专利名称：：苯并[b]呋喃和苯并[b]噻吩衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及式IV的化合物及其医药用途，例如在治疗情感障碍、疼痛症、注意缺陷多动障碍(ADHA)和压力性尿失禁中的用途。
背景技术：
：当前可用的主要抗抑郁剂可分为3类1、单胺氧化酶抑制剂(MAOIs),2、生物胺神经递质[5-羟色胺(5-HT)、去曱肾上腺素(NE)和多巴胺(DA)]转运体再摄取阻断剂，以及3、调节剂，特别是一种或多种5-HT和/或NE受体的阻断剂。由于抑郁与生物胺的相对缺乏有关，尚未证实使用5-HT和/或NE-受体阻断剂(即，5-HT和/或NE的拮抗剂)能十分成功地治疗抑郁症和焦虑症，优选且目前最有效的治疗法以通过阻断其从突触间隙的再摄回而增强5-HT和/或NE神经传递为基石出(Slattery,D.A.等,"Theevolutionofantidepressantmechanisms",/wwc/謂e幽/C"m,ca/p/^環aco/ogy,2004,18,1-21;Schloss,P.等，"newinsightsintothemechanismofantidepressanttherapy",尸/zar画co/ogy^zmz/ew"cs,2004,102,47-60)。选择性5-幾色胺再摄取抑制剂(下文称作SSRIs)已成为治疗抑郁症、某些形式的焦虑症和社交恐惧症的首选疗法，因为与经典的三环抗抑郁剂相比，其通常为有效的、耐受良好的且具有良好的安全概况。要求保护的SSRIs药物例子为氟西汀、舍曲林和帕罗西汀。但是，对抑郁症的临床研究表明，对已知的SSRIs无反应的相当多，高达30%。另外，在治疗抑郁症中常常被忽视的因素是SSRIs的疗效迟緩。有时候，在第一周治疗期间甚至使症状恶化。此外，SSRIs广泛存在的常见副作用是性功能障碍。因此，需要开发能够增强抑郁症及其它与5-羟色胺功能失常相关的疾病的治疗的化合物。在i者:fe口度洛西汀(Wong,"Duloxetine(LY-248686):aninhibitorofserotoninandnoradrenalineuptakeandanantidepressantdrugcandidate",/"ves"gfl"o"fl/Dn^y,1998,7,10,1691-1699)和文拉法辛(Khan-A等，30"Venlafaxineindepressedoutpatients",尸^s7c/o/7/armaco/ogy5w//e^>z,1991，27,141-144)的化合物的临床研究中对有关抑郁的双重再摄取抑制剂进行了探究，其具有抑制5-HT再摄取和抑制NE(去曱肾上腺素又名降肾上腺素，NA)再摄取的联合效应，具有此类双重效应的化合物也称为SNRIs(5-羟色胺和去曱肾上腺素再摄取抑制剂)或NSRIs(去曱肾上腺素和5-羟色胺再摄取抑制剂)。用选择性NE再摄取抑制剂瑞波西汀的治疗已显示出刺激脑中的5-HT神经元以及介导5-HT的释放(Svensson,T.等/A^wra/.7Tww/w/^〖o",2004,111,127)，因此在抑郁症或焦虑症的治疗中使用SNRI，s可能具有协同优势。临床研究表明，使用SNRI，s对疼痛(例如纤维肌痛综合症、全身痛、背痛、肩痛、头痛以及清醒及日常活动时的疼痛)具有有益效果，特别对抑郁相关的疼痛具有有益效果(Berk,M.Ex/eWiev.脸wc^/zempew"cs2003，3，47-451;Fishbain，D.A.等"Evidence-baseddatafromanimalandhumanexperimentalstudiesonpainreliefwithantidepressants:Astructuredreview"PainMedicine20001:310-316)。在临床研究中还发现SNRI，s对注意缺陷多动障碍(ADHD)具有有益效果(N.M.Mukaddes;Venlafaxineinattentiondeficithyperactivitydisorder,European Neuropsychopharmacology,Volume12,Supplement3,October2002,Page421)。另外，SNRI，s已显示对治疗压力性尿失禁有效(DmochowskiR.R.等"DuloxetineversusplaceboforthetreatmentofNorthAmericanwomenwithstressurinaryincontinence',,JournalofUrology2003,170:4,1259-1263)。Naranjo，C.等揭示了中脑边缘系统中缺乏细胞外多巴胺与快感缺乏(抑郁症的一种主要症状)之间的联系的临床及临床前发现("Theroleofthebrainrewardsystemindepression"/Vog.7Vewro-尸57c/zop/az-mflco/.5Zo/.P57c/n'fl!^y2001,25,781—823)。在体内外具有DA再摄取活性的安非他酮(丁氨苯丙酮)显示出抗抑郁药功效。其它的联合研究已表明，在DA摄取位点增加一定的亲和性可产生某些临床益处(Nelson,J.C.J.dc/n.a^y1998,59,65;Masand,P.S.等爿脂',1998,7,89;Bodkin,J.A等/CY,".尸—z勿1997,58,137)。AxfordL.等描述了对治疗抑郁症的5-HT、NE和DA再摄取三重抑制剂的开发(2003,肠org麵'ccS:Me&ca/C/簡.考丄e討s,13,3277-3280:"Bicyclo[2.2.1.]heptanesasnoveltriplere-uptakeinhibitorsforthetreatmentofdepression")。SSRI以及去曱肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂的联合已显示在SSRI-非-反应细胞(SSRI陽non-responder)中具有更好的功效。(LamR.W.等"CitalopramandBupropion-SR:CombiningVersusSwitchinginPatientsWithTreatment-ResistantDepression."/.CV,".尸57c/nVif^y2004，65，337-340)。临床证据表明，相比于单独用SSRI治疗，联合使用SSRI以及去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂较少引起性功能障碍(KennedyS.H.等"CombiningBupropionSRWithVenlafaxine,Paroxetine,orDuloxetine:APreliminaryReportonPharmacokinetic,Therapeutic,andSexualDysfunctionEffects"■/2002，63,181-186)。因此，式I的二苯硫及其变体已被公开为5-羟色胺再摄取抑制剂，并已被建议用于治疗抑郁(例如参见WO03029232(Al))。式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>式II的二苯硫及其变体已被公开为5-羟色胺再摄取抑制剂，并已被建议用于治疗抑郁(例如参见US5095039、US4056632、EP396827Al和WO9312080)。EP402097描述了囟素取代的二苯硫，要求将其保护为用于治疗抑郁的选择性5-羟色胺抑制剂。同样地，WO9717325描述了N,N-二曱基-2-(芳硫基)千胺，要求将其保护为选择性5-羟色胺转运抑制剂，并建议其用作抗抑郁剂。J.Jilek等也公开了二苯硫的各种衍生物"苯基-硫代-节胺"作为抗抑郁剂(Co〃e".C2edtC&m.Commw".1989,3294-3338)。另外，US3803143中也公开了二苯硫，并对其抗抑郁剂用途要求保护。式II<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>K.Sindelar等公开了用作抗抑郁剂的式III化合物，分别测定了其作为5-HT再摄取抑制剂和NA再摄取抑制剂的选择性(Co〃e".CzecAC7ew.Cowmw".1991,56,449-458)。上述参考文献没有公开像本发明化合物的含有苯并[b]呋喃或苯并[b]噻吩基的化合物。本发明提供式IV的苯并[b]呋喃和苯并[b]噻吩衍生物，其为5-羟色胺再摄取抑制剂。本发明的一个具体方面提供具有5-羟色胺再摄取抑制和去曱肾上腺素再摄取抑制的联合效果的化合物。本发明的另一个具体方面提供具有5-羟色胺再摄取抑制和多巴胺再摄取抑制的联合效果的化合物。另外，一些化合物还是5-HT、NE和DA再摄取的三重抑制剂。本发明的一个目的在于提供化合物，其为5-羟色胺再摄取抑制剂。本发明的另一目的在于提供化合物，其既为5-羟色胺再摄取抑制剂又为去甲肾上腺素再摄取抑制剂。本发明的再一个目的在于提供化合物，其既为5-羟色胺再摄取抑制剂又为多巴胺再摄取抑制剂。本发明的又一个目的在于提供化合物，其为5-羟色胺再摄取抑制剂、去曱肾上腺素再摄取抑制剂和多巴胺再摄取抑制剂。本发明化合物为通式IV的取代苯并[b]呋喃和苯并[b]噻吩衍生物，为游离式III<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>式IV<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>发明概述碱形式或其盐。本发明提供用作药物的上述化合物。本发明提供药物组合物，其包含上述化合物和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。本发明提供上述化合物在制备治疗情感障碍、疼痛症、ADHD和压力性尿失禁的药物组合物中的用途。本发明进一步涉及上述化合物在情感障碍、疼痛症、ADHD和压力性尿失禁的治疗方法中的用途。取代基的定义术语杂原子指氮、氧或硫原子。卣代指卣素。卣素指氟、氯、溴或碘。术语"C,-6-烷(烯/炔)基，，指C,-6-烷基、Cw烯基或(32-6-炔基。术语"C,-6-烷基"指具有16个碳原子的支链或直链烷基，包括但不限于曱基、乙基、l-丙基、2-丙基、l-丁基、2-丁基、2-曱基-2-丙基和2-曱基-l-丙基。术语"<32_6-烯基"指具有26个碳原子，包含一个双键的支链或直链烯基，包括但不限于乙烯基、丙烯基和丁烯基。术语"(:2.6-炔基"指具有26个碳原子，包含一个三键的支链或直链炔基，包括但不限于乙炔基、丙炔基和丁炔基。术语"C3.s-环烷(烯)基"指C^-环烷基或(33.8-环烯基。术语"C3-8-环烷基"指具有38个碳原子的单环碳环或双环碳环，包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。术语"Cw-环烯基"指具有3~8个碳原子和一个双键的单环碳环或双环碳环，包括但不限于环丙烯基、环戊烯基和环己烯基。在术语"C3-8-环烷(烯)基-C,—6-烷(烯/炔)基"、"C,-6-烷(烯/炔)基氨基"、"二-(C卜6-烷(烯/炔)基)氨基"、"<:3-8-环烷(烯)基氨基"、"C3-8-环烷(烯)基-C,-6-烷(烯/炔)基氨基"、"CV6-烷(烯/炔)基氧基"、"(33.8-环烷(烯)基氧基"、"C3.s-环烷(烯)基-c,(烷(烯/炔)基氧基"、"c,-6-烷(烯/炔)基硫烷基"、"<:3—8-环烷(烯)基硫烷基，'、"C3-8-环烷(烯)基-CV6-烷(烯/炔)基硫烷基，，、"囟代-C,-6-烷(烯/炔)基"、"鹵代-C3(环烷(烯)基"、"卣代-C3-8-环烷(烯)基-C,.6-烷(烯/炔)基"中，术语"氨基，，、"C3-8-环烷(烯)基，，、"C,-6-烷(烯/炔)基"、"C,.6-烷(烯)基"和"卤代，，如上定义。术语"R'和112连同氮一起形成含有0或1个双键的47元环，除了所述氮以外，所述环任选地包含选自氧和硫的另一个杂原子"指这样的环系统，其中由连接R1和R2的氮以及选自26碳原子和01个杂原子的3~6原子形成环，所述杂原子选自硫和氧，所述环含有0或1个双键。由R1、W以及与它们连接的氮一起形成的环的例子为吡咯烷、哌啶、吗啉和^e危代吗啉。发明详述本发明涉及由通式IV表示的化合物的游离碱或盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>式IV其中U为氧或硫；R'R2独立选自氢、d.6-烷(烯/炔)基、Cw环烷(烯)基和C3(环烷(烯)基-C,-6-烷(烯/炔)基；或者R1和R2同与它们连接的氮一起形成含有0或1个双键的47元环，除了所述氮以外，所述环任选地包含选自氧和硫的另一个杂原子；RLRM虫立选自氢、囟素、氰基、Cw烷(烯/炔)基、C3.s-环烷(烯)基、C3.s-环烷(烯)基-C,-6-烷(烯/炔)基、卣代-C-6-烷(烯/炔)基、卣代《3-8-环烷(烯)基和卣代-C3-8-环烷(烯)基-C1—6-烷(烯/炔)基；R独立地为氢、CV6-烷(烯/炔)基、(33_8-环烷(烯)基和C3-8-环烷(烯)基-Cw烷(烯/炔)基；R8R"独立选自氢、卤素、氰基、C,.6-烷(烯/炔)基、Cw环烷(烯)基、C3-S-环烷(烯)基-C卜6-烷(烯/炔)基、面代-C,-6-烷(烯/炔)基、卣代-C3—8-环烷(烯)基、卤代-<:3-8-环烷(烯)基-<:1-6-烷(烯/炔)基、硝基、氨基、c!—6-烷(烯/炔)基氨基、二-(Ck烷(烯/炔)基)氨基、C3-8-环烷(烯)基氨基、C3.8-环烷(烯)基-CV6-烷(烯/炔)基氨基、羟基、C,-6-烷(烯/炔)基氧基、C^环烷(烯)基氧基、C3-8-环烷(烯)基-CV6-烷(烯/炔)基氧基、Q-6-烷(烯/炔)基硫烷基、C3—s-环烷(烯)基硫烷基和<:3_8-环烷(烯)基-(:1-6-烷(烯/炔)基硫烷基；m、n、o和p独立地为0或l;X选自CH2、CHR'2和CR13R14;Y选自CH2、CHR"和CRI6R17;Z选自CH2、CHR"和CR19R20;以及Q选自CH2、CHR21和CR22R23;其中R"R"独立选自C,-6-烷(烯/炔)基、(:3_8-环烷(烯)基和(:3.8-环烷(烯)基-C,-6-烷(烯/炔)基。式IV化合物的一种实施方案中，U为氧；式IV化合物的另一种实施方案中，U为硫。式IV化合物的一种实施方案中，R'和R独立选自C^-环烷(烯)基和C3_8-环烷(烯)基-d.6-烷(烯/炔)基。式IV化合物的另一种实施方案中，R'和RZ独立选自氢和C,(烷(烯/炔)基；或者R'和je连同氮一起形成含有0或1个双键的4~7元环，除了所述氮以外，所迷环任选地包含选自氧和硫的另一个杂原子。为了进一步对本发明进行非限制性说明，R1的一种实施方案为氢；R'的另一种实施方案为CL6-烷(烯/炔)基，例如曱基。为了进一步对本发明进行非限制性说明，W的一种实施方案为氢；112的另一种实施方案为CV6-烷(烯/炔)基，例如甲基。为了进一步对本发明进行非限制性说明，式IV化合物的一种实施方案涉及这样的化合物，其中R1和112连同氮一起形成含有0或1个双键的47元环，除了所述氮以外，所述环任选地包含选自氧和^琉的另一个杂原子。一种实施方案中，所述4~7元环不含任何双一建；另一种实施方案中，所述4~7元环含有一个双鍵。一种实施方案中，所述4~7元环中所含的唯一杂原子是与R1和W连接的氮。另一种实施方案中，所述47元环含有一个除了与R'和W连接的氮以外的杂原子。再一种实施方案中，所述杂原子为硫；又一种实施方案中，所述杂原子为氧。典型地，所述47元环选自吗啉和碌u代吗啉。式IV化合物的另一种实施方案中，113~116独立选自氰基、(33-8-环烷(烯)基、Cw环烷(烯)基-C,-6-烷(烯/炔)基、囟代-Q-6-烷(烯/炔)基、卣代-(33-8-环烷(烯)基和卤代-C3-8-环烷(烯)基-Q-6-烷(烯/炔)基。式IV化合物的又一种实施方案中，尺3~116独立选自氢、卤素、氰基、C,_6-烷(烯/炔)基、C3(环烷(烯)基和C3-s-环烷(烯)基-C卜6-烷(烯/炔)基。典型地，113~116独立选自氢、卣素和Cw烷(烯/炔)基。为了进一步对本发明进行非限制性说明，W的一种实施方案为氢。典型地，W选自氢和CL6-烷(烯/炔)基。为了进一步对本发明进行非限制性说明，V的一种实施方案为氢；W的另一种实施方案为C,—6-烷(烯/炔)基，例如甲基。典型地，Rs选自氢和囟素。为了进一步对本发明进行非限制性说明，R5的一种实施方案为氢；Rs的另一种实施方案为卤素，例如氯。为了进一步对本发明进行非限制性说明，R6的一种实施方案为氢。式IV化合物的再一种实施方案中，R选自Cw环烷(烯)基和C3，8-环烷(烯)基-C,.6-烷(烯/炔)基。典型地，R选自氢和C,.6-烷(烯/炔)基。为了进一步对本发明进行非限制性说明，R的一种实施方案为氢；W的另一种实施方案为C^-烷(烯/炔)基，例如曱基。式IV化合物的还一种实施方案中，R8R"独立选自氰基、(:3.8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-Q-6-烷(烯/炔)基、鹵代-C!-6-烷(烯/炔)基、鹵代《3-8-环烷(烯)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-CV6-烷(烯/炔)基、硝基、氨基、C,-6-烷(烯/炔)基氨基、C3-S-环烷(烯)基氨基、C3-8-环烷(烯)基-C,-6-烷(烯/炔)基氨基、C3(环烷(烯)基氧基、C3-8-环烷(烯)基-C,-6-烷(烯/炔)基氧基、Q—6-烷(烯/炔)基硫烷基、C3—8-环烷(烯)基硫烷基和C3—8-环烷(烯)基-C卜6-烷(烯/炔)基硫烷基。式IV化合物的再一种实施方案中，R8RH独立选自氢、鹵素、氰基、CV6-烷(烯/炔)基、(33-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C,-6-烷(烯/炔)基、氨基、C,—6-烷(烯/炔)基氨基、(:3-8-环烷(烯)基氨基、CV8-环烷(烯)基-CV6-烷(烯/炔)基氨基、二-(C,-6-烷(烯/炔)基)氨基、羟基、C,—6-烷(烯/炔)基氧基、C^-环烷(烯)基氧基和C3-8-环烷(烯)基-CL6-烷(烯/炔)基氧基。典型地，RSR"独立选自氢、卤素、C,-6-烷(烯/炔)基、二-(CV6-烷(烯/炔)基)氨基、羟基和Cw-烷(烯/炔)基氧基。典型地，R8选自氢、卣素和Cw-烷(烯/炔)基。为了进一步对本发明进行非限制性说明，118的一种实施方案为氢；R8的另一种实施方案为面素，例如氟；R8的又一种实施方案为C卜6-烷(烯/炔)基，例如曱基。典型地，W选自氢、卤素、CK烷(烯/炔)基、二-(CV6-烷(烯/炔)基)氨基和羟基。为了进一步对本发明进行非限制性说明，W的一种实施方案为氢；尺9的另一种实施方案为卣素，例如氟或氯；W的又一种实施方案为CV6-烷(烯/炔)基，例如曱基；R9的还一种实施方案为二-(CL6-烷(烯/炔)基)氨基，例如二曱氨基；R9的再一种实施方案为羟基。典型地，R"选自氬和C^烷(蜂/炔)基。为了进一步对本发明进行非限制性说明，R'。的一种实施方案为氢；R"的另一种实施方案为CV6-烷(烯/炔)基，例如曱基。典型地，R"选自氢、CV6-烷(烯/炔)基和CK烷(烯/炔)基氧基。为了进一步对本发明进行非限制性说明，R11的一种实施方案为氢；R"的另一种实施方案为C,(烷(烯/炔)基，例如曱基；R"的又一种实施方案为Q-6-烷(烯/炔)基氧基，例如曱氧基。式IV化合物的还一种实施方案中，X选自CHR"和CRI3R14;Y选自CHR15—CR16R17;Z选自CHR's和CRI9R20;Q选自CHR21和CR22R23。式IV化合物的又一种实施方案中，X、Y、Z和Q为CH2。式IV化合物的再一种实施方案中，m+n+o+p等于1、2、3或4;式IV化合物的另一种实施方案中，m+n+o+p等于l;式IV化合物的还一种实施方案中，m+n+o+p等于2;式IV化合物的又一种实施方案中，m+n+o+p等于3;式IV化合物的另一种实施方案中，m+n+o+p等于4。式IV化合物的另一种实施方案中，所述化合物为选自以下化合物的游离碱形式的化合物或其盐化合物编号名称1[2-(苯并[b]呋喃-3-基硫烷基)-千基]-曱胺2[2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-千基]-甲胺3曱基-[2-(2-曱基-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-苄基]-胺4[2-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-千基]-曱胺5曱基-[2-(2-曱基-苯并[b]呋喃-3-基硫烷基)-千基]-胺6甲基-[2-(5-甲基-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-苄基]-胺7[2-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-千基]-曱胺8[2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-卡基]-二曱胺9[2-(苯并[1]噻吩-3-基硫烷基)-5-曱基-千基]-曱胺<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>将这些化合物中的每一种考虑为具体的实施方案，并可以单独要求保护。本发明包含本发明化合物的游离碱和盐(典型为药学上可接受的盐)。本发明的盐包括酸加成盐、金属盐、铵盐及烷基化铵盐。本发明的盐优选为酸加成盐。本发明的酸加成盐优选本发明化合物与无毒酸形成的药学上可接受的盐。酸加成盐包括无机酸盐和有机酸盐。合适的无机酸的例子包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸等。合适有机酸的例子包括曱酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯曱酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、曱磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、曱磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、双羟萘酸、双亚甲基水杨酸(bismethylenesalicylicacid)、乙二磺酸、葡糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对氨基苯曱酸、谷氨酸、苯磺酸、对曱苯磺酸、茶碱乙酸以及8-卣代茶碱(8-alothe叩hyllines)，例如8-溴茶碱等。药学上可接受的无机酸加成盐或有机酸加成盐的其它例子包括Sc/.1977,66,2中列出的药学上可接受的盐，通过引用将该文献并入本文中。还有意将本发明化合物能够形成的水合物视为酸加成盐。金属盐的例子包括锂盐、钠盐、钾盐、镁盐等。铵盐和烷基化铵盐的例子包括铵盐、曱基铵盐、二曱基铵盐、三曱基铵盐、乙基铵盐、羟乙基铵盐、二乙基铵盐、正丁基铵盐、仲丁基铵盐、叔丁基铵盐、四曱基铵盐等。另外，本发明化合物可以未溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)的溶剂化形式存在。一般地，就本发明而言，认为溶剂化形式与未溶剂化形式是等同的。本发明化合物可具有一个或多个不对称中心，有意将任何旋光异构体(即，对映异构体或非对映异构体)包括在本发明范围内，所述旋光异构体为拆分的、纯化的或部分纯化的旋光异构体及其任何混合物(包括外消旋混合物，即立体异构体的混合物)。可通过已知方法(例如通过用旋光活性酸拆分其非对映体盐，并通过碱处理释放旋光活性的胺化合物)将外消旋形式拆分成旋光对映体。另一种将外消旋物拆分成旋光对映体的方法以旋光活性基质上的色谱法为基础。还可以通过诸如分级结晶法将本发明外消旋化合物拆分成它们的旋光对映体。还可通过形成非对映异构的衍生物来拆分本发明化合物。可使用本领域技术人员已知的用于拆分旋光异构体的其它方法。此类方法包括在J.Jaques，A.Collet和S.Wilen的"Enantiomers,Racemates，andResolutions",JohnWileyandSons,NewYork(1981)中讨论的那些方法。旋光活性化合物还可由旋光活性起始原料制备，或通过立体选择合成制备。此外，当分子中存在双键或者全部或部分饱和的环系统时，会形成几何异构体。有意将任何几何异构体，拆分的、纯化的或部分纯化的几何异构体或其混合物包括在本发明的范围内。同样，具有旋转受限的键的分子可形成几何异构体。也有意将这些异构体包括在本发明的范围内。另外，本发明的一些化合物可以不同的互变异构形式存在，有意将化合物能够形成的任何互变异构形式包括在本发明的范围内。本发明还包括本发明化合物的前药，在施用时，其经历由代谢过程引起的化学转化后变成药物活性物质。通常，这些前药为通式IV化合物的功能性衍生物，其在体内容易转变成所需要的式IV化合物。例如在"DesignofProdrugs"(H.Bundgaard编，Elsevier,1985)中描述了选择和制备适当的前药衍生物的常规步骤。本发明还包括本发明化合物的活性代谢物。根据发明的一些化合物抑制5-羟色胺转运体，从而是5-羟色胺再摄取抑制剂。典型地，所述化合物的体外摄取抑制(IC50)为5pM或更低，一般为1jxM或更低，优选低于500nM或低于100nM或低于50nM，优选通过实施例20所述方法(卩H]-5-HT摄取进入大鼠皮层突触体的测定)来测量。根据发明的一些化合物抑制去曱肾上腺素转运体，从而是去曱肾上腺素再摄取抑制剂。典型地，所述化合物的体外摄取抑制(IC50)为5|aM或更低，一般为lpM或更低，优选低于500nM，低于100nM或低于50nM,优选通过实施例20所述方法(卩H]去曱肾上腺素摄取进入大鼠皮层突触体的测定)来测量。根据发明的一些化合物抑制多巴胺转运体，从而是多巴胺再摄取抑制剂。典型地，所述化合物的体外摄取抑制(IC50)为5nM或更低，一般为lpM或更低，优选为低于500nM，低于100nM或低于50nM，优选通过实施例20所述方法(卩H]多巴胺摄取进入大鼠皮层突触体的测定)来测量。如已经提及，根据本发明的化合物是5-羟色胺再摄取抑制剂，因而考虑可将它们应用于治疗下列疾病和病症中的一种或多种情感障碍、疼痛症、ADHD和压力性尿失禁。一种实施方案涉及具有双重作用的本发明化合物，所述化合物同时为5-羟色胺再摄取抑制剂和去曱肾上腺素再摄取抑制剂。典型地，如用实施例20所述的方法("卩H]-5-HT摄取进入大鼠皮层突触体的测定"和"卩H]去曱肾上腺素摄取进入大鼠皮层突触体的测定")所测定，这样的化合物对5-羟色胺转运体的体外摄取抑制比对去曱肾上腺素转运体的体外摄取抑制高至少1倍，通常为至少5倍，或者甚至更常见为至少10倍、20倍或30倍。一种实施方案涉及具有双重作用的本发明化合物，所述化合物同时为5-羟色胺再摄取抑制剂和多巴胺再摄取抑制剂。典型地，如实施例20所述的方法("pH]-5-HT摄取进入大鼠皮层突触体的测定"和"pH]多巴胺摄取进入大鼠皮层突触体的测定")所测定，这样的化合物对5-羟色胺转运体的体外摄取抑制比对多巴胺转运体的体外摄取抑制高至少1倍，通常为至少5倍，或者甚至更常见为至少10倍、20倍或30倍。另一种实施方案涉及具有三重作用的本发明化合物，其因而为5-羟色胺再摄取抑制剂、去曱肾上腺素再摄取抑制剂和多巴胺再摄取抑制剂。本发明的另一方面提供用作药物的游离碱形式的式IV化合物或其盐。本发明的一种实施方案提供一种药物组合物，其包含游离碱形式的式IV化合物或其盐，以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。所述組合物可包括上述式IV的任一种实施方案。本发明的另一种实施方案涉及游离碱形式的式IV化合物或其盐在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于治疗其中5-羟色胺再摄取抑制剂是有益的疾病或病症。此类药物组合物可包括上述式IV的任一种实施方案。本发明的又一种实施方案涉及游离碱形式的式IV化合物或其盐在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于其中5-羟色胺和去曱肾上腺素再摄取的联合抑制剂是有益的治疗疾病或病症。此类药物组合物可包括上述式IV的任一种实施方案。本发明的再一种实施方案涉及游离碱形式的式IV化合物或其盐在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于治疗其中5-羟色胺和多巴胺再摄取的联合抑制剂是有益的疾病或病症。此类药物组合物可包括上述式IV的任一种实施方案。本发明的还一种实施方案涉及游离碱形式的式IV化合物或其盐在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于治疗其中5-羟色胺、去曱肾上腺素和多巴胺再摄取的联合抑制剂是有益的疾病或病症。此类药物组合物可包括上述式IV的任一种实施方案。本发明的另一种实施方案涉及游离碱形式的式IV化合物或其盐在制备用于治疗情感障碍、疼痛症、ADHD和压力性尿失禁的药物组合物中的用途。本发明的再一种实施方案涉及游离碱形式的式IV化合物或其盐在制备治疗情感障碍的药物组合物中的用途，为了进一步非限制性地说明本发明，需要治疗的情感障碍选自抑郁症和焦虑症。本发明的又一种实施方案涉及游离碱形式的式IV化合物或其盐在制备治疗抑郁症的药物组合物中的用途。典型地，需要治疗的抑郁症选自重性抑郁症、产后抑郁症、情绪不良以及与双极障碍、阿尔茨海默氏症、精神病或帕金森氏症相关的抑郁症。本发明的还一种实施方案涉及游离碱形式的式IV化合物或其盐在制备治疗焦虑症的药物组合物中的用途，典型地，需要治疗的焦虑症选自广泛性焦虑症、社交焦虑症、创伤后应激性障碍、强迫症、恐慌症、恐慌发作、特定恐惧症、社交恐惧症和广场恐惧症。本发明的另一种实施方案涉及游离碱形式的式IV化合物或其盐在制备治疗疼痛症的药物组合物中的用途，为了进一步非限制性地说明本发明，需要治疗的疼痛症选自纤维肌痛综合症(FMS).全身痛、背痛、肩痛、头痛以及清醒及曰常活动时的疼痛。本发明的又一种实施方案涉及游离碱形式的式IV化合物或其盐在制备治疗注意缺陷多动障碍的药物组合物中的用途。本发明的再一种实施方案涉及游离碱形式的式IV化合物或其盐在制备治疗压力性尿失禁的药物组合物中的用途。又一方面中，本发明涉及制备式IV化合物的方法，其包括适当取代的苯并[b]呋喃或苯并[b]噻吩与被适当路易斯酸活化的适当取代的苯硫基氯的亲核取代反应。本文所用的与疾病或病症相关的术语"治疗"视情况还包括预防。药物组合物本发明还涉及药物组合物。本发明化合物可单独施用，或与药学上可接受的载体或稀释剂以单剂量或多剂量联合施用。按照诸如在Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,19版,Gennaro编,MackPublishingCo.,Easton,PA,1995中所公开的常规技术，可将根据本发明的药物组合物与药学上可接受的载体或稀释剂以及任何其它已知的辅剂和赋形剂进行配制。可将所述药物组合物具体配制成适用于通过任何合适的途径给药，所述途径的例子为口服途径、直肠途径、经鼻途径、经肺途径、局部途径(包括经颊途径和舌下途径)、透皮途径、脑池内途径、腹膜内途径、阴道途径和胃肠外途径(包括皮下途径、月几内途径、鞘内途径、静脉内途径和真皮内途径)，优选口服途径。应理解的是，优选的途径将取决于受治疗者的总体状况和年龄，受治疗病症的性质及所选择的活性成分。由混合本发明化合物和药学上可接受的载体所制成的药物组合物然后可容易地以适于所公开的给药途径的各种剂型进行施用。通过制药领域已知的方法可方便地使配制物存在于单位剂型中。本发明化合物的使用形式一般为游离物质(碱)或其药学上可接受的盐。一个例子是具有游离碱效用的化合物的酸加成盐。当本发明化合物含有游离碱时，通过常规方法用化学等当量的药学上可接受的酸处理本发明游离碱的溶液或悬浮液来制备所述盐。代表性的例子如上所述。用于口服给药的药物组合物可以是固体或液体。口服用固体剂型的例子包括胶囊、片剂、糖衣丸、丸剂、锭剂、粉剂、颗粒剂和片剂(tablette)。例如，以粉末或颗粒形式置于硬明胶胶囊中，或者例如为糖锭(troche)或锭剂(lozenge)形式。适当时，可以用包衣(例如肠溶包衣)制备口服用药物组合物，或者根据本领域熟知的方法对它们进行配制，从而对活性成分进行控制释放，例如持续释放或延长释放。口服用液体剂型的例子包括溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆和酏剂。适于口服给药的本发明制刺的存在形式可以为独立单位，例如胶嚢或片剂，其各自含有预定量活性成分，且可包含合适的赋形剂。另外，可口服的制剂可以为粉剂或颗粒剂、在水性液体或非水液体中的溶液剂或混悬剂，或为水包油或油包水型液体乳剂。合适的药用载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液及各种有机溶剂。固体载体的例子为乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸、纤维素的低级烷基醚、玉米淀粉、马铃薯淀粉、树胶等。液体载体的例子为糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯和水。载体或稀释剂可包括本领域已知的任何持续释放物质，例如单独的或与蜡混合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。可使用常用于如此目的的任何辅剂或添加剂(例如着色剂、香料、防腐剂等)，条件是它们与活性成分相容。固体载体的量可以变化，但通常为约25mg约lg。如果使用液体载体，制剂的形式可以为糖浆、乳剂、软明胶胶嚢或无菌注射液，例如水性或非水液体混悬剂或溶液剂。可通过以下方法制备片剂将活性成分与普通辅剂和/或稀释剂混合，然后在常规压片机中对混合物进行压制。胃肠外给药的药物组合物包括无菌水和非水注射溶液、分散体、混悬剂或乳剂，以及在使用前重建于无菌注射溶液或分散体中的无菌粉末。还将长效注射制剂考虑在本发明的范围内。对于胃肠外给药，可使用本发明化合物在无菌水溶液、含水丙二醇、含水维生素E或芝麻油或花生油中的溶液。如果必要，应对此类水溶液进行适当緩沖，并且首先用足量的盐或葡萄糖使液体稀释剂等渗。所述水溶液特别适合于静脉内给药、肌内给药、皮下给药和腹膜内给药。所用的无菌水介质全部可以通过本领域技术人员已知的标准技术容易地得到。可通过以下方法制备注射用溶液将活性成分和可能的添加剂溶解于部分的注射用溶剂(优选为无菌水)中，将溶液调节到希望的体积，对溶液进行灭菌，将其注入适当的安瓿或小瓶中。可添加本领域常用的任何合适的添加剂，例如强壮剂(tonicityagent)、防腐剂、抗氧化剂等。其它合适的剂型包括栓剂、喷雾剂、软膏剂、霜剂、凝胶剂、吸入剂、皮肤贴剂、植入物等。典型的口服剂量为约0.001~约100mg/kg体重/日，优选为约0.01~约50mg/kg体重/日，更优选为约0.05约10mg/kg体重/日，以单个剂量或多个剂量(例如1、2或3个剂量)施用。确切的剂量将取决于给药频率和方式，受治者的性别、年龄、体重和总体状况，受治疗病症和受治疗的任何并发症的性质和严重性，以及本领域技术人员明白的其它因素。通过本领域技术人员已知的方法可使所述制剂方便地存在于单位剂型中。用于每天一次或多次(例如l、2或3次)口服给予的典型单位剂型可含有0.01~约1000mg,例如约0.01约100mg，优选约0.05~约500mg，更优选约0.5mg约200mg。对于胃肠外途径，例如静脉内、鞘内、肌内及类似的给药途径，典型的剂量为口服使用剂量的一半左右。用于本发明制剂的典型处方如下1)含5.0mg本发明化合物(以游离碱计)的片剂本发明化合物5.0mg乳糖60mg玉米淀粉30mg羟丙基纤维素，2.4mg微晶纤维素19.2mgA型交联羧曱基纤维素钠2.4mg石更脂酸4美0.84mg2)含0.5mg本发明化合物(以游离碱计)的片剂本发明化合物0.5mg乳糖46.9mg玉米淀粉23.5mg聚乙烯吡咯烷酮1.8mg微晶纤维素14.4mgA型交联羧曱基纤维素钠1.8mg硬脂酸镁0.63mg3)糖浆(每毫升含有)本发明化合物25mg山梨糖醇500mg羟丙基纤维素15mg甘油50mg对羟基苯曱酸曱酯lmg对羟基苯曱酸丙酯O.lmg乙醇0.005mL香料0.05mg糖精钠0.5mg水adlmL4)注射用溶液(每毫升含有)本发明化合物0.5mg山梨糖醇5.lmg乙酸0.05mg糖精钠0.5mg水adlmL术语"本发明化合物"指本文所述的式IV的任一种实施方案。本发明的另一方面涉及如下所述的制备本发明化合物的方法。制备本发明化合物的方法
技术领域：
：本发明化合物可通过如以下方法中所述的常规合成技术来制备。方法1用于制备R'=H的式IV化合物用教科书(/Vo&c"veOow/wGreene和Wuts,WileyInterscience,(1999),ISBN0471160199)中详细描述的标准技术对式V化合物进行脱保护。对游离碱或其盐形式的式IV的产物进行离析。式V<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中R2Rn、U、X、Y、Z、Q、m、n、o、p如本文所定义，PG为氮保护基，例如叔丁氧羰基。方法2用于制备式IV化合物(其中p=l，Q=CH2)。用还原剂(如LiAlH4或A1H3)处理式VI化合物。对游离碱或其盐形式的式IV的产物进行离析。式VI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中R2R11、U、X、Y、Z、m、n、o如本文所定义。方法3用于制备式IV化合物(其中p二l，Q=CH2):使式VII化合物的醇部分变换成离去基团(例如氯根(chloride)、溴根(bromide)、曱磺酸根或曱苯磺酸根)，然后在适当碱(例如三乙胺或过量的式VIII的胺)的存在下，与式VIII的胺反应。式VII式VIII<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中R'R11、U、X、Y、Z、m、n、o如本文所定义。式VIII的胺为可得商品或可才艮据标准著作(例如Houben-Weyl，MethodenderorganischenChemie(有才几4匕学方法)，Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart;OrganicReactions,JohnWiley&Sons,Inc.NewYork)中所描述的方法制备，即在例如已知适合此类反应的反应条件制备。用于合成本发明化合物的中间体的制备方法可通过如下列方法中所述的常规合成技术制备用于合成本发明化合物的中间体。方法4用于制备式V化合物与Arnould,J.C.等(1996,37,4523)和WinnM.等(/脸dCT^m.,2001,",4393)所描述的方法类似，在钯催化剂和适当碱的存在下，使式IX的适当苯并[b]呋喃或苯并[b]噻吩与式X的适当碌u醇化合。式IX式X<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中R2R'1、U、X、Y、Z、Q、m、n、o、p如本文所定义；PG为氮保护基，例如叔丁氧羰基；1124为囟素(例如碘或溴)，或者R"为拟卣素，例如三氟曱基磺酰基或九氟丁基磺酰基。式IX的苯并[b]呋喃或苯并[b]噻吩为可购商品或可按照方法22制备。方法5用于制备式X化合物通过例如使用诸如三乙胺三(氟化氢)的氟供体(fluoridedonor)对式XI的被保护碌u醇的碌u醇部分进行脱保护,式XI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>其中r2r6、x、y、z、q、m、n、o、p如本文所定义；pg为氮保护基，例如叔丁氧羰基；SPG为硫醇保护基，例如三异丙基曱硅烷基。方法6用于制备式XI化合物根据Arnould,J.C.等(r"ra/et/ra"1996,37,4523)和WinnM.等M/.CTem.,2001,44，4393)的方法，在钯催化剂和适当碱的存在下，使式XII化合物与式XIII的被保护硫醇反应。式XII式XIII<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>其中R2~R6、X、Y、Z、Q、m、n、o、p如本文所定义；PG为氮保护基，例如叔丁氧羰基；SPG为硫醇保护基，例如三异丙基甲硅烷基；R"为卤素，例如碘或溴；或者1124为拟卣素，例如三氟曱基磺酰基或九氟丁基磺酰基。方法7用于制备式xn化合物(qk:ho:对式xiv的酰胺进行还原，然后用诸如叔丁氧羰基的氮保护基对氮部分进行保护。式XIV<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>其中R2R6、X、Y、Z、m、n、o如本文所定义；1124为卤素，例如碘或溴；或者1124为拟卤素，例如三氟曱基磺酰基或九氟丁基磺酰基。方法8用于制备式XIV的化合物用诸如亚硫酰氯或羰基二咪唑等活化试剂对式XV的羧酸进行活化，然后与式XVI的胺反应。式XV式XVI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中R2~R6、X、Y、Z、m、n、o如本文所定义；1124为卤素，例如碘或溴；或者1124为拟卤素，例如三氟曱基磺酰基或九氟丁基磺酰基。式XV的羧酸和式XVI的胺为可得商品或者可根据标准著作(例如Houben-Weyl，MethodenderorganischenChemie(有机化学方法)，Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart;OrganicReactions,JohnWiley&Sons,Inc.NewYork)中所描述的方法制备，即在例如已知适合此类反应的反应条件制备。方法9用于制备式VI化合物用诸如羰基二咪唑或N,N，-二环己基碳化二亚胺等活化试剂对式XVII的羧酸进行活化，然后与式VIII的胺反应。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>式XVII其中R3R11、U、X、Y、Z、m、n、o如本文所定义。方法10用于制备式XVII化合物水解式xvm的羧酸酯。式xvm<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中R3R11、U、X、Y、Z、m、n、o如本文所定义。方法11用于制备式VII化合物用诸如LiAlJipA1H3、BH3或LiBH4等还原剂对式XVII的羧酸或式XVIII的羧酸酯进行还原。式XVII式XVIII其中R3R11、U、X、Y、Z、m、n、o如本文所定义。方法12用于制备式XVIII化合物在路易斯酸(例如A1C13、TiCl4或SiCl4)的存在下，使式XIX的适当苯并[b]呋喃或苯并[b]噻吩与式XX的合适的硫基氯化合，生成需要的式XVIII产物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中r3rh、u、X、Y、Z、m、n、o如本文所定义。式XIX的苯并[b]呋喃或苯并[b]瘗吩为可得商品或者可根据标准著作(例如Houben-Weyl,MethodenderorganischenChemie(有机化学方法)，Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart;OrganicReactions,JohnWiley&Sons,Inc.NewYork)中所描述的方法制备，即在例如已知适合此类反应的反应条件制备。方法13用于制备式XX化合物使式XXI的苯硫酚与诸如N-氯代丁二酰亚胺等氯化试剂反应。式XXI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中R3~R6、X、Y、Z、m、n、o如本文所定义。方法14用于制备式XXI化合物对式XXII的被保护碌^醇的碌b醇部分进行脱保护。其中r3r6、x、y、Z、m、n、o如本文所定义；SPG为硫醇保护基，例如三异丙基曱硅烷基。用于制备式XXII化合物根据Arnould,J.C.等(r"ra/^&ow1996，37，4523)和WinnM.等G/,Mecf.CAew.,2001,",4393)的方法,在钯催化剂和适当碱的存在下，使式XXIII化合物与式XIII的被保护硫醇反应。其中R3r6、X、Y、Z、m、n、o如本文所定义；1124为卣素(例如碘或溴)，或者1124为拟面素，例如三氟曱基磺酰基或九氟丁基磺酰基。方法16用于制备式XXIII化合物对式XV的羧酸进行费歇尔酯化。方法17用于制备式XX化合物使式XXIV的二硫化物与氯化试剂(例如硫酰氯)式XXII<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>方法15式XXIII<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>反应。式XXIV其中r乙r'X、Y、Z、mn、o如本文所定义。方法18用于制备式XXIV化合物对式XXV的羧酸进行费歇尔酯化,式XXV<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中rir6、x、y、z、m、n、o如本文所定义。方法19用于制备式XXV化合物如AllenC.F.H.等(Og函'c一/^&,coll.vol.2,580)所述，使式XXVI的苯胺与诸如亚硝酸钠的重氮盐形成试剂反应，然后与二^B克化钠反应。式XXVI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中R1116、X、Y、Z、m、n、o如本文所定义。式XXVI的苯胺为可得商品或者可根据标准著作(例如Houben-Weyl,MethodenderorganischenChemie(有机化学方法)，Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart;OrganicReactions,JohnWiley&Sons,Inc.NewYork)中所描述的方法制备，即在例如已知适合此类反应的反应条件制备。方法20用于制备式XII化合物(其中QK:H2或CHR21):在使用还原剂(例如氰基硼氢化钠)的条件下，用式xvi的胺对式xxvii的醛或式xxvin的酮进行还原性胺化，然后用诸如叔丁氧羰基的氮保护基对氮部分进行保护。式XXVII式XXVIII式XVI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中R2R6、R21、X、Y、Z、m、n、o如本文所定义；1124为囟素，例如硤或澳；或者RM为拟卣素，例如三氟曱基磺酰基或九氟丁基磺酰基。方法21用于制备式XXVII化合物(其中m、n=l，X=CH2,Y=CH2、CHR16，R24=Br)以及用于制备式XXVIII化合物(其中m、n=l,X=CH2,Y=CH2、CHR16,R24=Br):根据Gibson等(Synlett1999,954)和Qadir等(TetrahedronLetters,44，2003,3675)的方法，使式XXIX的l-溴-2"典'异构化串联反应。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中R'R6、R21、Y、Z、o如本文所定义；式XXIX的l-溴-2-碘代苯化合物以及式XXX或式XXXI的烯烃为可得商品或者可根据标准著作(例如Houben-Weyl,MethodenderorganischenChemie(有机化学方法)，Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart;OrganicReactions,JohnWiley&Sons,Inc.NewYork)中所描述的方法制备，即在例如已知适合此类反应的反应条件制备。方法22用于制备式IX的苯并[b]呋喃或苯并[b]噻吩(其中R24=Br):用Bi"2对式XIX的适当苯并[b]呋喃或苯并[b]噻吩进行溴化，得到式XXXII化合物，然后用适当碱处理得到式IX的3-溴-苯并[b]呋喃或3-溴-苯并[b]噻吩(其中R24=Br)。式IX式XXXII式XIX其中R7R11、U如本文所定义；R24为Br。实施例在配备大气压光致电离和ShimadzuLC-8A/SLC-10ALC系统的PESciexAPI150EX仪器上获得LC-MS分析数据(方法A)。柱30x4.6mmWatersSymmetryC18柱，粒径为3.5nm;溶剂体系A=水/三氟乙酸(100:0.05),B-水/乙腈/三氟乙酸(5:95:0.03);方法用90%A至100%B在4分钟内进行线性梯度洗脱，流速为2mL/分钟。用UV(254nm)和ELSD图形的积分测定纯度。保留时间(tR)用分钟表示。在配备大气压化学电离的相同仪器上进行制备LC-MS-纯化。柱50x20mmYMCODS-A，粒径为5nm;方法用80%A至100%B在7分钟内进行线性梯度洗脱，流速为22.7mL/分钟。通过分流MS检测进行分部收集。在配备Waters2488/Sedex754检测器系统的micromassLCT-4-wayMUX上获得LC-MS-TOF(TOF=飞行时间)分析数据(方法B)。柱30x4.6mmWatersSymmetryC18柱，粒径为3.5pm;溶剂体系A=水/三氟乙酸(100:0.05)，B-水/乙腈/三氟乙酸(5:95:0.03);方法用卯％A至100%B在4分钟内进行线性梯度洗脱，流速为2mL/分钟。用UV(254nm)和ELSD图形的积分测定纯度。保留时间(tR)用分钟表示。通过下列非限制性实施例对本文公开的发明做进一步说明。本发明化合物的制备实施例11、[2-(苯并[b]呋喃-3-基硫烷基)-千基]-曱胺的合成(方法1)将[2-(苯并[b]呋喃-3-基硫烷基)-千基]-曱基-氨基曱酸叔丁酯(9.2g,24.9mmol)溶于曱醇(75mL)中，加入用盐酸饱和的二乙醚(75mL)。室温下搅拌混合物l小时，然后进行真空浓缩。在残渣(remanence)中加入水(50mL)，加入浓氨水对混合物进行碱化。用乙酸乙酯(3xlOOmL)萃取水级分。对合并的有机级分进行干燥(MgS04)和真空浓缩。乙酸乙酯-三乙胺(25:1)洗脱下，用制备HPLC或硅胶色谱純化产物得到油状标题化合物。可将该油重新溶于乙酸乙酯(75mL)中。可在其中加入用盐酸饱和的二乙醚直至pH为2。然后可滤除沉淀物质，经真空干燥得到6.9g(91%)[2-(苯并[b]呋喃-3-基硫烷基)-卡基]-曱胺盐酸盐，为白色结晶物质。分析数据如表2所示。类似地制备下列化合物18、{2-[2-(苯并[1)]噻吩-3-基硫烷基)-苯基]-乙基}-曱胺19、(2-[2-(苯并[b]呋喃-3-基硫烷基)-苯基]-乙基》-甲胺20、{3-[2-(苯并[1)]噻吩-3-基硫烷基)-苯基]-丙基}-曱胺21、{3-[2-(苯并[1)]呋喃-3-基硫烷基)-苯基]-丙基}-曱胺22、{4-[2-(苯并[1)]噻吩-3-基硫烷基)-苯基]-丁基}-曱胺23、H-[2-(苯并[b]呋喃-3-基硫烷基)-苯基]-丁基)-曱胺实施例29、[2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-5-曱基-卡基]-曱胺的合成(方法2)将氢化铝锂(250g，6.6mmo1)悬浮于无水二乙醚(50mL)中，冷却至0。C。05。C下滴加溶有氯化铝(295mg，2.2mmo1)的无水二乙醚(50mL)。撤除冷浴，室温下搅拌混合物1小时。使所得的氢化铝试剂溶液冷却至0°C,然后滴加含2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-5,N-二曱基-苯甲酰胺(327mg，2.0mmo1)的无水THFU0mL)。加样完毕后，将溶液加热至室温并持续搅拌16小时。将混合物冷却至l(TC,然后先后緩慢滴加水(0.5mL)、2M氢氧化钠(0.5mL)和水(2.5mL)以捽灭过量的还原剂。对混合物进行过滤和真空浓缩。将残渣重新溶于乙酸乙酯(100mL)中，经硫酸镁干燥、真空浓缩。乙酸乙酯-三乙胺洗脱下，经制备HPLC或硅胶色谱纯化产物，得到标题化合物。类似地制备下列化合物10、[2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-4-氯-千基]-曱胺24、2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-千胺实施例33、甲基-[2-(2-曱基-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-苄基]-胺的合成(方法3)(TC、氩气氛下，在[2-(2-曱基-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-苯基]-甲醇(590mg，2.1mmo1)和三乙胺(350pL，2.5mmo1)的无水THFUOmL)溶液中加入曱磺酰氯(170(iL，2.2mmo1)。室温下搅拌反应混合物1小时，冷却至0。C。加入2M曱胺(THF溶液)，室温下搅拌反应物3小时。加入饱和碳酸氩钠水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥及真空浓缩。残渣在硅胶上经快速色谱(先后使用乙酸乙酯和乙酸乙酯-曱醇-三乙胺(3:1:1)作为洗脱液)纯化，得到460mg(75%)油状标题化合物。类似地制备下列化合物2、[2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-节基]-曱胺4、[2-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-苄基]-曱胺5、曱基-[2-(2-曱基-苯并[b]呋喃-3-基硫烷基)-苄基]-胺6、甲基-[2-(5-曱基-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-千基]-胺7、[2-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-卡基]-曱胺分析数据如表2所示类似地制备下列化合物8、[2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-节基]-二曱胺11、[2-(4-氟-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-千基]-曱胺12、二曱基-[3-(2-曱基氨基曱基-苯基硫烷基)-苯并[b]噻吩-5-基]-胺13、甲基-[2-(7-曱基-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-千基]-胺14、[2-(4,7-二曱基-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-千基]-曱胺16、曱基-[2-(6-甲基-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-千基]-胺17、[2-(7-曱氧基-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-苄基]-曱胺25、4-[2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-千基]-吗啉26、4-[2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-千基]-硫代吗啉中间体的制备实施例4呋喃-3-基硫烷基)-千基]-曱基-氨基曱酸叔丁酯的合成(方法4、方法5)将甲基-(2-三异丙基硅烷基硫烷基-苄基)-氨基曱酸叔丁酯(11.7g，28.6mmo1)溶于乙醇(150mL)中，加入氟化铵(1.10g，28.6mmo1)。室温下搅拌所得混合物30分钟，然后进行真空浓缩。将残渣重新溶于无水曱苯(175mL)中。加入三(二亚千基丙酮)二钯(O)(0.65g,0.71mmo1)、双(2-二苯膦基苯基)醚(0.77g,1.43mmo1)、叔丁醇钠(5.50g,57.1mmol)和3-溴-苯并[b]呋喃(5.60g，28.6mmo1),在IO(TC下搅拌所得混合物1小时。冷却下，经由硅藻土过滤混合物，将滤液倾至二氧化硅塞子上。用乙酸乙酯-庚烷(1:20)沖洗去除非极性副产物。然后用乙酸乙酯-庚烷(1:9)洗脱产物，得到9.2g(88%)油状标题化合物，其不经过进一步纯化而用于下一步骤。类似地制备下列中间体(2-[2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-苯基]-乙基)-甲基-氨基曱酸叔丁酯{2-[2-(苯并|>]呋喃-3-基硫烷基)-苯基]-乙基}-曱基-氨基曱酸叔丁酯(3-[2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-苯基]-丙基)-曱基-氨基甲酸叔丁酯(3-[2-(苯并[b]呋喃-3-基硫烷基)-苯基]-丙基)-曱基-氨基曱酸叔丁酯{4-[2-(苯并[1)]噻吩-3-基硫烷基)-苯基]-丁基}-曱基-氨基曱酸叔丁酯H-[2-(苯并[b]呋喃-3-基硫烷基)-苯基]-丁基卜曱基-氨基曱酸叔丁酯实施例5曱基-(2-三异丙基硅烷基硫烷基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯的合成(方法6)将(2-碘-千基)-曱基-氨基曱酸叔丁酯(3.0g，8.64mmo1)、三(二亚千基丙酮)二4巴(0)(79mg，0.086mmo1)、双(2-二苯膦基苯基)醚(93mg，0.17mmo1)、叔丁醇钠(l.lOg,11.2mmo1)、三异丙基珪烷碌,醇(1.73g，9.07mmo1)和无水曱苯(15mL)全部放置于EmrysOptimizerEXP20mL微波反应管中。密封反应容器并在160。C下微波加热15分钟。冷却下，将混合物倾至二氧化硅塞子上，用乙酸乙酯-庚烷(1:4)洗脱产物，另外重复该操所3次，总计得到13.7g(97%)油状标题化合物，其不经过进一步纯化而用于下一步骤。类似地制备下列化合物曱基-[2-(2-三异丙基硅烷基硫烷基-苯基)-乙基]-氨基曱酸叔丁酯曱基—[3—(2-三异丙基硅烷基硫烷基-苯基)-丙基]-氨基曱酸叔丁酯曱基_[4-(2-三异丙基硅烷基硫烷基-苯基)-丁基]-氨基曱酸叔丁酯实施例6(2-碘-千基)-甲基-氨基曱酸叔丁酯的合成(方法7)将氢化铝锂(14.8g,390mmo1)悬浮于无水二乙醚(250mL)中，冷却至0。C。05。C下滴加氯化铝(16.0g，121mmo1)的无水二乙醚(250mL)溶液。撤除冷浴，室温下搅拌混合物l小时。使所得的氢化铝试剂溶液冷却至0°C,然后滴加2-碘-N-二曱基-苯曱酰胺(50.8g,195mmo1)的无水THF(500mL)溶液。加样完毕后，将溶液加热至室温并持续搅拌16小时。使混合物冷却至1(TC，然后先后緩慢滴加水(30mL)、2M氢氧化钠(30mL)和水(150mL)。加入硫酸镁并搅拌混合物10分钟，进行过滤和真空浓缩。将残渣重新溶于乙酸乙酯(500mL)中，再次经过硫酸镁干燥和真空浓缩。得到45.2g(94。/。)油状(2-碘-千基)-曱胺。将(2-碘-千基)-曱胺(20.0g，80.9mmo1)溶于无水THF(300mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(18.5g，85.0mmo1)。室温下搅拌混合物l小时。蒸发去除挥发物，乙酸乙酯-庚烷(1:4)洗脱下，用硅胶色谱纯化粗制混合物，得到28.5g(quant.)油状标题化合物。类似地制备下列中间体-曱基-氨基曱酸叔丁酯-曱基-氨基曱酸叔丁酯实施例72-碘—N-曱基-苯曱酰胺的合成(方法8)在2-碘-苯曱酸(50.0g,202mmo1)的无水曱苯(600mL)溶液中加入亚石克酰氯(29.4mL，404mmo1)。加热混合物至回流并保持4小时，真空去除溶剂。将残渣重新溶于无水曱苯(600mL)中，冷却至0'C。05。C下，经30分钟滴加40%曱胺(水溶液，94.1mL，1.21mol)。然后在室温下搅拌混合物16小时，倾至水(300mL)上，用乙酸乙酯(3x300mL)萃取。合并的有机级分依次用饱和碳酸氢钠溶液(250mL)和盐水(250mL)洗涤，经硫酸镁干燥和真空浓缩。得到50.8g(96%)结晶2-碘-N-二曱基-苯曱酰胺。类似地制备下列中间体2-(2-碘-苯基)-N-二曱基-乙酰胺4-(2-溴-苯基)-N-二曱基-丁酰胺实施例8-曱基-氨基曱酸叔丁酯的合成(方法20)在3-(2-溴-苯基)-oropionaldehyde(6.32g，29.7mmo1)和氰基硼氢化钠(2.24g，35.6mmo1)的曱醇溶液中加入曱胺(8M乙醇溶液，38mL，304mmo1)。将反应混合物冷却至0。C，緩慢加入乙酸直至pH<7。搅拌反应混合物0.5小时，用氢氧化钠水溶液进行中和。真空去除甲醇，加入乙酸乙酯和盐水。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经硫酸镁干燥和真空浓缩。将残渣溶于THF(150mL)中，力口入二碳酸二叔丁酯(7.2g，33mmo1)和三乙胺(5.2mL,37.1mmo1)。搅拌反应混合物2小时，经由硅胶过滤并进行真空浓缩。残渣经快速色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷)纯化得到3.23g(33%)标题化合物。实施例93-溴-苯并[b]呋喃的合成(方法22)将溴(13.1mL，250mmo1)溶于氯仿(50mL)中，在-10。C下，经20分钟将之滴加到苯并[b]呋喃(25g,210mmo1)的氯仿(200mL)溶液中。然后在0。C下搅拌混合物1小时，蒸除挥发物。残渣与乙醇(50mL)搅拌后进行过滤。在过滤器上用二乙醚(lOOmL)洗涤固体物质。得到23.0g(39%)2,3-二溴-2,3-二氢-苯并[1)]呋喃，为白色结晶物质。将氢氧化钾小球(9.3g,165mmo1)溶于乙醇(40mL)中，冷却至0'C。在0。C恒温下滴加2,3-二溴-2,3-二氢-苯并[b]呋喃(23.0g，82.7mmo1)的乙醇(90mL)溶液。加样完毕后，将混合物加热至回流并保持2小时。真空浓缩混合物，加入水U00mL)。水层用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并的有机级分用盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥和浓縮，得到14.7g(90%)油状目标产物。实施例10蓬吩-3-基硫烷基)-苯基]-甲醇的合成(方法11)O'C下，在2-(2-曱基-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-苯曱酸曱酯(651mg，2.07mmo1)的无水THF(10mL)溶液中加入氢化铝锂(250mg,6.6mmo1)。室温下搅拌反应混合物16小时。用0.5mL水猝灭反应。搅拌反应混合物0.5小时，加入0.25mL15%氢氧化钠水溶液。搅拌反应混合物l小时，然后加入lmL水，并继续搅拌l小时。混合物经过滤、硫酸镁干燥和真空浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化而使用。类似地制备下列中间体噻吩-3-基硫烷基)-苯基]-曱醇噻吩-3-基硫烷基)-苯基]-甲醇呋喃-3-基硫烷基)-苯基]-曱醇噻吩-3-基硫烷基)-苯基]-曱醇噻吩-3-基硫烷基)-苯基]-曱醇3-(2-溴-苯基)-丙-l-醇类似地制备下列中间体噻吩-3-基硫烷基)-苯基]-曱醇噻吩-3-基硫烷基)-苯基]-曱醇噻吩-3-基硫烷基)-苯基]-曱醇噻吩-3-基硫烷基)-苯基]-曱醇噻吩-3-基硫烷基)-苯基]-曱醇噻吩-3-基硫烷基)-苯基]-曱醇实施例112-(甲氧基羰基)苯基亚磺酰氯的合成(方法17)在含2-{[2-(甲氧基羰基)苯基]二硫代}苯曱酸曱酯的无水1，2-二氯乙烷(75mL)中加入磺酰氯(0.88mL,llmmol)。室温下搅拌反应混合物1小时，得到0.29M2-(曱氧基羰基)苯基亚磺酰氯溶液。实施例122-(2-曱基-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-苯曱酸曱酯的合成(方法12)在2-曱基-苯并[b]噻吩(445mg，3mmo1)的1，2-二氯乙烷(5mL)溶液中加入2-(曱氧羰基)苯基亚磺酰氯(10mL0.29M1,2-二氯乙烷溶液，2.9mmo1)。将反应混合物冷却至0°C。加入氯化铵(400mg,3mmo1),室温下搅拌反应混合物4小时。用水猝灭反应。有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥和真空浓缩。残渣在硅胶上经快速色谱纯化(使用乙酸乙酯-庚烷作为洗脱液)。得到651mg(69%)油状标题化合物。类似地制备下列中间体2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-苯曱酸曱酯2-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-苯甲酸曱酯2—(2-曱基-苯并[b]呋喃-3-基硫烷基)-苯曱酸曱酯2-(5-曱基-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-苯曱酸甲酯2-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-苯甲酸曱酯类似地制备下列中间体2-(4-氟-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-苯曱酸曱酯2-(5-二曱基氨基-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-苯曱酸曱酯'2—(7-曱基-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-苯曱酸曱酯2-(4,7-二曱基-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-苯曱酸曱酯2—(6-曱基-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-苯曱酸曱酯2-(7-甲氧基-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-苯曱酸曱酯2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-5-甲基-苯曱酸曱酯2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-4-氯-苯曱酸曱酯实施例132-{[2-(曱氧羰基)苯基]二硫代}苯曱酸曱酯的合成(方法18)在含2,2，-二硫代二苯曱酸(20g，65.3mmo1)的曱醇(150mL)中加入6mL石克酸。回流反应混合物3天。将反应混合物冷却至室温并加入々包和石灰酸氢钠水溶液。真空去除曱醇。用乙酸乙酯萃取所得的多相混合物。有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥和真空浓缩，得到17.8g(82%)固体状标题化合物，其未经进一步纯化而使用。实施例142-曱氧羰基-4-曱基-苯硫基氯(方法13、方法14)在含(2-三异丙基硅烷基硫烷基-苯基)-乙酸甲酯的THF(10mL)中加入三乙胺三(氟化氢)(500pL,3.1mmo1)。在50。C下搅拌所得混合物30分钟，然后进行真空浓缩。将残渣置于硅胶塞上，用乙酸乙酯-庚烷(1:4)洗脱(2-巯基-苯基)-乙酸甲酯，并进行真空浓缩。类似地制备下列中间体4-氯-2-巯基-苯曱酸曱酯将2-巯基-5-甲基-苯曱酸曱酯(得自上步)溶于15mL1，2-二氯乙烷中，0°C下加到含N-氯代丁二酰亚胺(414mg，3.1mmo1)的1,2-二氯乙烷(10mL)中。室温下搅拌所得混合物15分钟，得到标题化合物溶液，其未经进一步纯化而使用。类似地制备下列中间体3-氯-6-曱氧羰基-苯硫基氯实施例155-曱基-2-三异丙基硅烷基硫烷基-苯曱酸曱酯的合成(方法15)将2-溴-5-曱基-苯曱酸曱酯(2.06g，9.00mmo1)、三(二亚节基丙酮)二钯(O)(83mg，0.09mmo1)、双(2-二苯膦基苯基)醚(97mg,0.18mmo1)、叔丁醇钠(l.OOg，10.4mmo1)、三异丙基硅烷硫醇(1.37g，7.2mmo1)和无水曱苯(10mL)全部放置于EmrysOptimizerEXP20mL微波反应管中。密封反应容器并在150°C下微波加热30分钟。冷却下，将混合物倾至二氧化硅塞上，用乙酸乙酯-庚烷(2:8)洗脱产物，得到油状标题化合物，其不经过进一步纯化而用于下一步骤。类似地制备下列中间体4-氯-2-三异丙基硅烷基硫烷基-苯曱酸曱酯实施例162-溴-5-曱基-苯甲酸曱酯的合成(方法16)在含2-溴-5-曱基-苯曱酸(7.5g，70mmo1)的曱醇(75mL)中加入lmL硫酸。回流反应混合物16小时，冷却至室温。加入100mL饱和石友酸氬钠水溶液。真空去除曱醇。用乙酸乙酯萃取所得混合物。有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥和真空浓缩，得到标题化合物。类似地制备下列中间体2-溴-4-氯-苯曱酸曱酯2-[[2-(甲氧羰基)苯基]二硫代]苯曱酸曱酯实施例172-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-5,N-二曱基-苯甲酰胺的合成(方法9)在含2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-5-甲基-苯曱酸(300mg,lmmol)的无水THF(mL)中加入羰基二咪唑(324mg,2mmo1),室温下搅拌2小时。加入2.5mL曱胺(2MTHF溶液，5mmo1)，室温下搅拌反应混合物16小时。加入乙酸乙酯，有机相用1N盐酸水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥和真空浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化而用于下一步骤。类似地制备下列中间体2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-4-氯-N-曱基-苯曱酰胺2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-苯曱酰胺实施例182-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-5-曱基-苯曱酸的合成(方法10)在含2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-5-曱基-苯曱酸曱酯(630mg,2mmo1)的16mLTHF/水(3:1)混合液中加入LiOH(480mg，20mmo1)。回流反应混合物2小时，冷却至室温。加入水和乙酸乙酯，有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥和真空浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化而用于下一步骤。类似地制备下列中间体2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-4-氯-苯曱酸2-(苯并[b]p塞吩-3-基硫烷基)苯曱酸实施例194-(2-渙-苯基)-丁酸的合成0°C、氩气氛下，在3-(2-溴苯基)-丙-l-醇(17.4g，80.9mmol)和三乙胺(14.7g，146mmo1)的无水THF(200mL)溶液中加入曱磺酰氯(7.7mL,97mmo1)。力口入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涂，经硫酸镁干燥和真空浓縮，得到23g(97%)油状的曱磺酸3-(2-溴苯基)丙酯。在氰化钾(15.3g，235mmol)的无水DMF悬浮液中加入含曱磺酸3-(2-溴苯基)丙酯(23g,78mmol)的无水DMF(300mL)。60。C下搅拌反应混合物16小时。加入水，用乙酸乙酯萃取混合物3次。有机相用盐水洗涤两次，经硫酸镁干燥和真空浓缩。将残渣放置在硅胶塞上，用乙酸乙酯/庚烷(1:4)洗脱，经真空浓缩得到16.0g油状的4-(2-溴苯基)丁腈(91%)。在含4-(2-溴苯基)丁腈(16.0g，71mmo1)的乙酸(150mL)中加入300mL浓盐酸。60。C下搅拌反应混合物16小时。真空下对反应混合物进行部分浓缩，并将之倾入水中。混合物用乙酸乙酯萃取三次。有机相用盐水洗涤两次，经碌b酸镁干燥和真空浓缩，得到标题化合物，为结晶物质。表I用于制备实施例1-19中的化合物的试剂<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>NA:不可购得表2分子量(M+H+)测定值、HPLC-保留时间(tR,分钟)测定值以及UV-和ELSD-纯度(％)测定值。化合物LC/MS方法tR(分钟)UV-纯度(。/0)ELSD-纯度(％)M+H+1A1.7997100269.92A1.9100100285.93A2.059999300.14A1.949899304.0A1.959899284.16A2.0582100299.97A2.079399319.9实施例20转运体抑制试验-5-HT摄取进入大鼠皮层突触体的测定取雄性Wistar大鼠(125-225g)的全脑(除去小脑)，在添加有ImMnialamid的0.40M蔗糖中，用玻璃/聚四氟乙烯匀浆器进行匀浆。4'C下以lOOOxg离心匀浆物10分钟。去除沉淀，以40,000xg离心上清液20分钟。在分析緩沖液中对最终的沉淀进行匀浆(0.5mg原始组织/孔)。在96孔板中加入试验化合物(或緩沖液)和10nM[3H]-5-HT。分析緩冲液的组成123mMNaCl、4.82mMKC1、0.973mMCaCl2、U2mMMgS04、12.66mMNa2HP04、2.97mMNaH2P04、0.162mMEDTA、2g/l葡萄糖和0.2g/l抗坏血酸。用95%02/5%C02氧化緩冲液10分钟。加入组织至分析终体积为0.2mL,开始孵育。与放射性配体在37'C下孵育15分钟后，直接在UnifilterGF/C玻璃纤维滤器(在0.1%聚乙烯亚胺中浸泡30分钟)上真空过滤样品，并立即用1x0.2ml分析緩沖液洗涤。用西酞普兰(终浓度为lOpM)测定非特异性摄取。在所有试验中包括西酞普兰作为参比用于剂量响应曲纟戋。卩H]去曱肾上腺素摄取进入大鼠皮层突触体的测定取雄性Wistar大鼠(125-225g)的新鲜枕皮层、颞皮层或顶皮层，在0.4M蔗糖中，用玻璃/聚四氟乙烯匀浆器进行匀浆。4'C下以1000xg离心匀浆物10分钟。去除沉淀，以40,000xg离心上清液20分钟。在分析緩沖液(123mMNaCl、4.82mMKCl、0.973mMCaCl2、1.12mMMgS04、12.66mMNa2HP04、2.97mMNaH2P04、0.162mMEDTA、2g/l葡萄糖和0.2g/l抗坏血酸)中将最终的沉淀制成匀浆(7.2mg原始组织/mL=lmg/140pl)。用95%02/5%C02氧化緩冲液10分钟。将沉淀悬浮于140体积的分析緩冲液中。将组织与试验化合物混合，经过10分钟预孵育后，加入10nMpH]去曱肾上腺素至终体积为0.2mL，在37。C下孵育混合物15分钟。在孵育15分钟后，直接在UnifilterGF/C玻璃纤维滤器(在0.1%聚乙蜂亚胺中浸泡30分钟)上真空过滤样品，并立即用lx0.2ml分析緩沖液洗涤。用他舒普仑(终浓度为lOpM)测定非特异性摄取。在所有试验中包括度洛西汀作为参比用于剂量响应曲线。多巴胺摄取进入大鼠皮层突触体的测定组织制备斩首处死雄性Wistar大鼠(125-250g),迅速解剖出紋状体并置于冰冷的0.40M蔗糖中。对组织进行温和匀浆(玻璃聚四氟乙烯匀浆器)，离心(1000g，10分钟及40，000g,20分钟，4。C)得到P2级分，将其悬浮于560体积的改进的Krebs-Ringer-磷酸盐緩沖液(pH7.4)中。将0.25mg/孔的组织(140pl)(原始组织)与试验悬浮液混合，经过5分钟室温预孵育后，加入12.5nM3H-多巴胺，室温下孵育混合物5分钟。终体积为0.2mL。1xo.2ml緩冲液洗涤下，经由WhatmanGF/C过滤器真空过滤样品以终止孵育。干燥过滤器，加入适当的闪烁液(OptiphaseSupermix)。黑暗贮存2小时后，通过液体闪烁计数测定放射活性含量。通过扣除在lOO)aM苯扎托品的存在下所测定的非特异性结合和被动运输来获得摄取。为了测定对摄取的抑制，使用10个包括6个十进位的药物浓度。3H-DA=3,4-(环-2,5,6-3印多巴胺盐酸盐(购自NewEnglandNuclear,比活性30-50Ci/mmol)。Hyttel，Biochem.Pharmacol.1978,7,1063-1068;Hyttel,Prog.Neuro-Psychopharmacol.&bil.Psychiat.1982,6,277-295;Hyttel&Larsen,ActaPharmacol.Tox.1985,suppl.1,146-153。权利要求1.通式IV表示的游离碱形式的化合物或其盐式IV其中U为氧或硫；R1～R2独立选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基和C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；或者R1和R2同与它们连接的氮一起形成含有0或1个双键的4～7元环，除了所述氮以外，所述环任选地包含选自氧和硫的另一个杂原子；R3～R6独立选自氢、卤素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基和卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；R7选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基和C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；R8～R11独立选自氢、卤素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、硝基、氨基、C1-6-烷(烯/炔)基氨基、二-(C1-6-烷(烯/炔)基)氨基、C3-8-环烷(烯)基氨基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氨基、羟基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C3-8-环烷(烯)基氧基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C1-6-烷(烯/炔)基硫烷基、C3-8-环烷(烯)基硫烷基和C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基硫烷基；m、n、o和p独立地为0或1；X选自CH2、CHR12和CR13R14；Y选自CH2、CHR15和CR16R17；Z选自CH2、CHR18和CR19R20；以及Q选自CH2、CHR21和CR22R23；其中R12～R23独立选自C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基和C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中U为氧。3.根据权利要求1所述的化合物，其中U为硫。4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1和W独立选自氢和C,.6-烷(烯/炔)基；或者其中R1和R连同氮一起形成含有0或1个双键的4~7元环，除了所述氮以外，所述环任选地包含选自氧和硫的另一个杂原子。5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中113~116独立选自氢、卤素和C1-6-烷(烯/炔)基。6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R7选自氢和C1-6-烷(烯/炔)基。7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R8R12独立选自氬、卤素、C,.6-烷(烯/炔)基、二-(C1-6-烷(烯/炔)基)氨基、羟基和C1-6-烷(烯/炔)氧基。8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中X、Y、Z和Q为CH2。9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中所述化合物为选自以下列游离碱形式的化合物或其盐(1)[2-(苯并[b]呋喃-3-基硫烷基)-苄基]-曱胺；(2)[2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-苄基]-曱胺；(3)曱基-[2-(2-甲基-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-苄基]-胺；(4)[2-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-节基]-曱胺；(5)曱基-[2-(2-曱基-苯并[b]呋喃-3-基硫烷基)-苄基]-胺；(6)曱基-[2-(5-曱基-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-苄基]-胺；(7)[2-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-苄基]-曱胺；(8)[2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-千基]-二曱胺；(9)[:(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-5-甲基-苄基]-甲胺；(10)[2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-4-氯-苄基]-曱胺；(11)[2-(4-氟-苯并[13]噻吩-3-基硫烷基)-苄基]-曱胺；(12)二曱基-[3-(2-曱基氨基曱基-苯基硫烷基)-苯并[b]噻吩-5-基]-胺；(13)曱基-[2-(7-曱基-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-苄基]-胺；(14)[2-(4,7-二甲基-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-节基]-曱胺；(15)3-(2-曱基氨基曱基-苯基硫烷基)-苯并[b]噻吩-5-醇；(16)曱基-[2-(6-曱基-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-苄基]-胺；(17)[2-(7-曱氧基-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-苄基]-曱胺；(18){2-[2-(苯并[13]噻吩-3-基硫烷基)-苯基]-乙基}-曱胺；(19){2-[2-(苯并[1)]呋喃-3-基硫烷基)-苯基]-乙基}-曱胺；(20)(3-[2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-苯基]-丙基)-曱胺；(21){3-[2-(苯并[1)]呋喃-3-基硫烷基)-苯基]-丙基}-曱胺；(22){4-[2-(苯并[1)]噻吩-3-基硫烷基)-苯基]-丁基}-曱胺；(23)(4-[2-(苯并[b]呋喃-3-基硫烷基)-苯基]-丁基)-曱胺；(24)2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-苄胺；(25)4-[2-(苯并[13]噻吩-3-基硫烷基)-苄基]-吗啉；(26)4-[2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-千基]-硫代吗啉。10、一种药物组合物，其包含根据权利要求1-9中任一项所述的化合物和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。11、根据权利要求10所述的药物组合物用于抑制5-羟色胺转运体的用途。12、根据权利要求11所述的用途，其用于治疗其中5-羟色胺再摄取抑制剂是有益的疾病或病症。13、根据权利要求10所述的药物组合物用于抑制5-羟色胺和去曱肾上腺素转运体的用途。14、根据权利要求13所述的用途，其用于治疗其中5-羟色胺和去曱肾上腺素再摄取的联合抑制剂是有益的疾病或病症。15、根据权利要求10所述的药物组合物用于抑制5-羟色胺和多巴胺转运体的用途。16、根据权利要求15所述的用途，其用于治疗其中5-羟色胺和多巴胺再摄取的联合抑制剂是有益的疾病或病症。17、根据权利要求10所述的药物组合物用于抑制5-羟色胺、去曱肾上腺素和多巴胺转运体的用途。18、根据权利要求17所述的用途，其用于其中5-羟色胺、去曱肾上腺素和多巴胺再摄取的联合抑制剂是有益的治疗疾病或病症。19、根据权利要求12、14、16和18中任一项所述的用途，其中所述病症或疾病为情感障碍。20、根据权利要求19所述的用途，其中所述情感障碍为抑郁症，例如重性抑郁症、产后抑郁症、情绪不良或与双极障碍、阿尔茨海默氏症、精神病或帕金森氏症相关的抑郁症。21、根据权利要求19所述的用途，其中所述情感障碍为焦虑症，例如广泛性焦虑症、社交焦虑症、创伤后应激性障碍、强迫症、恐慌症、恐慌发作、特定恐惧症、社交恐惧症和广场恐惧症。22、根据权利要求14和18中任一项所述的用途，其中所述病症或疾病为疼痛症，例如纤维肌痛综合症、全身痛、背痛、肩痛、头痛、以及清醒及日常活动时的疼痛。23、根据权利要求14和18中任一项所述的用途，其中所述病症或疾病为注意缺陷多动障碍。24、根据权利要求14和18中任一项所述的用途，其中所述病症或疾病为压力性尿失禁。全文摘要本发明涉及游离碱形式的通式IV的苯并[b]呋喃和苯并[b]噻吩衍生物或其盐，以及它们的用途。文档编号C07D307/82GK101208324SQ200680020529公开日2008年6月25日申请日期2006年6月14日优先权日2005年6月17日发明者J·克勒,K·尤尔,M·B·诺尔加德申请人:H.隆德贝克有限公司