来说，这样的含镁组合物可以包含至少两种MCC，如本文所述的任何MCC中的至少两种MCC。此外，仅仅举例来说，含镁组合物可以包含例如选自葡萄糖酸镁、乳酸镁、柠檬酸镁和苹果酸镁中的至少两种MCC，或例如选自葡萄糖酸镁、乳酸镁和柠檬酸镁中的至少两种MCC，例如，葡萄糖酸镁、乳酸镁和柠檬酸镁的所有三种。更进一步，仅仅举例来说，例如含镁组合物可以包含大约5-大约50%的量的乳酸镁，例如大约25% ;例如大约5-大约50%的量的柠檬酸镁，例如大约25%;和/或例如大约10-大约70%的量的葡萄糖酸镁，例如大约50%，其中，所有的百分比是相对于任何存在的这三种MCC的总重量的重量百分比。例如，任何这样的组合物也可能包含任何合适的增强剂，如本文所述的任何一种增强剂。
[0310]乳酸镁与大约12重量％的相对良好的镁含量相关。柠檬酸镁与大约18.46重量％的相对良好的镁含量相关。虽然葡萄糖酸镁与大约5.86重量％的相对较低的镁含量和相对较低的适口性(特别是在高浓度时)相关，但它也与比镁乳酸或柠檬酸镁相对更好的在水中或水介质中的溶解度相关。如上所述，含镁组合物可以包含选自葡萄糖酸镁、乳酸镁和柠檬酸镁中的至少两种MCC，例如所有这三种MCC。
[0311]相对于包含单一的镁-反离子化合物的镁-反离子组合物，包含一种以上镁-反离子化合物的镁-反离子组合物可能是合适的、有益的或理想的。在任何特征或因素的数量方面，如镁含量、溶解度、适口性、镁生物利用度、生物学可接受性等等，多种镁-反离子化合物的组合可能是合适的、有益的或理想的。在适口性方面，多种镁-反离子化合的组合可能是合适的、有益的或理想的。在维持和/或提高一种镁-反离子化合物或几种镁-反离子化合物的一种或多种属性方面，多种镁-反离子化合物的组合可能是合适的、有益的或理想的。
[0312]仅仅举例来说，在溶解度方面，一种或多种镁-反离子化合物在水中可能有至少大约20mM、如至少大约50mM或至少大约80mM的溶解度。在镁含量方面，一种或多种镁_反离子化合物可能具有至少大约8重量％的镁含量。在生物利用度方面，一种或多种镁-反离子化合物可能与至少相当于氯化镁相关生物利用度的生物利用度相关，如果不是大于的话。
[0313]包含至少一种MCC和增强剂的含镁组合物可以与适当的镁生物利用度相关。这样的组合物可能与适当的镁的吸收率相关。举例来说，当分别用包含在不同的介质(即，脱脂牛奶、包含5重量％的乳糖的水、由奶粉和水制备的乳、乳脂和水及水的对照介质)中的12mM浓度的葡萄糖酸镁的不同的组合物饲养大鼠时，4种组合物中的每一种在镁的吸收率方面都优于对照组合物。此外，如图2的图示和实施例3所述，在镁的吸收率提高的百分比方面，包含对照介质之外的介质的各种组合物都优于包含对照介质(水)的组合物。进一步举例说，如图3的图示和实施例4所述，当用包含葡萄糖酸镁、乳酸镁和柠檬酸镁的组合和脱脂牛奶的组合物饲养大鼠时，组合物与合适的镁吸收率相关，其高于与包含葡萄糖酸镁、乳酸镁和柠檬酸镁的相同组合但以水取代脱脂牛奶的对照组合物相关的镁吸收率。进一步举例说，如图4的图示和实施例5所述，当用包含各种相对低的镁剂量的葡萄糖镁和脱脂牛奶或含5重量％的乳糖的水的组合物饲养大鼠时，组合物与适当的镁的吸收率相关。
[0314]例如，包含至少一种反离子和增强剂的镁-反离子组合物可能与合适的镁负载能力(如相对高的负载能力)相关。例如，在整个相对较宽的剂量范围内，这样的组合物可能与相对高的镁吸收率相关。当以相对高的剂量向受试者施用这样的组合物时，受试者能够吸收合适量的镁，如营养、治疗和/或预防量的镁，或能够在相对短的时期做到如此。相比之下，当以相对高的剂量向受试者施用与低镁负载能力相关的组合物时，受试者可能无法吸收合适量的镁，如营养、治疗和/或预防量的镁，或可能无法在相对短的时期做到如此。也就是说，在后一种情况中，简单地向受试者施用大剂量的与低镁负载能力相关的组合物对于特定目的可能不足以或不能有效地达到特定目的。如图4的图示和实施例5所述，举例来说，当用包含相对低的镁剂量和相对高的镁剂量的葡萄糖镁及脱脂牛奶或包含5重量％的乳糖的水的组合物饲养大鼠时，较低剂量的组合物与适当的镁的吸收率相关，且较高剂量的组合物与适当的镁的吸收率相关，其适当地接近与较低剂量的组合物相关的镁的吸收率。因而这些包含葡萄糖酸镁的组合物与适当的镁负载能力相关。因此，当以高剂量施用时，包含葡萄糖酸镁和牛奶、乳糖或另一种增强剂的组合物可能适合于快速和/或有效的镁摄入、供应和/或补充。相比之下，如图4的图示和实施例5所述，当用包含相对低的镁剂量和相对高的镁剂量的氯化镁和水的组合物饲养大鼠时，较低剂量的组合物与合适的但较低的镁的吸收率相关，而较高剂量的组合物与较不令人满意的镁的吸收率相关。因此，虽然氯化镁以前与非常好的生物利用度相关，但该生物利用度的水平可能与相对低的剂量相关，而不是与相对高的剂量相关。因此当以高剂量施用时，包含氯化镁和水的组合物对于快速和/或有效的镁摄入、供应和/或补充可能较不令人满意或合适，且也许是不适合的。
[0315]适于向受试者施用的镁-反离子的化合物可以包括苏糖酸镁，其中如下面提供的结构式所示，各个镁阳离子与两个苏糖酸阴离子结合。
[0316]
【权利要求】
1.向受试者口服施用的组合物，包含: 至少一种含镁的成分(MCC)，其选自氨基酸的镁盐、醋酸镁、抗坏血酸镁、柠檬酸镁、葡萄糖酸镁、乳酸镁、苹果酸镁、吡咯烷酮羧酸镁、牛磺酸镁和苏糖酸镁；和 至少一种非酸化乳成分，其足以提高与MCC相关的元素镁的生物利用度； 其中，与该至少一种MCC相关的元素镁的量和所述非酸化乳成分的量的质量比是从大约I比大约5至大约I比大约3000。
2.如权利要求1所述的组合物，其中，所述至少一种MCC包含选自柠檬酸镁、葡萄糖酸镁、乳酸镁和苹果酸镁的至少两种MCC。
3.如权利要求1所述的组合物，其中，所述至少一种MCC包含大约5%-大约50%的柠檬酸镁、大约10% -大约70%的葡萄糖酸镁和大约5% -大约50%的乳酸镁，其中各百分比是相对于柠檬酸镁、乳酸镁和葡萄糖酸镁的总重量的重量百分比。
4.如权利要求1所述的组合物，其中，所述至少一种MCC包含苏糖酸镁。
5.如权利要求1所述的组合物，其中，所述至少一种非酸化乳成分包含乳脂。
6.如权利要求1所述的组合物，其中，所述至少一种非酸化乳成分包含乳糖。
7.如权利要求1所述的组合物，其中，所述至少一种非酸化乳成分具有大约5.7-大约7.2 的 pH。
8.如权利要求1所述的组合物，其中，所述至少一种MCC以至少有效维持认知功能的量存在。
9.如权利要求1所述的组合物，其中，所述至少一种MCC以至少有效增强认知功能的量存在。
10.如权利要求1所述的组合物，其中，所述至少一种MCC以至少有效治疗阿尔茨海默氏病的量存在。
11.如权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物是选自液体、凝胶、半液体、半固体和固体的至少一种形式。
12.如权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物是液体形式。
13.如权利要求12所述的组合物，其中，与至少一种MCC相关的元素镁的浓度是大约5mg/L-大约 12g/L。
14.如权利要求1所述的组合物，所述组合物足以提供与至少一种MCC相关的大约1.5mg/kg体重/天-大约18mg/kg体重/天的元素镁。
15.—种包含苏糖酸镁的口服剂型，其中，所述口服剂型包含300mg-l.5g的元素镁。
16.如权利要求15所述的口服剂型，其是片剂。
17.如权利要求15所述的口服剂型，其是胶囊。
18.如权利要求15所述的口服剂型，其是液体。
19.如权利要求15所述的口服剂型，包含封装入胶囊中的许多微球。
20.含镁组合物，其特征在于: (a)其中所包含的镁具有至少大约8%的重量百分比； (b)反离子包含至少2个羟基； (c)组合物具有至少20mg/mL的溶解度；和 (d)当溶于水时，组合物显示与大约6-8.5的pH值。
21.口服剂型，包含药物活性剂和赋形剂，其中，所述赋形剂是苏糖酸镁。
22.用于向受试者口服施用的组合物，包含有效维持和/或增强认知功能的量的苏糖酸镁。
23.如权利要求22所述的组合物，其中，苏糖酸镁以至少有效治疗阿尔茨海默氏病的量存在。
24.如权利要求22所述的组合物，进一步包含至少一种非酸化乳成分，其足以提高与苏糖酸镁相关的元素镁的生物利用度。
25.如权利要求24所述的组合物，其中，所述至少一种非酸化乳成分包含乳脂。
26.如权利要求24所述的组合物，其中，所述至少一种非酸化乳成分包含乳糖。
27.如权利要求22所述的组合物，其中，所述组合物是选自液体、凝胶、半液体、半固体和固体的至少一种形式。
28.如权利要求22所述的组合物，其中，所述组合物是液体形式。
29.如权利要求22所述的组合物，其中，所述苏糖酸镁中的元素镁的浓度是大约5mg/L-大约 12g/L。
30.如权利要求22所述的组合物，所述组合物足以提供大约1.5mg/kg体重/天-大约18mg/kg体重/天的元素镁。
31.向受试者提供镁补充的方法，包括:向受试者口服施用权利要求1所述的组合物。
【文档编号】A61K31/185GK104161744SQ201410414410
【公开日】2014年11月26日 申请日期:2008年3月24日 优先权日:2007年3月22日
【发明者】刘国松, 伯恩哈德·K·迈斯特, 周航, 毛飞 申请人:玛格塞蒂克斯公司