作为促卵泡激素受体拮抗剂的吡咯并苯并二氮杂吡啶羧酰胺和衍生物的制作方法

专利名称：：作为促卵泡激素受体拮抗剂的吡咯并苯并二氮杂吡啶羧酰胺和衍生物的制作方法作为促卵泡激素受体拮抗剂的吡咯并苯并二氮杂革P比咬羧酰胺和衍生物本申请要求2005年6月9日提交的美国临时申请No.60/688,988的优先权，在此引入其全部内容作为参考。
背景技术：
：本发明涉及充当促卯泡激素受体拮抗剂的新的吡咯并苯并二氮杂萆吡咬羧酰胺，以及使用这些化合物的药物组合物和治疗方法。女性生殖取决于雌性生殖系统的几个部分的动态相互作用。下丘脑-垂体-生殖腺轴编配了一系列影响卵巢和子宫-子宫内膜部分的活动，导致产生成熟卵细胞、排卵和最终受精所必需的合适条件。具体性腺激素、黄体生成素(LH)和促卵泡激素、(FSH)。这些激素直接作用于卵巢上，通过诱发颗粒细胞和卯泡膜细胞增殖和变异，促进所选择卵泡的发育。FSH刺激雄激素芳化为雌激素，并且提高了卵泡膜细胞中LH受体的表达。随后，卵泡分泌甾体(雌二醇，孕酮)和肽(抑制素，活化素)。在月经周期的卵泡期期间，雌二醇和抑制素含量逐渐升高，直到排卯为止。抑制素使得脑下垂体分泌的FSH降低，同时雌二醇作用于下丘脑和垂体，诱发中期的LH释放高潮，导致排卵。然后，排卵后破裂的卵泡形成黄体，其产生孕酮。反过来，卵巢激素通过传统的长负反馈机制调节促性腺激素的分泌。这些控制机理的说明，提供了形成控制生育(包括增加生育和避孕)的有效策略的时机。关于最近对FSH作用的评述，参见"FSHActionandIntmovarianRegulation,"B.C.J.M.Fauser,编辑，第6巻(London:ParthenonPublishingGroup),1997,和A丄Hsueh等人Rec.Prog.Horm.Res.，45，209-227,1989。现行激素避孕方法实质上是利用类固醇(孕酮和雌激素)，并调节促性腺激素分泌的长环反馈抑制作用，以及影响周围机理例如精子移动和受精。FSH受体(FSH-R)的具体拮抗剂的开发，将会给激素避孕提供可供选择的策略。这种拮抗剂将会阻断FSH-介导的卵泡发育，导致阻断排卵，由此产生所需要的避孕效果。对该策略的有效性的支持由可导致耐受性印巢综合症(其导致女性不孕)的机理提供。由这些女性经历的不孕，是非功能性FSH受体的结果(K.Aittomaki等人Cell,82,959-968,1995)。这种避孕方法也可以适用于男子，这是由于自发的男性不育症似乎与FSH结合位点减少有关。此外，具有选择性FSH缺乏的男子，对于正常睾酮含量，其精子数量低或精子缺乏，并且存在正常的男性化(G.Lmdstedt等人Clin.Lab.Med.，36,664,1998)。因此，低分子量FSH拮抗剂可以提供多用途的新的避孕方法。这种拮抗剂预期可以妨碍卵泡形成，并因此妨碍排卵，同时保持充足的雌激素产生，并对骨骼质量具有有益的影响。FSH作用是通过激素与特定横跨膜G蛋白-偶合受体(只在卵巢在表达)结合所介导的，因此导致腺苷酸环化酶系统的活化和第二信使cAMP的胞内含量升高(A.Mukherjee等人Endocrinology,137,32341996)。近来，具有多种活性的磺酸抗癌剂苏拉明，显示其可以抑制FHS与其受体结合(R.L.Daugherty等人J.Urol.,147,727(1992)。给予苏拉明可以导致大鼠和人类中的睾酮产生减少(R.Danesi等人J.Clm.Endocrinol.Metab.81,2238-2246，1996)。近来，B.J.Arey等人报道了另一种更具选4奪性的石黄酸基FSH受体拮抗剂(TheEndocrineSociety,82ndAnnualMeeting,Toronto,CanadaJune21-24,2000,和Endocrinology143(10)，3822，2002)。J.Wrobel等人还报道了其它类别的FSH受体的芪(二)磺酸竟争性抑制剂(Bioorg.Med.Chem.10,639-656,2002)。噻唑烷酮FSH-R激动剂和拮抗剂已经由R.Scheuerman等人分别在WO02/09705和WO02/09706(2002)和在美国专利US6,426,357(2002)中/>开。作为FSH-R激动剂的环状和非环状a-和p-氨基羧酰胺由ElTayer等人在WO00/08015(2000)中公开。取代的氨基烷基酰胺衍生物FSH-R拮抗剂已由Coats等人在WOOl/47875(2001)中公开。芳基磺酸和衍生物FSHR拮抗剂已由Wrobel等人在美国专利6，200,963(2001)和6,355,633(2002)中公开。作为FSH-R调节剂来控制生育的四氢p套淋衍生物由VanStraten等人在WO03/004028(2003)中公开。具有FSH-R调节活性的二芳基衍生物由T.Guo等人在WO02/070493Al中公开。T.Guo等人还报道了二芳基FSH-R激动剂的编码组合与平行合成法；分别参见B丽g.Med.Chem.Lett.14,1713-1716,2004和1717-1720,2004。Failli等人在WO02/083683(2002)中公开了p比咯并苯并二氮杂萆的亚型作为生育催产素(tocolyticoxylocm)受体结合拮抗剂。可见，对于可以用于避孕的FSH受体结合拮抗剂存在巨大的需求。本发明涉及这些以及其它重要的目的。发明概述本发明涉及对于FSH受体具有拮抗活性的吡咯并苯并二氮杂萆吡啶羧酰胺和衍生物、和其作为避孕用品的用途。按照本发明，新的化合物由式I的结构表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>其中Ri和112独立地选自氢，(C「Ce)烷基，卣素，三氟甲基，羟基，(CVC6)烷氧基，OCF3，羧基，-CONH[(CVC6)烷基],或-CON[(CVC6)烷基]2，氨基，(c广C6)烷基氨基，^11(30[((31-00烷基];Rg选自氢，(C广C6)烷基，(C广C6)烷氧基，羟基，氨基，(C广C6)烷基氨基，C(0)-(C广C6)烷基,和卤素；A选自C=0,012和S〇2;B是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>其中R5、R6、R7、R8、R9、R1Q、R10。、R101和R而独立地选自氢,烷基，烷氧基，三卣甲基，卣素，-C(O)烷基，羟基，羟烷基，烷基氧基烷基，-CH(OH)烷基，-CH(烷氧基)烷基，甲酰基，硝基，硫代烷基，画S02烷基，-SC^NHRu,-S02N(Ru)2,-(CH2)pCN,-(CH2)pCOOR12,-(CH2)pNR13R14,-(CH2)pCONR13R14,-CH=NOH,隱CI^NO-烷基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>HtL/>和任选被烷基取代的-C(O)芳基；R和R12各自独立地是氢或烷基；R13和Rw各自独立地是氢或烷基；或可以与它们相连接的氮一起形成4-6元饱和环，该环任选包括一个或多个额外的O、S或N原子；p是0或1;R是下列基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中Ru是氢或烷基；X独立地选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>Rw是氢或烷基；Rn是一至三个取代基，其选自氢，烷基，卣素，羟基，芳氧基，和羟烷基；R^是包括一个氮原子的5或6-元饱和杂环；m是1到4的整数；q是从1至2的整数；和r是0或1;条件是如果A是C二O，m是1或2，r是O,尺7是甲基或甲氧基，R5、R6R8、R9、R1Q、R17、R甽和R冊是氢，那么R慮不是曱基或曱氧基；如果A是C二O,m是2，r是O,116是甲氧基，R5、R7、R9、R1CR17、R刚、Rnn和R皿是氢，那么尺8不是甲氧基；如果A是C-O，m是1或2,r是O,116是曱基或曱氧基，R5、R7、R8、R1Q、R17、R1()。、R冊和R，是氢，那么Rg不是曱氧基；如果A是C二O，m是2，r是0，116是氯，R，是甲氧基，那么R101不是曱氧基，其中R5、R7、R8、R9、R10、R!7和R!。2是氢，或R1()2不是甲基，其中R"R7、R8、R9、&。、Rn和R冊是氢；如果A是C二O，m是1或2,r是0或1,117是曱基，R5、R6、R9、R10、R17、R1()。、R而和R磁是氢，那么R8不是三氟甲基；如果A是C二O，m是l，r是O,R是甲氧基，R5、R6、R9、R10、R17、R,qq和R，是氢，那么Rs不是氯，其中R兩是氢，或R冊不是甲氧基，其中Rs是氢；如果A是C二O,m是l,r是O,115是甲氧基，117是氯，R6、R1Q、R17、R!qq、R!。！和Ru)2是氢，那么R8不是三氟曱基、氯或甲基，其中R9是氢，或Rg不是甲氧基，其中Rs是氢；如果A是CK),m是2,r是O,R是曱基，R5、R6、R9、R10、R17、R!qq、R而和R而是氢，那么Rs不是甲氧基；如果A是C二O,m是1或2,r是0或1,116是氯，R，是甲氧基，R5、R7、R9、R10、1117是氢，那么Rs不是乙氧基，其中Rkh和R而是氢，或R冊不是甲基，其中Rs和R而是氢，或R，不是氟、三氟曱基或曱基，其中Rs和R鹿是氢；如果A是C-O,m是1或2，r是O,117是曱基，R5、R6、R8、R9、R10、R17、R咖和R而是氢，那么R而不是曱氧基；如果A是OO,m是l,r是O或l,116是甲氧基，R皿是三氟甲基，R5、R7、R8、R9、R1()、1117和是氢，那么R咖不是氢或曱氧基；如果A是CK),m是1或2，r是0，118是曱基，R5、R7、R9、R10、R17、R1(K)、R冊和R啦是氢，那么R6不是氢或甲基；和如果A是CK)，m是l或2，r是O，R5、R6、R7、R9、R1Q、R17、R10Q、R而和R魔是氢，那么Rs不是甲氧基；或其药学可接受的盐。按照本发明，还提供了一组由式II表示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>R,和112如上文所定义;R3如上文所定义；A如上文所定义；C选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>-Y和Z1119和R加独立地选自氲，烷基，烷氧基，卣素，三氟曱基，三氟曱氧基，-COOR21,二烷基氨基，硝基，氰基，芳氧基，芳酰基，萘基和-CH2NHC(0)0-烷基；或R19和R2Q可以与它们相连接的苯基部分一起形成式-0(-CH2)n-0-的结构，其中n是1或2,例如<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>R21是氢或烷基；Y选自烷基，环烷基，萘基，其中R22选自氢，烷基，卣素，芳烷氧基-,烷基氨基，羟基烷基氨基,环烷基氨基，N-烷基哌嗪子基，(吡啶子基烷基)氨基，(N-烷基)芳烷基氨基和芳烷基氨基，其中芳基任选被烷氧基取代；R23和R24各自独立地是氢或卤素；R25和113。各自独立地是氢或烷基；R26、R27、尺28和1129独立地选自氢、烷基和卣素；1131是氢，烷基，卣素或芳基；和Rm各自独立地是H、OH,或与它们相连接的碳一起形成-CO;Z包括D-E部分，其中D是任选被一个或多个选自下列的取代基取代的芳基氢，烷基,烷氧基，卤素，硝基，-S02NH2和三氟甲基；和E选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中R^是氢或烷基；和R'是下列基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中R"o是氣或坑基；X独立地选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中R160是氢或坑基；R17。是一至三个取代基，选自氢，烷基，卣素，羟基，芳氧基，和羟烷基；R咖是5或6元饱和环烷基胺；m'是1到4的整数；q'是从1至2的整数；r'是0或1;或其药学可接受的盐。在一些实施方案中，当R^或R加是萘基时，那么A不是OO。本发明的化合物可用于抑制哺乳动物的生育力。该化合物也在哺乳动物中用于预防受孕和阻断由促卵泡激素介导的卵泡发育。本发明也提供了在哺乳动物中用具有式III结构的化合物抑制生育力、预防受孕和阻断由促卵泡激素介导的卵泡发育的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中RpR2、R3、A和R'如上文所定义;B'独立地选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中R5、R6、R7、R8、119和R,。如上文所定义；或其药学可接受的盐。本发明的详细说明本发明公开了独特结构的新的、非肽的、低分子量FSH受体结合拮抗剂。没有一个上述化合物被公开为促卵泡激素受体(FSH-R)拮抗剂或避孕药。本发明的化合物不同于这些先前描述的化合物，这是由于它们在联苯部分中包括最佳的取代、作为FSH-R拮抗剂具有活性和用作避孕药。按照本发明，新的化合物由式I的结构表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中R,和112独立地选自氢，(C「C6)烷基，卣素，三氟甲基，羟基，(CVC6)烷氧基，OCF3，羧基，陽CONH[(CVC6)烷基]，-CONKCVC^IL氨基，(C广C6)烷基氨基或-NHCO[(CVC6)烷基];Rg选自氢，(CVC^烷基，(C"C6)烷氧基，羟基，氨基，(C广C6)烷基氨基，C(0)-(C广C6)烷基,和卤素；A选自C=0,CH2,和S02;B是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中R5、R6、R7、R8、R9、R10、R10。、R101和R1Q2独立地选自氢，烷基，烷氧基，三闺甲基，囟素，-C(O)烷基，羟基，羟烷基，烷基氧基烷基，-CH(OH)烷基，-CH(烷氧基)烷基，甲酰基，硝基，硫代烷基，-S02烷基，-SC^NHRu,-SCV^R^,-(CH2)pCN，-(CH2)pCOOR12,-(CH2)pNR13R14,-(CH2)pCONR13R14,-CH=NOH,画CH-NO画烷基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>和任选被烷基取代的-C(O)芳基；Rn和1112各自独立地是氢或烷基；Ru和尺14各自独立地是氢或烷基；或可以与它们相连4^的氮一起形成4-6元饱和环，该环任选包括一个或多个额外的O、S或N原子；p是0或1;R是下列基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中Ru是氢或烷基；X独立地选自(o》(。)f其中R^是氢或烷基；和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>R,7是一至三个取代基，选自氢，烷基，卣素，羟基，芳氧基，和羟烷基；R^是包括一个氮原子的5或6-元饱和杂环；m是1到4的整数；q是从1至2的整数；和r是0或1;条件是如果A是C-O，m是l或2，r是O,&是甲基或曱氧基，R5、R6、R8、R9、R1C)、R17、R!冊和R冊是氢，那么R皿不是曱基或甲氧基；如果A是CK)，m是2，r是0，116是甲氧基，R5、R7、R9、R10、R17、R咖、R而和R鹿是氢，那么Rs不是曱氧基；如果A是C二O,m是1或2,r是0，116是甲基或甲氧基，R5、R7、R8、R!。、R17、R咖、R而和R啦是氢，那么Rg不是曱氧基；如果A是C二O,m是2，r是O,116是氯，R咖是甲氧基，那么R101不是曱氧基，其中R5、R7、R8、R9、R,。、Rn和R皿是氬，或R1Q2不是曱基，其中Rs、R7、R8、R9、Rk)、Rn和R皿是氢；如果A是C二O，m是1或2,r是O或1，R是甲基，R5、R6、R9、R10、R17、R1()。、R而和R!。2是氢，那么Rs不是三氟甲基；如果A是C二O,m是l,r是O,R是曱氧基，R5、R6、R9、R10、R17、R咖和R，是氢，那么R8不是氯，其中R^是氢，或R而不是甲氧基，其中Rs是氢；如果A是CK),m是l，r是O,115是曱氧基，R是氯，R6、R10、R17、R1()。、RKH和R,。2是氢，那么R8不是三氟曱基、氯或甲基，其中R9是氢，或Rg不是曱氧基，其中Rs是氢；如果A是C二O,m是2，r是O,R是甲基，R5、R6、R9、R10、R17、R1Q。、RKH和R啦是氢，那么Rs不是曱氧基；如果A是OO,m是1或2,r是O或1，116是氯，R咖是甲氧基，R5、R7、R9、R1Q、Rn是氢，那么Rs不是乙氧基，其中R而和R!o2是氢，或R冊不是甲基，其中Rs和R啦是氢，或R,。2不是氟、三氟甲基或曱基，其中R8和R而是氢；如果A是C二O，m是1或2，r是0，117是曱基，R5、R6、R8、R9、氢，那么R而不是曱氧基；如果A是CK),m是l，r是O或l,116是曱氧基，R魔是三氟甲基，R5、R7、R8、R9、1117和R皿是氢，那么R!冊不是氢或甲氧基；如果A是C二O,m是1或2,r是O,118是曱基，R5、R7、R9、R10、R17、R1Q。、R而和R冊是氢，那么R6不是氢或曱基；和如果A是C二O,m是l或2，r是O,R5、R6、R7、R9、R1Q、R17、R10o、R冊和R,。2是氢，那么Rs不是甲氧基；或其药学可接受的盐。在本发明的一些实施方案中，尺2和R3各自是氲，1115是氢或曱基。在一些这种实施方案中，R,6是氢，m是l，r是0，Rw具有至少一个不是氢的取代基或所有取代基都不是氢。在一些这种实施方案中，1116和1117是氢，q是l,r是O,R18是5-元饱和环烷基胺。在一些这种实施方案中，1116和1117是氢，m是l,r是0，116是曱基，或R7是甲基或曱氧基，或R7是曱基，Rs是甲基。在一些这种实施方案中，1116和Rn是氢，m是1,r是0,118选自曱基，氯，羟基，曱氧基，-COCH3,-CHO,-CH(OH)CH2CH3,-CH2OH,画CN,-CH(CH3)2，画CO(苯基)，-CH2OCH3,-CH2COOCH3,-OCH2CH3,-CH2CN,-SCH3,-CH2COOH,-CH(OH)CH3，-COCH(CH3)2,-S02CH3，-COOCH3,-COOC(CH3)3，-COOH,-CH2CONH2，-CH2CONHCH3，-CH2CON(CH3)2,-CH2CONH(CH2CH3)，-CH2CON(CH2CH3)2,-CH(OH)CH(CH3)2，-CON(CH3)2,-CH2N(CH3)2，-CH2NHCH3,-CH2C(NH2)=NOH,-CH2NH2，-S02NH2,-CONHCH3，和4-6元饱和环，该环任选包括一个或多个O、S或N原子；或进一步的，118选自-CH2OH，-CH2OCH3，-CH2COOCH3,-CH(OH)CH3，-CH2CONH2,和-CH2C(NH2^NOH。在一些实施方案中，A是SC^。在一些实施方案中，本发明的化合物由式I-2的结构表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>其中R6是H或(C1-3)烷基；R8'选自H,(C1-3)烷氧基，卣素，(C1-3)烷基，(C1-3)羟烷基，-C(O)R,CN,(C1-3)烷氧基烷基，CH2C(O)R601,CH2CN,HC=NOH,OH，S((C1-3)烷基)，S02((C1-3)烷基)，CH2N(R6。2)(R6。3)，CH2C(NH2)=NOH，和S02NH2;IV是H,卣素或(C1-3)烷基；Rk)'是H，卣素，(C1-3)烷基，或C(O)(C1-3)烷基;R11'是H或(C1-3)烷基；R15如上文所定义；R，是H，OH，卣素，(C1-3)烷基，或O-苯基；R和R，各自独立地是H或OH;和k是0或1;其中R600是H,OH,(C1-3)烷基，苯基，(C1-6)烷氧基，或NR602R；R则是OH，(C1-3)烷氧基，或NRs。2R603;和R602和R603各自独立地是H或(C1-3)烷基，或R602和R603—起形成具有至多3个额外的N或O原子的5-6元杂环；条件是当R6是甲基时，R8不是曱氧基；当RV是甲基、且R8'或Ru)2'中的一个是甲基时，那么或者(a)Rs'或R，'中的另一个不是H;或者(b)k=l;和如果R厶R9'、R10'、R102'、R500、R训和Rs。2都是H，那么&不是甲基或甲氧基。本发明也提供了具有式II结构的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>其中Ri和R2如上文所定义；113如上文所定义；A如上文所定义；C选自其中R^和R2。独立地选自氢，烷基，烷氧基，卣素，三氟甲基，三氟曱氧基，-COOR21,二烷基氨基，硝基，氰基，芳氧基，芳酰基，萘基和-CH2NHC(0)0-烷基；或R19和R2。可以与它们相连接的苯基部分一起形成式-0(-CH2)n-0-的结构，其中n是1或2，例如<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>Ra是氲或烷基；Y选自烷基，环烷基，萘基,其中尺22选自氢，烷基，卣素，芳烷氧基-，烷基氨基，羟基烷基氨基，环烷基氨基，N-烷基哌。秦子基，(吡啶子基烷基)氨基，(N-烷基)芳烷基氨基和芳烷基氨基，其中芳基任选被烷氧基取代；R23和R24各自独立地是氢或面素；R25和R3。各自独立地是氢或烷基；R26、R27、1128和1129独立地选自氢、烷基和卣素；尺31是氢，烷基，卣素或芳基；和Rr各自独立地是H、OH,或与它们相连接的碳一起形成-0=0;Z包括D-E部分，其中D是任选被一个或多个选自下列的取代基取代的芳基氢，烷基,烷氧基，卤素，硝基，-S02NH2和三氟曱基；和E选自其中&3是氢或烷基；和R'是下列基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>其中R!5o是氛或坑基；X独立地选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>其中Ri6。是氛或坑基；R，是一至三个取代基，选自氢，烷基，囟素，羟基，芳氧基，和羟烷基；R，是5或6元饱和环烷基胺；m'是1到4的整数；q'是从1至2的整数；r'是0或1。在一些这种实施方案中，Rw和R2。各自独立地选自氢，烷基和闺素；或选自氢，曱基，甲氧基，氟，氯，三氟甲基，芳酰基，-OCF3,-C(CH3)3,<CH2)2CH3,-COOCH3,-COOH,-CN,-N(CH3)2,-N(0)=0,-N(CH2CH3)2,-CH2NHCOOC(CH3)3,和-O陽苯基。在一些这种实施方案中，D是未取代的芳基，E选自或D是甲基取代的芳基或-S(0)2NH2,E是在一些这种实施方案中，Y是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>RieoR化oY(OV<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>在一些这种实施方案中，y逸自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>其中R^是氯或苯基，Rg2各自独立地是H;或选自3，3-二甲基丁烷，环己基，异丁烷，l-萘基，或2-萘基。在一些实施方案中，本发明提供了化合物10-{[2'-(l-羟乙基)-l,^-联苯-4-基]羰基}-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氲-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；10-([2'-(羟曱基)-U'-联苯-4-基]羰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺;10-{[2'-(曱氧基曱基)-l,l'-联苯-4-基]羰基)-N-(吡啶-3-基曱基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺；(4'-{[3-{[(吡啶-3-基曱基)氨基]羰基}-511-吡咯并[2,1-0|[1,4]苯并二氮杂萆-10(1111)-基]羰基}-1,1'-联苯-2-基)乙酸曱酯；(-)-10-({2'-[1-羟乙基]-1,1'-联苯画4-基)羰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2，l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；10-{[2'-(2-氨基-2-氧代乙基)-1,1'-联苯-4-基]羰基}-N-(吡咬-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l，4]苯并二氮杂罩-3-羧酰胺；和10-({2'-[2-氨基-2-(肟基)乙基]-1,1'-联苯-4-基}羰基)^-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氲-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺。在进一步实施方案中，本发明提供了下文实施例1-150所描述的化合物。按照本发明，也提供了组合物，其包括药学有效量的按照本发明化合物和药学可接受的载体或赋形剂。方案中，本发明提供了抑制生育力的方法，包括给予哺乳动物例如人类有效量的本发明的化合物。在一些这种实施方案中，本发明提供了预防受孕的方法，其包括给予哺乳动物例如人类有效量的本发明的化合物。在进一步实施方案中，抑制生育力和预防受孕的方法包括给予式III的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>III其中RpR2、R3、A和R'如上文所定义；B'独立地选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>其中R5、R6、R7、R8、119和R^。如上文所定义。在本发明方法的一些这种实施方案中，哺乳动物可以是雌性；在其它实施方案中，哺乳动物是雄性。当这种方法的哺乳动物是雌性时，在雌性哺乳动物中预防妊娠开始，而当哺乳动物是雄性时，在第二雌性哺乳动物中预防妊娠的开始。在本发明方法的进一步实施方案中，FSH-介导的卵泡发育是通过给予哺乳动物有效量的本发明化合物来阻断的。在进一步实施方案中，阻断FSH所介导卵泡发育的方法包括给予上文描述的式III的化合物。在一些实施方案中，本发明提供了抑制生育力的方法。在一些实施方案中，该方法包括给予哺乳动物有效量的至少一种本文描述的化合物或其药学可接受的盐。在一些实施方案中，该方法进一步包括鉴别需要避孕的哺乳动物。在一些实施方案中，该方法包括给予有效量的两种或多种本文所描述化合物或其盐的组合。特別地，描述具体化合物的短语"两种或多种本文所描述化合物或其盐的组合"、或"至少一种本文所描述化合物或其药学可接受的盐"或类似的术语，包括以盐或游离酸形式的任何比例和组合给予这种化合物；即，包括各自以酸形式给予这种化合物、或各自以盐形式给予这种化合物、或以化合物和/或盐的任何比例给予一或多种酸形式和一或多种盐形式的这种化合物。应该理解，本发明包括同时、顺序或分别使用本发明化合物与用于本文所描述方法中的任何药物组合物的任何组合。当应用本发明的化合物时，本文中使用的术语"有效量"表示足以导致所需要生物效应的数量。在一些实施方案中，本发明的方法提供了给予化合物的组合。在这种情况下，"有效量，，是足以导致所需要生物效应的组合的数量。除非另有说明，本文将单独或作为基团部分使用的术语"烷基"定义为1至10个碳原子的直链或支链饱和烃。在一些实施方案中，烷基部分包括1至10、1至8、1至6、1至4、1至3或1个碳原子。如果本文中出现的术语"烷基"没有碳原子范围，它是指cvq。的范围。饱和烃烷基部分的例子包括但不局限于化学基团例如曱基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基，仲丁基，正戊基，正己基，等等。本文将单独或与其它术语组合使用的术语"烷氧基"定义为-o-烷基，除非另有说明。烷氧基部分的例子包括但不局限于化学基团例如甲氧基，乙氧基，异丙氧基，仲-丁氧基，叔丁氧基，和同系物，异构体，等等:夕、。-,、、、、，5、、、、、、…八从3至8个环碳原子的环化烷基，除非另有说明。本文将单独或与其它术语组合使用的术语"卣代"或"卣素"定义为氟、氯、溴或碘，除非另有说明。本文将单独或与其它术语组合使用的术语"芳基"定义为最多14个碳原子的芳烃，其可以是单环(单环的)或一起稠合或共价连接的多环(双环，至多三个环)，除非另有说明。芳基部分的任何适当环位置可以与所定义的化学结构共价连接。芳基部分的例子包括但不局限于化学基团例如苯基，l-萘基，2-萘基等等。本文将单独或与其它术语组合使用的术语"芳氧基"定义为式-O-芳基的基团，其中术语"芳基"具有本文先前所描述的定义，除非另有说明。本文将单独或与其它术语组合使用的术语"芳烷基(arylalkyl)"或"芳烷基(aralkyl)"定义为被芳基部分取代的先前所定义的烷基，除非另有说明。芳烷基部分的例子包括但不局限于化学基团例如千基，l-苯乙基，2-苯乙基，二苯甲基，3-苯丙基，2-苯丙基，药基甲基，和同系物，异构体，等等。本文将单独或与其它术语组合使用的术语"酰基"定义为2至7个碳原子的式-C(O)-烷基的基团，除非另有说明。本文将单独或与其它术语组合使用的术语"烷氧基烷基"定义为-烷基-烷氧基，其中术语"烷基"和"烷氧基"具有本文先前所描述的定义，除非另有说明。本文将单独或与其它术语组合使用的术语"烷酯基"定义为烷氧羰基，例如-COOCH3，除非另有说明。本文将单独或与其它术语组合使用的术语"氨基烷基"定义为-烷基-氨基，其中术语"烷基"具有本文先前所描述的定义，术语"氨基"是-NH2或-NH-，除非另有说明。本文将单独或与其它术语组合使用的术语"烷基氨基"定义为-NH-烷基，其中术语"烷基"具有本文先前所描述的定义，除非另有说明。本文中使用的术语"抑制"、"抑制(inhibiting)","阻断"或"阻断(blocking)"是指延緩、延滞、抑制、阻碍或干扰系统、病症或状态的进展。本文中使用的术语"预防"或"预防(preventing)"是指抑制发生或存在。本文中使用的术语"给予"是指直接给予本发明化合物、或给予可以在哺乳动物内形成有效量的本发明化合物的本发明化合物的前体药物、书f生物或类4以物。本发明组合物可以适合于任何给予方式，包括静脉内给予例如皮下、腹膜内或肌肉内，弹丸剂和输注，和口服至合药。可以使用衍生自无毒药学可接受酸或碱的盐形式的本发明的化合物。这些盐包括但不限于下列与无机酸和有机酸成的盐，无机酸例如，盐酸，氢溴酸，石克酸，硝酸，磷酸，有机酸例如乙酸，草酸，柠檬酸，酒石酸，琥珀酸，马来酸，笨甲酸，苯磺酸，富马酸，苹果酸，甲烷磺酸，双幾萘酸，和对甲苯磺酸。其它盐包括与碱金属或石咸土金属例如钠、钾、钓或镁成的盐，或与有机碱成的盐，包括季铵盐。也可以使用酯形式、氨基甲酸酯及其它常规前体药物形式的本发明的化合物，其通常是本发明化合物的功能性衍生物，容易体内转变为活性部分。也包括的是本发明化合物的代谢物，将其定义为当将这些化合物引入生物系统中时可以产生活性的物种。当如上所述使用本发明化合物时，它们可以与一或多种药学可接受的赋形剂或载体例如溶剂、稀释剂等等联用。可以以例如下列形式口服给予这种药物制剂片剂，胶嚢(包括定时释放和持续释放制剂)，丸剂，可分散性粉末，颗粒或悬浮液(含有例如从0.05至5%的悬浮剂)，糖浆剂(包括例如从大约10至50%的糖)，和酏剂等等，或以无菌可注射溶液、悬浮液或乳剂(在等渗压介质中，包括从大约0.05至5%悬浮剂)的形式肠胃外给予这种药物制剂。这种制剂可以含有，例如，与载体结合的约25到约90%的活性组分，更通常在约5%和60%重量之间。可以改变所使用的活性组分的有效剂量，这取决于所使用的具体化合物或盐，给予方式，患者的年龄、重量、性别和医学病症和所治疗病症的严重度。对于个体哺乳动物，合适的给药方式和剂型的选择，对本领域技术人员是显而易见的。这种判定对于本领域普通医师、兽医或临床医师是常规的(参见例如，Harrison'sPrinciplesofInternalMedicine(1998)，由AnthonyFauci等人所编，第14版，由McGrawHill出版)。进一步的，可以调节给药方案，以提供最理想的治疗应答。例如，可以每天给予若千等分剂量，或可以依据治疗状况的需要所显示相应地减少剂量。本发明的活性化合物可以口服给予，以及通过静脉内、肌肉内或皮下途径^会予。可以4吏用固体载体和液体载体，固体载体例如淀粉、乳糖、磷酸二4丐、微晶纤维素、蔗糖和高呤土，液体载体例如无菌水、聚乙二醇、甘油、非离子型表面活性剂和食用油例如玉米、花生和芝麻油，只要这些载体适合于活性组分的性质和所要求给药的具体形式。在药物组合物的制备中，通常使用的助剂优选可以包括例如调味剂，着色剂，防腐剂，和抗氧化剂，例如，维生素E,抗坏血酸，BHT和BHA。可以肠胃外或腹膜内给予这些活性化合物。以游离^4或药理学可接受的盐形式的这些活性化合物的溶液或悬浮液，可以通过在水中与表面活性剂例如羟丙基纤维素适宜地混合来制备。分散体还可以在甘油、液体聚乙二醇和其在油中的混合物中来制备。在普通的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂，以防止微生物的生长。适合于注射使用的药学形式包括无菌水溶液或分散体、和用于无菌注射溶液或分散体的临时制备的无菌粉末。就一切情况而论，该形式必须是无菌的，并且必须是容易注射的流体。在制备和贮存条件下，它必须是稳定的，并且必须在阻止微生物例如细菌和真菌污染的条件下来保存。载体可以是溶剂或分散介质，包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油，丙二醇和液体聚乙二醇)，其合适混合物和植物油。此外，本发明的活性化合物可以使用适合于鼻内递送的介质进4亍鼻内给予，或例如使用本领域普通技术人员已知的透皮皮肤贴剂来进行透皮给予。透皮给予进一步包括使用载体系统、通过包括上皮和粘膜组织的身体表面和身体路径的内层的所有给予方式，例如洗剂，霜剂，泡沫，贴片，悬浮液，溶液和栓剂(直肠和阴道给予)。当使用透皮递送系统时，给予剂量是连续的，而不是单一或分开的日剂量。本发明的化合物还可以以微脂粒递送系统的形式给予，其中微脂粒的脂双层由各种磷脂形成。本发明的化合物还可以利用与活性化合物偶合的载体例如单克隆抗体进行递送。本发明化合物也可以与作为药物载体的可溶性聚合物或用于实现活性剂控制释放的可生物降解聚合物结合。通过本领域的那些实践可以知道，取决于R、R'、R、R2、R3、B、B'和C定义的本发明一些化合物，可以包括一个或多个不对称中心，并因此可以产生对映体和非对映体。本发明包括拥有所显示活性的所有立体异构体，包括单一非对映体和拆分的、对映体纯的R和S立体异构体，以及消旋体，和R和S立体异构体的所有其它的混合物，和其药学可接受的盐。利用本领域技术人员已知的标准方法，可以获得纯式旋光异构体，并且包括但不局限于形成非对映体盐、动力学拆分和不对称合成。还应该理解，本发明包括具有所显示活性的所有合适的区域异构体、E-Z异构体、内-外异构体和其混合物。利用本领域技术人员已知的标准方法包括但不局限于柱色谱、薄层色谱和高效液相色谱，可以获得这种异构体。通过本领域的那些实践可以知道，根据B和C定义的本发明一些化合物，可以由于位阻旋转而呈现手性，并得到阻转异构体，可以利用本领域技术人员已知的标准方法将其拆分并获得纯式。还包括在本发明中的是本发明化合物的所有多晶型物和水合物。此外，按照本发明，提供了制备本发明化合物的方法。本发明的方法
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：本发明的化合物可以按照下面中列出的常规方法中的一种来制备。式III的化合物可以按照2002年4月11日申请的PCT申请No.WO2002/083683所描述的方法来制备，本文引入其全部作为参考。通式(I)的化合物(其中A是-CK),B如上文所定义)和通式(II)的化合物(其中A是-CK),C如上文所定义)可以如方案I所示方便地制备。按照上述优选的方法，在有机碱例如N,N-二异丙基乙基胺(Hunig's碱)的存在下，在质子惰性有机溶剂例如二氯曱烷或1,4-二嗯烷中，在从-10。C至环境温度下，式(l)的三环二氮杂萆(其中Rl、R2、R3和B(或C)如上文所定义)与全卣素烷酰基卣化物例如三氯乙酰氯反应，提供所需要的式(2)的三氯乙酰基中间体。随后，(2)与式(3)的适当取代的伯或仲胺在回流1,4-二ff恶烷中反应，或任选在有机碱例如三乙胺的存在下、在溶剂例如乙腈中、在从环境温度至溶剂的回流温度下与二甲亚砜反应，得到所需要的式(I)或(II)的化合物(其中RpR2、R3、B(或C)如上文所定义)。当胺(3)是吡啶基胺时，在从-4(TC至环境温度的温度下，通过用氧化剂例如过酸或文献中已知的其它吡啶氧化剂处理，式(I)或(II)的化合物可以进一步转化为它们的N-氧化物。另一种优选的方法示于下面的方案n。方案II<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>按照上述方法，在有机溶剂例如四氢呋喃或丙酮中，在从-icrc至环境温度下，将式(2)的三氯乙酰基中间体用含水碱例如氢氧化钠水解，得到式(4)的中间体酸。在几个方法中，可以实现羧酸(4)的活化，用于随后与式(3)的伯或仲胺偶合。因此，(4)可以转变为酰基卤例如式5的氯化物或溴化物(JKX)C1或COBr)，在纯净状态下或在有无机减^例如碳酸钾的存在下，或在有机碱例如吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶或叔胺例如三乙胺的存在下，在质子惰性溶剂例如二氯曱烷、N,N-二曱基羧酰胺或四氢呋喃中，在从-5。C至50°C的温度下，通过与亚硫酰氯(溴)或草酰氯(溴)或本领域已知的类似试剂反应，得到中间体酰化的衍生物(5)。随后，在化学计量数量的Hunig's碱的存在下，在质子惰性溶剂例如二氯曱烷、N,N-二曱基羧酰胺或四氢呋喃中，在从环境温度至溶剂的回流温度下，酰基氯(溴化物)(5，J=C0C1或COBr)与式(3)的适当取代的伯或仲胺偶合，提供所需要的式(I)或(II)的化合物(其中RpR2、R3和B(或C)如上文所定义)。或者，酰化物种可以是相应歡酸的混合酸肝，例如按照lnanaga等人Bull.Chem.Soc.Jpn.52，1989(1979)的方法，在质子惰性有机溶剂例如二氯曱烷中，通过用2,4,6-三氯苯酰氯处理式(4)的酸所制备的那些。在质子惰性溶剂例如二氯曱烷中，在从环境温度至溶剂的回流温度下，用式(3)的适当取代的伯或仲胺处理所述式(5)的混合酸酐，提供所需要的式(I)或(II)的化合物(其中RpR2、R3和B(或C)如上文所定义)。或者，在质子惰性溶剂例如二氯甲烷中，通过用三光气处理酸，可以有效地进行式(4)羧酸的酰胺化，而后在有机碱例如Hunig's碱的存在下，在从-10。C至环境温度下，活化中间体与式(3)的适当取代的伯或仲胺反应。制备式(I)或(II)的本发明化合物(其中R"R2、R3和B(或C)如上文所定义)的另一种方法，包括在1-羟基苯并三唑的存在下，用活化试剂例如N,N-二环己基碳二亚胺或l-乙基-3-(3-二曱基氨基-丙基)碳二亚胺盐酸盐处理式(4)，而后任选在有机碱例如Hunig's^咸和催化数量的4-(二曱基氨基)吡啶的存在下，在质子惰性溶剂例如二氯甲烷、N，N-二甲基羧酰胺或四氢呋喃中，在从-10。C至环境温度下，活化中间体与式(3)的适当取代的伯或仲胺反应。在另一种优选方法中，在质子惰性溶剂例如二氯甲烷或四氢呋喃中，在从-10。C至溶剂的回流温度下，可以通过用其它活性剂例如N,N'-羰二咪唑处理来进行活化。随后，中间体活化的咪唑酰胺与式(3)的适当取代的伯或仲胺反应，提供所需要的式(I)或(II)的化合物(其中RpR2、R3和B(或C)如上文所定义)。或者，通过使用雍基苯并三唑四甲基脲六氟磷酸盐作为偶合试剂，在有机碱例如Humg's碱的存在下，在溶剂例如N,N-二曱基羧酰胺中，在从-10。C至环境温度下，可以有效地进4亍式(3)的适当取代的伯或仲胺与式(4)的酸的偶合，以良好的分离产率和纯度提供所需要的式(I)或(II)的化合物(其中RpR2、R3和B(或C)如上文所定义)。相关的偶合试剂例如二苯基膦酰基叠氮化物、二乙基氰基膦酸酯、苯并三唑-l-基-氧基-三-(二曱基氨基)六氟磷酸和在肽合成冲用于酰胺键形成的文献中已知的所有其它偶合试剂，也可以用于制备式(I)或(II)的化合物(其中RpR2、R3和B(或C)如上文所定义)。由中间体羧酸(4)制备式(I)或(II)化合物的所选择方法，最终基于其与RpR2、113和B(或C)基团的相容性和其与式(l)的三环二氮杂革的反应性来选择。制备式(I)或(II)化合物的另一种方法示于方案III中。在质子惰性溶剂例如二氯曱烷中，任选在有机^^例如三乙胺的存在下，式(l)的三环二氮杂萆与双光气反应，而后，得到的酰化中间体与式(3)的适当取代的伯或仲胺反应，提供所需要的式(I)或(II)的化合物(其中RpR2、113和B(或C)如上文所定义)。方案III<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>方案I的式(l)的三环二氮杂萆，其中A是-0=0、B和C如上文所定义，可以如方案IV所示方便地制备。方案IV<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>因此，在无机碱例如碳酸钾的存在下，或在有机碱例如吡啶、4-(二曱基氨基)p比啶或叔胺例如三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺或N,N-二曱苯胺的存在下，在质子惰性溶剂例如二氯曱烷、N,N-二甲基羧酰胺、四氢呋喃或1,4-二囉烷中，在从-VC至S(TC的温度下，用适当取代的酰化剂例如芳酰基卤化物例如式(7,片COCL或COBr)的适当取代的酰基氯(或溴化物)处理式(6)的三环二氮杂萆，提供通式(l)的中间体，其中B(或C)最终基于其与所提供方案的相容性进行选择。或者，式(7)的酰化物种可以是相应羧酸的混合酸酐，例如按照lnanaga等人Bull.Chem.Soc.Jpn.52，1989(1979)的方法，在质子惰性有机溶剂例如二氯曱烷中，通过用2,4,6-三氯苯酰氯处理酸所制备的那些。在溶剂例如二氯曱烷中，在有机碱例如4-(二曱基氨基吡啶)的存在下，在从0。C至溶剂回流温度下，用式(6)的三环二氮杂萆处理通式(7)的混合酸酐，得到方案IV的中间体酰化的衍生物(l)。式(7)的酰化中间体最终基于其与B(或C)基团的相容性和其与式(6)的三环二氮杂萆的反应性来选择。方案IV的式(7)中间体(其中C是Y或Z)可商业上得到，或是本领域已知的，或可以通过类似于文献中制备已知化合物的那些方法而容易地制备。方案IV的式(7)的所需要中间体(其中B如上文所定义)，可以通过示于方案V中的方法方便地制备。因此，在Pd(O)催化剂的存在下，在存在或不存在无机盐(例如，LiCl或铜(l)盐)的条件下，式(8,其中P是羧酸保护基，例如P4克基或苄基，M=I、Br、Cl、OTf;R5、R6、R7和R,。。如上文所定义)的适当取代的芳基碘(淡、氯或三氟甲磺酸酯)，与式9C^Sn(三烷基)3,例如Sn(n-Bu)3)的芳基三(烷基)锡(IV)衍生物反应，其中118、R9、R1Q、R而和R皿如上文所定义，提供中间体酯(IO)。随后，通过水解、氲解或本领域已知的类似方法，将羧酸官能团去屏蔽，而后将中间体酸(ll)活化，提供所需要的式(7)的化合物，其中Rs、R6、R7、R8、R9、R1Q、R1QQ、R冊和R冊如上文所定义，其适合与式(6)的三环二氮杂革偶合。方案V<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>或者，在钯催化剂例如乙酸钯(n)或四(三苯基膦)把(o)和有机碱例如三乙胺或无机-咸例如碳酸钠(钾或铯)的存在下，有或者没有附加的四丁基溴化铵(四丁基碘化铵)，在溶剂例如甲苯-乙醇-水、丙酮-水、水或水-乙腈中，在从环境至溶剂的回流温度下，方案V的式(10)的所需要中间体(其中B如上文所定义)可以通过石典化物(溴化物、氯化物、三氟甲磺酸酯)(8，M=I、Br、Cl或OTf)与式9(优选T-B(OH)2)的适当取代的芳基硼衍生物偶合来制备(Suzuki,Pure&Appl.Chem.66,213-222(1994),Badone等人J.Org.Chem.62,7170-7173(1997)，Wolfe等人J.Am.Chem.Soc.121,9559(1999),Shen,Tetr.Letters38,5575(1997))。卣化物和硼酸中间体的Suzuki偶合的确切条件是基于底物和取代基的性质选择的。方案V的所需要的式(10)中间体可以在溶剂例如二ff恶烷中、在磷酸钾和Pd(0)催化剂的存在下，由溴化物(8,M=Br)和硼酸(9)类似地制备。或者，式(9,T=Br、I或OTf)的芳基卤(或三氟曱磺酸酉旨)与式(8,M=}，B(OH)2或SnBiO的pmacolate硼酸酉旨[硼酸，或三烷基锡(IV)]衍生物的把-催化的交叉偶联反应，得到所需要的(10)的中间体，其按方案V的方式转变为(l)。方案V所需要的式(8,M=Br或I)的适当取代的芳基卣化物，可以商业上得到、或本领域已知、或基本上分别按照Street等人J.Med.Chem.36，1529(1993)和Coffen等人J.Org.Chem.49，296(1984)的方法，通过相应取代苯胺(8,P=H，烷基或千基，N^NH。的重氮化作用，而后中间体重氮盐与碘和碘化钾或与溴化铜(I)在含水酸性介质中反应，可以以定量产率和高纯度容易地制备(March,AdvancedOrganicChemistry,第三版，第647-648页，JohnWiley&Sons，NewYork(1985))。或者，方案V的所需要式(ll)的中间体(其中B如上文所定义)，可以按照lshiyama等人Tetr.Lett.38,3447-3450(1997)和Giroux等人Tetr.Lett.38，3841-3844(1997)的一般方法,通过式(13)的适当取代的pmacolato硼酸酯(其中R8、R9、R1Q、R1Q1和R1Q2如上文所定义)与式(14，Q=OTf、Br、I)的三氟曱磺酸芳基酯或芳基卤(其中R5、R6、117和R刚如上文所定义)的交叉偶联反应，而后通过式(15)的中间体腈的碱性或酸性水解，如方案VI所示方便地制备(cf.March,AdvancedOrganicChe薦try，第三版，JohnWiley&Sons,NewYork,第788页(簡))。方案VI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>或者，式(12，L=Br、Cl、I或OTf)的碘化物(溴化物，氯化物或三氟甲磺酸酯)与式(14,(^B(OH)2或SnBu3)的硼酸[或三烷基锡(IV)]衍生物反应，得到所需要的式(15)的中间体，其按方案VI的方式转变为(!l)。可以按照lshiyama等人J.Org.Chem.60，7508-7510(1995)和Giroux等人Tetr.Lett.38,3841-3844(1997)描述的方法，通过二(pmacolato)二硼(16)与适当取代的芳基卣例如溴化物或碘化物(12,L=Br，I)或芳基三氟甲磺酸酯(12,LK)Tf)的钯催化的交叉偶联反应，方便地制备方案VI所需要的式(13)的苯基硼酸酯。方案IV所需要的式(l)化合物(其中A是-0=〇，B如上文所定义)，也可以通过示于方案VII的方法制备。方案VII<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>因此，使用上文描述的任一方法，用适当取代的酰化剂例如卣代芳酰基卤化物例如式(17,J=COCl或COBr;K=I,Br)的碘代(溴)芳酰基氯(溴)(其中R5、R6、R7和Ru)Q如上文所定义)处理式(6)的三环二氮杂革，提供方案VII的通式(18)的酰化中间体。或者，式(17)的酰化物种可以是相应羧酸的混合酸酐。按照上文描述的方法，用式(6)的三环二氮杂革处理所述通式(17)的混合酸酐，得到中间体酰化衍生物(18)。式(17)的酰化中间体最终基于其与R5、R6、117和R刚基团的相容性和其与式(6)的三环二氮杂革的反应性来选择。在催化剂例如四(三苯基膦)4巴(0)的存在下，在质子惰性有机溶剂例如甲苯和N,N-二甲基羧酰胺中，在从环境温度至15(TC下，卣化物(18,K=I)与适当取代的有机锡试剂例如三烷基锡(IV)衍生物例如式(9,T二SnBii3)的三正丁基锡(IV)衍生物(其中R8、R9、R1()、R1()1和R1。2如上文所定义)的Stille偶合反应(参见Farma等人J.Org.Chew,59，5905(1994)和其中引用的参考文献)，得到所需要的式(l)的化合物，其中RpR2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R10Q、R101和R102如上文所定义。或者，在溶剂例如曱苯-乙醇-水的混合物中，在Pd(O)催化剂和碱例如碳酸钠的存在下，在从环境温度至溶剂的回流温度下，式(18，K=C1、Br或1)化合物与式(9，T二B(OH)2)的适当取代的芳基硼酸(其中RpR2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R10。、R101和R1Q2如上文所定义)反应，得到所需要的式(l)的化合物，其中RpR2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R1Q、R1QQ、R兩和R啦如上文所定义。方案VII的式(17)的优选取代的芳酰基氯(溴)(K-I、Br;J=COCl或COBr)(其中R5、R6、R和R刚如上文所定义)可商业上得到、或本领域已知、或可以通过类似于文献中已知化合物的那些方法来容易地制备。方案VII的式(9,T-Sn(烷基)3;例如，烷基=正丁基)中间体可商业购买，或可以如方案VIII所示、由相应的式(19)的溴起始原料(其中R8、R9、R1Q、R1Q1和R1Q2如上文所定义)、通过首先使它们与正丁基锂反应、而后中间体锂化物种与三烷基(例如三甲基或三正丁基)氯化锡(IV)反应来方便地制备。方案VIII<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>式(9,T二B(OH)2)的取代的芳基硼酸可商业上得到、或本领域已知、或可以通过类似于文献中用于已知化合物的那些方法来容易地制备。或者，如方案IX所示，适当取代的芳酰基卣化物，例如式(20，片C0C1)的芳酰基氯(其中R5、R6、R7和R咖如上文所定义)，与式(6)的三环二氮杂革反应，提供式(21)中间体溴化物。随后，在Pd(0)催化剂例如四(三苯膦)4巴(0)和氯化锂或铜(1)盐的存在下，(21)与六烷基-二-锡(例如，六正丁基-二-锡(IV))反应，提供式(22)的锡烷中间体。在Pd(O)催化剂例如四(三苯基膦)钇(O)的存在下，三正丁基锡(IV)衍生物P2)与式(23,M臭或碘)的适当取代的芳基卤(其中R8、R9、R1C)、R!cn和R!02如上文所定义)进一步反应，得到所需要的式(1)的化合物，-其中A是-C=0,且B、RpR2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10,如上文所定义。R100'R湘和R102方案IX<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>或者，方案IX的所需要的式(l)化合物(其中B如上文所定义)可以如方案X所示来制备。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>因此，在式(6)的三环二氮杂萆、钇(O)催化剂例如PdBr2(Ph3P)2和叔胺例如正三丁基胺的存在下，在溶剂例如苯曱醚或二P恶烷中，在从环境温度至溶剂的回流温度下，用一氧化碳处理式(24)的适当取代的联苯(其中R5、R6、R和R咖如上文所定义)(参见Schoenberg等人J.Org.Chem.39,3327(1974))，提供所需要的式(l)的化合物，其中RpR2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R1Q、R1Q。、R1()1和R，如上文所定义。制备方案i的所需要的通式(i)或(n)化合物(其中a是七=〇，b和C如上文所定义)的另一种方法示于方案XI中。方案XI因此，在有机碱例如N，N-二异丙基乙基胺(Humg's碱)或叔胺例如三乙胺或N，N-二甲苯胺的存在下，任选在催化数量的4-(二曱基氨基)吡啶的存在下，在质子惰性有机溶剂例如二氯曱烷中，在从-10。C至环境温度下，携带保护基例如芴基烷氧羰基例如芴基甲氧羰基(P二Fmoc)或烷氧羰基保护基例如叔丁氧羰基(P二Boc)的式(25)的三环二氮杂革(其中Rp112和113如上文所定义)与全卣素烷酰基卣化物例如三氯乙酰氯反应，提供所需要的式(26)的三氯乙酰基中间体。随后，在方案I的条件下，与式(3)的伯或仲胺反应，得到式(27,P二Boc)的中间体酰胺，然后将其去保护(中间体28)并酰化为所需要的式I(或II)的产物。或者，在二甲亚砜的存在下，在质子惰性溶剂例如乙腈中，在溶剂的回流温度下，通过用伯胺(3)处理(26，P=Fmoc)，(26)至(28)的转化可以用一步法进行。或者，在有机溶剂例如丙酮中，在从-10。C至环境温度下，用碱水威<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>例如氢氧化钠将三氯乙酸酯中间体(26)水解，同时通过脱除保护基(P=Fmoc)，得到式(29)的中间体酸，如方案XII所示。在1-羟基苯并三唑的存在下，通过用活化试剂例如N,N-二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二曱基氨基-丙基)碳二亚胺盐酸盐处理(29),而后任选在Humg's碱或催化数量的4-(二曱基氨基)吡啶的存在下，在质子惰性溶剂例如二氯甲烷、N,N-二甲基羧酰胺或四氢呋喃中，在从-l(TC至环境温度下，(29)的所需要"酰胺化。'一随后,'在方案lC的、条件，下)酰胺(2^)进行酰化，提供所需要的式(i)或(n)的化合物。方案XII<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage58</formula>用于肽合成中的酰胺键形成的、文献中已知的其它偶合试剂，也可以用于制备式(28)的化合物。由中间体羧酸(20)制备式(28)化合物的所选择方法，最终基于其与Rp112和113基团的相容性来选择。或者，在无机石成例如碳酸钾或有机碱例如N,N-二异丙基乙胺的存在下，在质子惰性溶剂例如N,N-二曱基羧酰胺中，式(6)的三环二氮杂革与过量的酰化剂例如三氟乙酸酐或三氯乙酰氯反应，而后在质子有机溶剂例如乙醇中，在环境温度至溶剂的回流温度下，将式(30)中间体二(三氟乙酰基)(三氯乙酰基)中间体任选用氢氧化钠水溶液进行碱性水解，可以获得方案XII的式(29)的中间体酸(其中Rp112和尺3如上文所定义)，如方案XIII所示。偶合试剂方案XIII<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>制备方案I的式(I)化合物(其中A是-OO，且B、RpR2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R1()、R1(K)、RI()1和R1()2如上文所定义)的一些方法，也使用方案XII的酰胺中间体(28)与方案VII的式(17)酰化剂的酰化，如方案XIV所示。随后，在溶剂例如二曱氧基乙烷和水或乙腈和水的混合物中，在Pd(O)催化剂例如四(三苯基膦)钇(O)或Pd(II)催化剂例如[i,r-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(n)和碱例如碳酸钾或碳酸钠的存在下，在从环境温度至回流温度下，中间体(31,K==Br或I)与适当取代的芳基硼酸(9,T二B(OH)2)偶合，得到所需要的化合物(I)。方案XIV<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>或者，通过方案XII的酰胺中间体(28)与方案IX的式(20)酰化剂的酰化，可以如方案XV所示制备方案I的一些式(I)化合物(其中A是-C=0，且B、、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、Rjo、Rioo、Rioi和Rk)2如上文所定叉)。方業XV<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>或者，方案I的式I的优选化合物(其中A是-CK),且B、RpR2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R1Q、R1Q。、R1Q1和R1Q2如上文所定义)，可以通过方案XII的酰胺中间体(28)与方案V的式(7)酰化剂的酰化来制备，其中J如上文所定义，如方案XVI所示。方案XVI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>制备方案XIV的酰胺中间体(31)的另一种方法示于方案XVII中。用酰化剂(17，K=Br或1)将式(6)的三环苯并二氮杂革酰化，提供中间体(34)，然后在方案I的条件下，其与全卣素烷酰基卣化物(例如三氯乙酰氯)反应，提供式(35)的三氯乙酰基中间体。随后，也在方案I的条件下，(35)与合适的伯或仲胺反应，提供所需要的产物(31)。方案XVII<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>也可以如下面的方案xvni所示制备式i的化合物(其中a是so2或CH2，且B、、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R！。、R賜、Rioi和R1Q2如上文所定义)。方案xvin<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>在Humg's碱的存在下，在二氯曱烷中，(6)与芳基磺酰基卣化物例如磺酰氯或溴(17,W=S02C1或S02Br)的酰化，或在碳酸钾的存在下，在N,N-二曱基羧酰胺中，(6)与千基卣例如千基氯或卡基浃(17,W=CH2C1或CH2Br)的烷基化，提供中间体(36,A'=S02或CH2)，其按方案XVII的方式转变为(37),而后按方案XIV的方式转变为化合物(I),其中A'是S。2或CH2。实施例化合物实施例下列实施例只是用以说明，而不是限制本发明的范围。实施例110画[(2-甲氧基陽2'-曱基-l,l'-联苯-4-基)羰基]-N-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l，4]笨并二氮杂革-3-羧酰胺步骤A.4-溴-3-羟基苯曱酸甲酯向4-溴-3-羟基苯曱酸(30毫摩尔)的曱醇(].OO毫升)溶液中加入浓硫酸(2.6毫升)。将溶液回流加热5小时，冷却至0°C,通过加入々包和碳酸钠水溶液将pH值调到7。将溶液蒸发至初始体积的三分之一。加入水，并将产物提取到乙酸乙酯中。将有机提取物用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。蒸发得到6.15克(89%)标题化合物白色固体。其没有进一步纯化而使用。步骤B.4-溴-3-甲氧基苯曱酸曱酯将步骤A的4-溴-3-羟基苯曱酸(27毫摩尔)、碳酸钾(33毫摩尔)和硫酸二甲酯(32毫摩尔)的丙酮(40毫升)溶液在氮气氛中、在回流温度下搅拌三个小时。冷却混合物，加入5毫升水。蒸发丙酮，加入30毫升水。将产物提取到二氯甲烷中。用无水硫酸镁干燥有机溶液，蒸发，提供标题化合物(6.5克；99%)硬的白色结晶固体。步骤C.2-甲氧基-2'-曱基-1,1'-联苯-4-羧酸曱酯将包含甲苯(IOO毫升)、乙醇(50毫升)和水(50毫升)的溶液用干燥氮气鼓泡45分钟。向该溶剂混合物中加入步骤B的4-溴-3-曱氧基苯酸曱酯(26.5亳摩尔)、邻曱苯基硼酸(29.1毫摩尔)和碳酸钠(112.5毫摩尔)。将混合物用氮气额外鼓泡十分钟。将四(三苯基膦)钇(O)(l毫摩尔)加入到该混合物中，然后将其在105。C加热6小时。冷却混合物，并分离各相。将有机相用饱和碳酸钠水溶液和盐水顺序洗涤三次。将有机物用无水碌^酸钠干燥，蒸发成油。硅胶色镨纯化，使用二氯曱烷和己烷(3:1)洗脱，提供标题化合物清澈油(6.7克，99%)。步骤D.2-甲氧基-2'-曱基-l,l'-联苯-4-羧酸向步骤C的酯(26毫摩尔)中加入甲醇(IO毫升)、四氢呋喃(45毫升)和1N氢氧化钠(33毫升)。将溶液在10VC油浴中剧烈回流一'j、时。蒸发挥发性溶剂，并将溶液在水中冷却。加入盐酸(2.0N),直到pH值是~1为止。将产物提取到乙酸乙酯中，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发至白色固体。将其在乙酸乙酯和己烷中重结晶，得到5.5克标题化合物(86%)。步骤E.10-[(2-曱氧基-2'-甲基-1,1'-联苯-4-基)羰基]-10,11-二氢-5^吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革向步骤D的2-曱氧基-2'-曱基-联苯-4-羧酸(23毫摩尔)的二氯甲烷溶液中(50毫升)加入一滴N,N-二曱基羧酰胺。然后向该溶液中逐滴加入草酰氯(36毫摩尔)。然后在回流温度下搅拌溶液2小时。蒸发溶剂，将得到的酰基氯溶于20毫升二氯甲烷中。在O'C,在氮气氛中，将其逐滴加入到10,11-二氲-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆(25毫摩尔)和三乙胺(34毫摩尔)的二氯曱烷(30毫升)搅拌混合物中。20小时之后，将混合物用水淬灭，用0.5N盐酸、1.0N氲氧化钠和盐水洗涤。将溶液用无水硫酸钠干燥，蒸发至固体。将产物用柱色谱纯化，使用乙酸乙酯和己烷(1:3)，提供8.77克(95%)标题化合物白色固体。步骤F.2,2，2-三氯-1-{10-[(2-甲氧基-2'-甲基-1,1'-联苯-4-基)羰基]-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆J-基〉乙酮将步骤E的10-[(2-曱氧基-2'-曱基-1,1'-联苯-4-基)羰基]-10，11-二氢-SH-吡咯并卩,l-c][l,"苯并二氮杂萆(21毫摩尔)和三乙胺(43毫摩尔)的无水二氯甲烷(45毫升)溶液在水浴中冷却。向该搅拌溶液中逐滴加入三氯乙酰氯(65毫摩尔)。将混合物在环境温度下搅拌72小时。将溶液用0.1N盐酸和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。蒸发，得到绿色泡沫体。通过在乙酸乙酯和氯仿中加热，将其结晶，得到10.2克标题化合物白色粉末(85%),熔点221-222。C。MS[(+)ESI，m/z]:553[M+H]+步骤G.10-[(2-甲氧基-2'-甲基-l,l'-联苯-4-基)羰基]-N-(吡啶-3-基甲基)-10，ll-二氢-SH-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺将步骤F的2,2,2-三氯-1-{10-[(2-曱氧基-2'-曱基-1,1'-联苯-4-基)羰基]-10,11-二氢-5圧吡咯并[2,1-(:][1,4]苯并二氮杂革-3-基}乙酮(2毫摩尔)和3-氨基曱基吡啶(4.2毫摩尔)的二曱亚砜(7毫摩尔)和乙腈(15毫升)溶液在8(TC搅拌18小时。蒸发溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷中，用水洗涤，用无水硫酸钠千燥，蒸发。用乙酸乙酯和己烷将产物结晶(0.96克；89%),炫点165-167。C。MS[(+)ESI，m/z]:541[M+H〗+实施例2N-([3-羟基-5-(羟甲基)-2-甲基吡啶-4-基]曱基卜10-[(2-曱氧基-2'-曱基-l,l'-联苯-4-基)羰基]-10,ll-二氲-5H-吡咯并[2,l-c][l，4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺按实施例1的方式，由实施例1的步骤F的2，2,2-三氯-1-{10-[(2-曱氧基-2'-甲基-l，r-联苯-4-基)羰基]-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2，l-c][1,4]苯并二氮杂革-3-基}乙酮和吡。多胺二盐酸盐水合物制备标题化合物，熔点179°C。MS[(+)ESI，m/z]:603[M+H]+实施例310-[(2,2'-二曱基-U'-联苯-4-基)羰基]-N-(吡啶-3-基曱基)-10，ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺步骤A.2,2'-二甲基-1,1'-联苯-4-羧酸甲酯将4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(25.0克，110毫摩尔)、邻曱苯基硼酸(16.5克，120毫摩尔)和碳酸钾(50克，360毫摩尔)的混合物的二0恶烷水po0毫升200毫升)溶液用氮气净化1小时。[加入l,l'二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯[11](4.5克，5.5毫摩尔)，并将反应混合物加热至IO(TC,保持3.5小时，同时强烈搅拌。通过硅藻土过滤冷却的反应混合物，用乙酸乙酯(500毫升)洗涤滤饼。分离有机相，用1M氢氧化钠(500毫升)和盐水(500毫升)洗涤，用无水碳酸钾干燥，真空浓缩，得到粗品黑色油(28.6克)。利用快速色i普法纯化，使用2%乙酸乙酯/己烷的溶剂梯度，得到标题化合物(24.7克，93%)浅黄色油。MS[(+)ESI，m/z]:241[M+H]+HRMS[(+)ESI，m/z]:241.12205[M+H]+。C16H1702的计算值241.12231,C16H1602分析计算值C,79.97;H,6.71。测定值C，79.67;H,6.61。步骤B.2，2'-二曱基-联苯-4-羧酸向步骤A的2,2'-二曱基-1,1'-联苯-4-羧酸曱酯(24.7克，103毫摩尔)的5:1四氲呋喃曱醇(200毫升)溶液中加入1M氲氧化钠(108毫升，108毫摩尔)，并将反应混合物回流加热1小时。然后将冷却的混合物真空浓缩，除去有机溶剂。将得到的水溶液冷却至0°C,慢慢地加入2M盐酸(60毫升，120毫摩尔)，而后加入水(60毫升)，以便于搅拌沉淀的产物。将悬浮液在ox:搅拌1小时，然后过滤，得到标题化合物(22.6克，97%)白色固体，m.p:140-143°C。MS[(-)ESI)，m/z]:225[M-町步骤C.(10,11-二氢-511-吡咯并[2,1-01[1,4]苯并二氮杂革-10-基)-(2,2'-二甲基-联苯-4-基)-曱酮在室温下，在氮气氛围中，向步骤B的2,2'-二甲基-联苯-4-羧酸(22.4克，99.0毫摩尔)的千燥二氯曱烷(500毫升)悬浮液中加入干燥N,N-二曱基羧酰胺(5毫升)，而后逐滴加入2.0M草酰氯的二氯甲烷(60毫升，120毫摩尔)溶液。然后在室温下搅拌反应混合物2小时，真空浓缩，并将残余物再溶解在干燥二氯曱烷(200毫升)中。真空浓缩溶液，得到粗品酰基氯棕色油。将酰基氯溶于二氯曱烷(500毫升)中，加入10,11-二氲-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革(21.9克，119毫摩尔)，而后加入N,N-二异丙基乙胺(87毫升，500毫摩尔)。在室温下、在氮气氛围中搅拌反应混合物16小时。然后用1M盐酸(^x1升)、10%氢氧化钠水溶液(l升)和盐水(500毫升)洗涤混合物，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到黑色泡沫体。通过快速色谱法纯化，使用2.5至40%乙酸乙酯/己烷的溶剂梯度，得到褐色固体，将其用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(12.4克，32%)淡橙色固体。通过快速色谱法纯化母液，得到额外的标题化合物(11.5克，30%)白色固体，熔点145-148。C。MS[(+)ESI，m/z]:393[M+H]+步骤D.2,2,2-三氯-1-{10-[(2，2'-二曱基-1,1'-联苯-4-基)羰基]-10,11-二氢-511-吡咯并[2,1^][1,4]苯并二氮杂萆-3-基}乙酮在5。C，向步骤C的(10,ll-二氲-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-lO-基)-(2,2'二曱基-联苯-4-基)-曱酮(8.38毫摩尔)和三乙胺(16.76毫摩尔)的二氯曱烷(30毫升)溶液中快速地逐滴加入三氯乙酰氯(25毫摩尔)。将混合物搅拌，升温至室温过夜。用0.1N盐酸和稀盐水洗涤混合物，然后用无水硫酸钠干燥，蒸发，剩余淡绿色油。用热乙酸乙酯/己烷(3/l)处理，获得纯标题化合物浅黄色结晶固体，熔点212-214。C。MS[(+)ESI，m/z]:537[M+H]+C29H23CI3N202分析计算值C，64.76;H，4.31;N，5.21。测定{直C，64.70;H,4.35;N，4.96。步骤E.10-[(2,2'-二曱基-1,1'-联苯-4-基)羰基]^-(吡啶-3-基曱基)-]0,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺在室温下，在氮气氛围中，向步骤D的2,2,2_三氯-1-{10-[(2,2'-二甲基-l，l'-联苯-4-基)羰基]-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-基}乙酮(8.0克，15毫摩尔)和二甲亚砜(5.3毫升，75毫摩尔)的干燥乙腈溶液(90毫升)中加入3-(氨甲基)吡啶(3.1毫升，30亳摩尔)，并将反应混合物回流加热48小时。将冷却的混合物真空浓缩，将油性残余物再溶解在乙酸乙酯(400亳升)中，用1M氢氧化钠(100毫升)和盐水(IOO毫升)洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到红色泡沫体。通过快速色谱法纯化，使用50至100%乙酸乙酯/己烷的溶剂梯度，得到浅黄色泡沫体。用热乙醚(150毫升)研磨，得到标题化合物(5.9克，75%)浅黄色固体，熔点147-149°C。或者，可以通过HPLC(正相，LunaCN键合的填料)纯化标题化合物，用乙酸乙酯/己烷结晶，熔点148陽150。C。MS[(-)ESI，m/z]:525[M-町HRMS[(+)ESI,m/z]:527.24314[M+H]+。C34H31N402的计算值527.24415，分析计算值C，77.54;H,5.74;N，10.64。测定值C，77.20;H，5.81;N,10.50实施例410-[(2,2'-二曱基-1，1'-联苯-4-基)羰基]^-[(1-氧化吡啶-3-基)曱基]-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺用和实施例56基本上一样的方法制备，用实施例3的10-[(2,2'-二甲基-U'-联苯-4-基)羰基]-N-(吡啶J-基甲基)-10,ll-二氢-SH-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺替代10-{[2'-(1-羟乙基)-1,1'-联苯-4-基]羰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢巧H-吡咯并[2,l-c][l,引苯并二氮杂革-3-羧酰胺。利用快速色谱法纯化，使用3至10%曱醇/二氯曱烷的溶剂梯度，得到无色泡沫体，将其用乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(0.0317克，15%)白色结晶固体，m.p.:170-173°C。MS[(+)ESI，m/z]:543[M+H]+MS[(-)ESI，m/z]:541[M-H]-HRMS[[(+)ESI,m/z]:543.23825[M+H]+。C34H31N403的计算值543.23907实施例510-{[2-曱基-2'-三氟甲基-[l，l'-联苯]-4-基]羰基)-N-(3-吡啶基甲基)-10，ll-二氬-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺用和实施例58步骤D基本上一样的方法，用2-三氟甲基苯基硼酸替代苯基硼酸。利用快速色谱法纯化，使用1至4%甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到褐色玻璃体，将其用乙醚研磨，得到标题化合物(0.289克，66%)棕褐色固体。MS[(+)ESI，m/z]:581[M+H]+。MS〖(-)ESI，m/z]:579〖M-H]—034112^^402分析计算值:C，70.34;Hl4.69;N,9.65。测定值C，70.04;H,4.61;N，9.58。实施例6N-[(5-溴代吡啶-3-基)甲基]-10-[(2'-甲氧基-1,1'-联苯-4-基)羰基]-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺步骤A.5-溴烟酸乙酯将含有1毫升浓硫酸的5-溴烟酸(5.15克，25.5毫摩尔)的乙醇(IOO毫升)溶液回流18小时。减压除去溶剂，并将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液石咸化。然后用醚提取溶液三次。用无水石克酸镁干燥有机物，减压浓缩，得到标题化合物(5.29克)灰白色固体。C8H8BrN02分析计算值C，41.77;H，3.5;N,6.09。测定值C，41.74;H，3.2;N，5.75步骤B.(5—溴-吡啶-3—基)-甲醇用30分钟将硼氢化钠的賴、碎颗粒加入到步冬聚A的5-溴烟酸乙酯(5.0克，21.7毫摩尔)的乙醇溶液(150毫升)中。将反应在室温下搅拌5天，而后用水淬灭。减压除去乙醇，将含水残余物用二氯甲烷提取三次。将合并的有机物用无水硫酸镁干燥，减压浓缩至黄色油。通过硅胶Marck-60快速色谱纯化物质，使用2:1己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，得到标题化合物(1.41克)浅黄色液体，其没有进一步纯化而在下一步使用。步骤c.(s-溴-吡啶-:3-基)甲基胺在冰浴中，将步骤B的(5-溴-吡啶-3-基)甲醇(1.26克，67亳摩尔)的二氯曱烷(IO毫升)溶液逐滴加入到5毫升亚辟u酰氯中。将得到的混合物在室温下搅拌一'J、时，而后在冰浴中冷却，而后加入乙醚(40毫升)。过滤收集得到的沉淀，用乙醚洗涤，减压干燥10分钟。然后伴随着搅拌，将固体加入到冰冷的氨水(30毫升)和乙醇(40毫升)溶液中。在室温下搅拌反应20小时，减压除去溶剂，并将得到的残余物在2N氢氧化钠和二氯甲烷之间分配。用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩至黄色固体。通过硅胶Merck-60快速色谱纯化固体，使用曱醇氨/二氯曱烷梯度洗脱，得到标题化合物(0.456克)。MS[EI，m/z)]186.0[M]+步骤D.^[(5-溴代吡啶-3-基)甲基]-10-[(2'-曱氧基-1，1'-联苯-4-基)羰基]-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l，4]苯并二氮杂革-:3-羧酰胺将步骤C的2,2,2-三氯-1-{10-[(2'-甲氧基-1,1'-联苯-4-基)羰基]-10,11-二氲-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-基〉乙酮(0.288克，0.W4毫摩尔)、(5-溴代吡啶-3_基)甲胺(0.20克，1.07毫摩尔)、三乙胺(0.043克，0.588毫摩尔)、二甲亚砜(0.190毫升，2.67毫摩尔)和乙腈(5毫升)在81。C温度的油浴中加热17小时。减压除去溶剂，并将得到的残余物接纳在二氯曱烷中。用水和盐水洗涤有机物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩至黄色固体。用己烷、乙醚和乙酸乙酯研磨固体，过滤收集，减压干燥，得到标题化合物(0.145克)灰白色固体，熔点180-184。C。MS[(+)ESI，m/z]:607[M+H]+C33H27BrN403分析计算值C，65.24;H,4.48;N,9.22。测定值C,64.81;H,4.66;N,9.02。实施例710-[(2'-曱氧基-1,1'-联苯-4-基)羰基]^-[(2-苯氧基吡啶-3-基)曱基]-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺按照实施例6步骤D的方法，由2,2,2-三氯-1-{10-[(2'-甲氧基-1,1'扁联苯-4-基)羰基]-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2，l-c][l，4]苯并二氮杂革-3-基〉乙酮(0.20克，0.379毫摩尔)、2-苯氧基-p比啶-3-基曱基-氯化铵(0.192克，0.78毫摩尔)、三乙胺(0.112克，0.8毫摩尔)、二甲亚砜(0.131毫升，1.85毫摩尔)和乙腈(5毫升)制备标题化合物。使用下列条件，通过HPLC纯化粗品溶剂系统，65:35乙腈水(0.1%三氟乙酸)；Pnmesphere10C18，250x50mm柱；流速lOOmL/mm,提供标题化合物(0.062克)白色固体。MS[(+)ESI，m/z]:621[M+H]+C39H32N404分析计算值C,75.47;H,5.20;N,9.03。测定值C，74.96;H,4.94;N,8.80实施例810-[(2'-曱氧基-1,1'-联苯-4-基)羰基]-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-511-吡咯并[2,1-0|[1,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺按照实施例6步骤D的方法，由吡啶-3-基-甲胺(0.515毫升，5.057毫摩尔)，2,2,2-三氯-1-{10-[(2'-曱氧基-1,1'-联苯-4-基)羰基]-10,ll-二氢-5!^-吡咯并[2,1-0|[1,4]苯并二氮杂萆-3-基}乙酮(1.30克，2.41毫摩尔)、三乙胺(0.738毫升，5.30毫摩尔)、二甲亚砜(0.854毫升，12.04毫摩尔)和乙腈(15毫升)制备标题化合物。通过硅胶Merck-60快速柱色谦纯化粗品，使用4%曱醇/二氯曱烷作为洗脱液，得到浅黄色固体。将固体接纳在二氯甲烷中，通过加入乙醚和乙酸乙酯进行沉淀。通过过滤收集沉淀，减压干燥，得到标题化合物(0.69克，54%)白色固体，熔点123127°C。MS[(+)ESI,m/z]:527[M-H]-实施例910-[(2'-甲氧基-U'-联苯-4-基)羰基]-N-(2-吡啶4-基J-吡咯烷-l-基乙基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺按照实施例6步骤D的方法，由2,2，2-三氯-1-{10-[(2'-甲氧基-U'-联苯-4-基)羰基]-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-基}乙酮(1.21克，2.25毫摩尔)、2-(3-吡啶基)-2-吡咯烷基乙基胺三盐酸盐(0.450克，1.5毫摩尔)、三乙胺(5当量)、二甲亚砜(0.540毫升)和乙腈(28毫升)制备标题化合物。用硅胶Merck-60快速色语纯化粗品，使用甲醇(1-5%)/二氯曱烷(含有0.2%氨水)梯度洗脱，提供褐色泡沫体。将该物质进一步通过制备HPLC(40:60乙腈:水(含有0.1%甲酸)；Pnmesphere10C18,250x50毫米柱；流速90mL/mm)纯化。将溶液用浓氨水调到pH值8,而后真空浓缩至少量体积。将残余物再溶解在二氯曱烷中，用无水碳酸钾干燥，蒸干，提供类白色泡沫体(0.560克)。将该物质用己烷(含有几滴乙酸乙酯)进行超声处理。收集得到的类白色粉末，干燥(0.442克)。MS[(+)ESI,m/z]:612.25[M+H]+MS[(-)ESI,m/z]:610.3[M-H]-C38H37N5〇30.35012(312分析计算值C71.81;H5.92;N10.92。测定值C71.80;H6.22;N10.88实施例10]^-(吡啶-3-基曱基)-10-[(2，2'6'-三甲基-1,1'-联苯-4-基)羰基]-10,11-二氬-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺步骤A.2,2',6'-三曱基-联苯-4-羧酸曱酯将2,6-二甲基硼酸(13.7克，91毫摩尔)和3-曱基苯曱酸甲酯(20.9克，91毫摩尔)溶于曱苯(425毫升)中。然后加入乙醇(250毫升)和水(250毫升)，而后加入碳酸钠(38.7克，365毫摩尔)。用氮气净化系统，而后加入四(三苯基膦)4巴(0)催化剂(10.5克，9毫摩尔)。在氮气氛围中，将混合物加热21小时，通过硅藻土过滤。将滤饼用大量乙酸乙酯洗涤，并将合并的滤液用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁千燥，浓缩，得到固体。利用硅胶快速色谱(Merck-60)纯化残余物，使用0-20%乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到标题化合物白色固体(19.2克，83%)。。17&802的分析计算值C80.28;H7.13。测定值C80.37;H7.21步骤B.2,2',6'-三甲基-联苯-4-羧酸将步骤A的2,2',6'-三曱基-联苯-4-羧酸甲酯(18.5克，75.4毫摩尔)的四氢呋喃溶液用1N氢氧化钠(250毫升)处理，并在90。C加热20小时。将混合物用浓盐酸酸化至pH值~1，用二氯甲烷提取，用无水硫酸镁干燥，浓缩，得到标题化合物白色粉末(15.63克)。用含水乙醇重结晶，提供白色片状物质，熔点172-173r。MS[(-)ESI，m/z]:239.1[M-H]-<316111602的分析计算值C79.97;H6.71。测定值C79.71;H6.70步骤C.(5H，10)-[(2,2',6'-三甲基-1，1'-联苯-4-基)羰基]-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆将步骤B的2，2',6'-三曱基-联苯-4-羧酸(11.4g，47.4毫摩尔)与35毫升(479毫摩尔)亚硫酰氯一起搅拌，并加热到70°C,保持3小时。借助于甲苯，真空除去过量的亚硫酰氯。将粗品酰基氯溶于二氯甲烷(100毫升)中，并逐滴加入10,n-二氢-5H-吡咯并[2，l-c][l,4]苯并二氮杂革(12.23克，47.4毫摩尔)的二氯曱烷(50毫升)溶液。在室温下搅拌过夜后，将混合物用水、1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁千燥，浓缩。将残余物在硅胶快速色谱(Marck-60)上纯化，使用二氯甲烷/己烷(从1:1至4:1)梯度洗脱，得到纯标题化合物，将其用含水乙醇重结晶为细小的半透明的片状物质，熔点170-171。C。MS[(+)ESI，m/z]:407.2[M+H]+C28H26N200.15H20分析计算值C82.18,H6.48;N6.85。测定值C82.28,H6.32,N6.76。步骤D.2,2,2-三氯-1-{10-[(2,2',6'-三甲基-1,1'-联苯-4-基)羰基]-10,11-二氲-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-基)乙酮向步骤C的(5H,10)-[(2,2',6'-三甲基-U'-联苯-4-基)羰基]-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2，l-c][l,4]苯并二氮杂革(7.934克，19.5毫摩尔)的二氯甲烷(160毫升)溶液中加入三氯乙酰氯(ll克，60.5毫摩尔，3.1当量)、N,N-二异丙基乙基胺(5.54克，43毫摩尔，2.2当量)和4-二甲基氨基吡啶(10摩尔％)。将混合物在室温下搅拌16.5小时，然后用水(100毫升)淬灭，搅拌1小时。将有机层用0.1N盐酸和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩至黄色泡沫体。MS[(+)ESI，m/z]:551.1[M+H]+。C30H25CI3N2O2.H2O的分析计算值C64.97,N4.60，H，5.05。测定值C64.79,H4.97，H4.58步骤E.N-(吡啶-3-基曱基)-10-[(2,2',6'-三曱基-l，l'-联苯-4-基)羰基]-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺将2，2，2-三氯-1-{10-[(2，2',6'-三曱基-1,1'-联苯-4-基)羰基]-10,11-二氬-5H-吡咯并[2，l-c][l，4]苯并二氮杂萆-3-基)乙酮(0.610克，1.1毫摩尔)和3-(氨曱基>比啶(0.119克，1.0毫摩尔)的乙腈(15毫升)悬浮液用二曱亚砜(0."2克，5.5毫摩尔)和三乙胺(0246克，2.4毫摩尔)处理。将混合物在氮气氛围中、在8(TC加热过夜，而后浓缩。将残余物接纳在二氯曱烷(25毫升)中，用盐水和水洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱(Merck-60)纯化，用85:10:5乙酸乙西旨:己烷:二氯甲烷洗脱，提供标题化合物(0.275克)。MS[(+)ESI，m/z]:541.2[M+H]+MS[(-)ESI,m/z]:539.2[M陽H]-实施例11N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺在氮气氛围中，向10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酸(0.912克，4亳摩尔)的N,N-二曱基羧酰胺(IO毫升)搅拌溶液中加入N-甲基吗啉(0.440毫升)，而后加入1-羟基苯并三唑水合物(1.22克，8毫摩尔)和1-乙基-3-(3-二曱基氨基-丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.843克，4.4毫摩尔)。15分钟之后，在室温下加入3-(氨曱基)吡啶(0.432克，4亳摩尔)。在室温下搅拌混合物过夜，蒸千，将残余物用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将粗品用硅胶快速色谱(Merck-60)纯化，用从0.5至2.5%的曱醇/二氯甲烷梯度洗脱，提供标题化合物灰白色固体(1.09克)。MS[(+)ESI,m/z]:319[M+H]+实施例1210-[(2',6'-二甲基-l,l'-联苯-4-基)羰基]-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂.萆-3-羧酰胺步骤A.2',6'-二曱基-l,l'-联苯-4-羧酸在氮气氛围中，将2',6'-二曱基-1，1'-联笨-4-羧酸曱酯(5克，20.8毫摩尔)的四氢呋喃(70毫升)溶液逐滴用1N氢氧化锂(45毫升)处理。将混合物回流加热8小时，加温过滤O圭藻土)，真空浓缩，除去有机溶剂。冷却时，将含水残余物用2N盐酸酸化至pH值3。收集沉淀，用水洗涤，干燥。将残余物溶于乙酸乙酯中，用活性炭(加温)处理，过滤(硅藻土)，蒸发，得到标题化合物类白色结晶固体。MS[(-)ESI,m/z〗225[M-町步骤B.10-[(2',6'-二曱基-1,1'-联苯-4-基)羰基]-^(吡啶-3-基曱基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺在氮气氛围中，将步骤A的2',6'-二曱基-1，1'-联苯-4-羧酸(0.790克，3.5毫摩尔)的二氯甲烷(15毫升)搅拌溶液用催化数量的N,N-二曱基羧酰胺处理，而后逐滴加入2N草酰氯/二氯曱烷(2.8毫升)。气体逸出停止之后，将混合物回流4小时，冷却，蒸发。将残余物与苯共沸两次，真空干燥，提供2',6'-二甲基-l，l'-联苯-4-酰氯。将粗品2',6'-二曱基-1,1'-联笨-4-酰氯(0.856克，3.5毫摩尔)溶于二氯曱烷(7毫升)中，逐滴加入到实施例12的N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺(0.450克，1.41毫摩尔)的无水四氢呋喃10毫升)悬浮液(含有N,N-二异丙基乙基胺(0.860毫升))中。将混合物在室温下搅拌18小时，蒸千。将残余物溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤溶液，用无水碳酸钾干燥，蒸发。将残余物用硅胶色谱(Merck-60)纯化，用从0到4%甲醇/1:1己烷-乙酸乙酯梯度洗脱，用己烷研磨之后，提供标题化合物(0.452克)白色固体，熔点216-218。C(分解)。MS[(+)ESI，m/z]:527[M+H]+MS[(-)ESI，m/z]525[M-H]-C34H3。N402.C4H80分析计算值C77.17,H5.80,N10.46。测定值C76.91，H5.64，N10.46。实施例1310-(U'-联苯-4-基羰基)-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺步骤A.10-(U'-联苯-4-基羰基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][1，4〗苯并二氮杂萆向5.53克(0.03摩尔)10,ll-二氲-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆的50毫升1,4-二P恶烷溶液中加入3.64克(0.03摩尔)N,N-二甲苯胺，而后加入6.50克4-联苯羰基氯。将反应溶液在室温下静置2小时，而后慢慢地倾倒入2升水中。冷却混合物，形成结晶白色固体，将其收集，千燥，提供标题化合物(9.5克)。粗品在下一步直接使用。MS[(+)ESI，m/z]:365[M+H]+。步骤B.l-[10-(l，l'-联苯-4-基羰基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,1-c〗[l,4]苯并二氮杂萆-3-基]-2,2,2-三氯乙酮将步骤A的10-(l,r-联苯-4-基羰基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][l,4]苯并二氮杂革(1.822克；0.005摩尔)溶于50毫升〗，4-二鹏烷中，然后向其中加入0.946克(0.0052摩尔)三氯乙酰氯。将反应溶液回流加热，同时搅拌过夜，冷却至室温，而后倾倒入250毫升水中。用乙醇将粗品重结晶，提供固体，熔点197-198。C。MS[(+)ESI，m/z]:509[M+H]+。(^27;19013>1202分析计算值C63.61，H3.76，N5.49。测定值C63.49，H3.79,N5.47。步骤C.10-(l,l'-联苯-4-基羰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-511-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺将0.216克(0.002摩尔)3-氨基曱基吡。定和0.508克(O.OOl摩尔)步骤B的l-[10-(l，l'-联苯-4-基羰基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-基]-2，2,2-三氯乙酮的25毫升1,4-二螺、烷溶液回流加热过夜，同时搅拌。将冷却的反应混合物倒在200毫升水中。收集固体，干燥，提供标题化合物(0.053克)。MS[(+)ESI,m/z]:499[M+H]+。C32H26N402.H20的分析计算值C74.40,H5.46,N10.85。测定值C74.82,H5.21,N11.00实施例141(H[2'-(曱硫基)-U'-联苯-4-基]羰基)-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l，4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺0.67水合物步骤A.2'-(曱硫基)-l,l'-联苯-4-羧酸在氮气氛围中，将含有4.15克(0.025摩尔)2-溴苯曱硫醚、5.08克(0.0025摩尔)4-羧基苯硼酸、10.36克(0.075摩尔)碳酸钾和0.45克(O.OOO63摩尔)二氯二(三苯基膦)钇(II)的40毫升水和20毫升1,4-二嗯烷的搅拌混合物回流加热两个小时。将反应混合物冷却到室温，过滤。真空除去二嗯烷，将残余物用IOO毫升水稀释，然后用20%盐酸酸化。将粗品(6.1克)用乙醇重结晶，得到标题化合物，熔点220-222°C。MS[(+)ESI，m/z]:245[M+H]+C14H1202S的分析计算值C68.83,H4.95。测定值C68.66,H4.76。步骤B.10-{[2'-(曱硫基)-1，1'-联苯-4-基]羰基}^-(吡啶-3-基曱基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺向20毫升亚硫酰氯中加入0.244克步骤A的(O.OOl摩尔)2'-(曱硫基)-l,l'-联苯-4-羧酸。将溶液回流加热1小时。真空除去过量的亚硫酰氯。向残余物中加入25毫升干燥吡啶和0.318克(O.OOl摩尔)实施例12的N-(吡啶基-3-基甲基)-10,11-二氪-5H-吡咯并[2，l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺。将反应在室温下静置1小时，真空除去吡啶。收集残余物，用水洗涤，得到褐色固体(0.62克)，熔点172-175。C。MS[(+)ESI，m/z]:545[M+H]+。C33H28N4O2S.0.67H2O的分析计算值:C71.19,H5.31,N10.06。测定值C71.46，H5.21，N9.68。实施例1510-{[2'-(曱基磺酰基)-l,l'-联苯-4-基]羰基)-N-(他啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺步骤A.2'-(甲基磺酰基)-l,l'-联苯-4-羧酸向0.977克(0.004摩尔)实施例14步骤A的2'-(曱硫基)-l,^-联苯陽4-羧酸的25毫升水和75毫升丙酮溶液中加入10克(0.163摩尔)过硫酸氢钾制剂。在室温下搅拌混合物过夜。真空除去丙酮，收集残余物(0.80克)，用水洗涤，提供固体，熔点273-275。C。MS[(隱)ESI，m/z]:275[M-H]-。C14H12〇4S的分析计算值C60.86，H4.38。测定值C60.67,H4.22步骤B.10-([2'-(曱基磺酰基)-l,l'-联苯-4-基]羰基卜N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺按照实施例15步骤B的方法，从0.74克(0.0027摩尔)步骤A的2'-曱基磺酰基)-l,l'-联苯-4-羧酸转化为酰基氯开始，随后在30毫升干燥吡啶中与0.863克(0.0027摩尔)实施例12的N-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺反应，获得标题化合物(0.23克)，熔点153-156'C。MS[(+)ESI，m/z]:577[M+H]+。C33H28N4O4S.0.1H20的分析计算值C68.52，H4.91,N9.69。测定值C68.27，H4.91，N9.59实施例1610-{[2'-(氨基磺酰基)-1,1'-联苯-4-基]羰基)^-(外匕啶-3-基曱基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺按照实施例15步骤B的方法，从0.555克(0.002摩尔)2'-(氨基磺酰基)-1,1'-联苯-4-羧酸转化为酰基氯开始，随后与0.637克(0.002摩尔)实施例11的N-(吡n定-3-基曱基)-10，ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺在30毫升干燥吡啶中反应，获得标题化合物(0.08克)，熔点153-156°C。MS[(+)ESI，m/z]:578[M+H]+。C32H27N5〇4S.H20的分析计算值C64.52，H4.91,N11.76。测定值C64.78,H4.63,N11.6。实施例1710-{[2'-(氰基甲基)-1,1'-联苯-4-基]羰基}^-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺步骤A.2'-(氰基甲基)-l,l'-联苯-4-羧酸在氮气氛围中，将含有5.88克(0.03摩尔)(2-溴-苯基)-乙腈、4.978克(0.03摩尔)4-羧基苯基硼酸、8.29克(0.06摩尔)碳酸钾和0.52克二氯二(三苯基膦)4巴(II)的46毫升水和25毫升1,4-二鹏烷的搅拌混合物回流加热两个小时。将反应混合物冷却到室温，过滤。真空除去二卩恶烷，将残余物用100毫升水稀释，用20%盐酸酸化。将粗品(1.2克)用乙醇重结晶，得到固体，熔点218-22(TC。MS[(-)ESI,m/z]:236[M-H]-Ci5HuN02.0.33H20的分析计算值C74.08,H4.83,N5.76。测定值C74.01,H4.45,N5.39。步骤B.1(H[2'-(氰基曱基)-l,l'-联苯-4-基]羰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺将20毫升亚硫酰氯和0.243克(O.OOl摩尔)步骤A的2'-(氰基曱基)-l,l'-联苯-4-羧酸的混合物回流加热1小时。真空除去过量的亚硫酰氯。向残余物中加入35毫升干燥1,4-二嗯烷、0.318克(O.OOl摩尔)1^-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-51^-吡咯并[2,1-01[1,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺和0.122克(O.OOl摩尔)N,N-二曱基羧酰胺。将反应回流加热三小时，冷却并蒸干。收集残余物，用水洗涤，用醚研磨，得到0.62克褐色固体，熔点105-108°C。MS:[(+)ESI，m/z]:538[M+H]+。C34H27N5O2.0.67H2O计算值C74.29,H5.20,N12.74。测定值C74.57,H4.96,N11.92实施例1810-((2'-[2-氨基-2-(肟基)乙基]-U'-联苯-4-基)羰基)-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺将0.806克(0015摩尔)实施例17的10-{[2'-(氰基甲基)-1,1'-联苯-4-基]羰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氲-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺、0.52克(0.0075摩尔)盐酸羟胺和1.03克(0.0075摩尔)碳酸钾的混合物在100毫升乙醇和25毫升水中回流加热2小时。加入额外的1.04克(0.015摩尔)盐酸羟胺和2.06克(0.015摩尔)碳酸钾，继续回流，直到LC/MS显示所有的起始腈耗尽为止。真空除去溶剂，将残余物用水洗涤，色语纯化，提供标题化合物(0.191克)，熔点131-134°C。MS[(+)ESI，m/z]:571[M+H]+C34H30N6O3.1H20的分析计算值C69.37,H5.48,N14.28。测定值C69.11,H5.66，N13.83实施例19N-(吡啶-3-基曱基)-l(H[2'-(lH-四唑-5-基曱基)-U'-联苯-4-基]羰基)-10,]l-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l，4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺将0.537克(O.OOl摩尔)实施例17的10-{[2'-(氰基曱基)-1,1'-联苯-4-基]羰基卜N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺、0.32克(0.005摩尔)叠氮化钠和0.26克(0.005摩尔)氯化铵的混合物在20毫升二曱亚S风中、在5(TC加热三小时，同时搅拌。将反应混合物倾倒入100毫升水中，对沉淀的粗品进行色谱纯化，得到0.46克标题化合物，熔点164-167°C。MS[(+)ESI,m/z]:581[M+H]+。C34H28N802.1.5H20分析计算值C67.20，H5.14，N18.44。测定值C67.14，H5.13，N18.29实施例2010-[(2'-氟-2-曱基-l,r-联苯-4-基)羰基]-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氲-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺用和实施例57基本上一样的方法，用2-氟苯基硼酸替代苯基硼酸，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用2.5至5%甲醇/二氯曱烷的溶剂梯度，得到标题化合物(0.288克，72%)褐色泡沫体。MS([(+)ESI，m/z]:531[M+H〗+MS[(誦)ESI,m/z]:529[M-H]-HRMS[(-)ESI，m/z]:529.2035[M-H]-。C33H26FN402的计算值529.20398.实施例2110-[(2'-氯-2-甲基-l,l'-联苯-4-基)羰基]-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l，4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺用和实施例57基本上一样的方法，用2-氯苯基硼酸替代苯基硼酸，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用1至4%甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到标题化合物(0.276克，67%)褐色泡沫体。MS[(+)ESI，m/z]:547/549[M+H]+MS[(陽)ESI，m/z]:545/547[M隱H]-HRMS[(-)ESI,m/z]:545.17433[M-H]-。C33H26CIN402的计算值545.17443实施例2210-[(2,4'-二曱基-U'-联苯-4-基)羰基]-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺用和实施例57基本上一样的方法，用对曱苯基硼酸替代笨基硼酸，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用1至4%曱醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到标题化合物(0.268克，68%)褐色泡沫体。MS[(+)ESI，m/z]:527[M+H]+MS[(-)ESI，m/z]:525[M-H]-HRMS[(-)ESI,m/z]:525.2286[M-H]-。C34H29N402的计算值H,525.22905实施例2310-[(3'-氯-2-甲基-l,l'-联苯-4-基)羰基]-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆J-羧酰胺用和实施例57基本上一样的方法，用3-氯苯基硼酸替代苯基硼酸，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用1至4%曱醇/二氯曱烷的溶剂梯度，得到标题化合物(0.353克，86%)褐色泡沫体。MS[(+)ESI，m/z]:547/549[M+H]+MS[(-)ESI,m/z]:545/547[M-H]-HRMS[(+)ESI，m/z]:547.18868.C33H28CIN402的计算值547.19008实施例2410-[(4'-氯-2-甲基-U'-联苯-4-基)羰基]-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2，l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺用和实施例57基本上一样的方法，用4-氯苯基硼酸^辜代苯基硼酸，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用1至4%甲醇/二氯曱烷的溶剂梯度，得到标题化合物(0.359克，88%)褐色泡沫体。MS[+)ESI，m/z]:547/549[M+H]+MS[(-)ESI,m/z〗545/547[M-H]-HRMS[(+)ESI，m/z];547.18916[M+H]+:C33H28CIN4〇2的计算值547.19008实施例2510_[(3',4'-二氯-2-甲基-1,1'-联苯-4-基)羰基]^-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2，l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺用和实施例57基本上一样的方法，用3，4-二氯苯基硼酸替代苯基硼酸，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用1至4%甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到标题化合物(0.294克，67%)类白色泡沫体。MS[(+)ESI，m/z]:581/583[M+H]+MS[(陽)ESI，m/z]:579/581[M-H]:HRMS[(+)ESI，m/z]:581.14997[M+H]+。C33H27CI2N4〇2的计算值581.15111实施例2610-[(4'-乙酰基-2-甲基-l,l'-联苯-4-基)羰基]-N-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺用和实施例57基本上一样的方法，用4-乙酰基苯基硼酸替代苯基硼酸，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用1至4%曱醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到标题化合物(0.262克，63%)类白色泡沫体。MS[(+)ESI，m/z]:555[M+H]+MS[(-)ESI,m/z]:553[M-H]-HRMS[(+)ESI，m/z]:555.23803[M+H]+。035111(^403的计算值555.23962实施例2710-[(2'-曱基-l,l'-联苯-3-基)羰基]-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺步骤A.10-(3-淡苯曱酰)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l，4]苯并二氮杂萆向10,11-二氬-5H-吡咯并[2，l-c][l，4]苯并二氮杂萆(5.0克,27毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(7.5毫升，43毫摩尔)的干燥二氯曱烷(135毫升)溶液中加入3-溴苯曱酰氯(2.9毫升，22毫摩尔)，并在室温下、在氮气氛围中搅拌反应混合物16小时。然后用1M盐酸(5x200毫升)、1M氲氧化钠(200毫升)和盐水(200毫升)洗涤反应混合物，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到黄色固体(7.2克)。用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(5.8克，72%)白色结晶固体。MS[(+)ESI，m/z]:367[M+H]+HRMS[(+)ESI，m/z]:367.04375[M+H]+。C19HJ6BrN2〇的计算值367.04405步骤B.10-[(2'-曱基-l,l'-联苯-3-基)羰基]-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆将步骤A的10-(3-溴苯曱酰)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]笨并二氮杂萆(2.0克，5.4毫摩尔)、邻甲苯基硼酸(0.8克，5.9毫摩尔)和碳酸钾(2.4克，17.7毫摩尔)在甘醇二曱醚水(20毫升5毫升)中的混合物用氮气净化1小时。加入[l,l'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯[n](0.22克，0.26毫摩尔)，并将反应混合物加热到75°C,保持16小时，同时强烈搅拌。然后通过硅藻土过滤冷却的反应混合物，用二氯曱烷(IOO毫升)洗涤滤饼。分离有机相，用1M氢氧化钠(IOO毫升)和盐水(100毫升)洗涤，用无水碳酸钾干燥，真空浓缩，得到粗品(2.3克)暗褐色固体。利用快速色谱法纯化，使用40%至100%二氯甲烷/己烷的溶剂梯度，得到标题化合物(1.7克，85%)白色固体。MS[(+)ESI，m/z]:379[M+H]+HRMS[(+)ESI，m/z]:379.18052[M+H]+。C26H23N20的计算值379.18049步骤C.2,2,2-三氯-1-{10-[(2'-甲基-1,1'-联苯-3-基)羰基]-10,11-二氢-5^吡咯并[2,1-0|[1,4]苯并二氮杂萆-3-基}乙酮向步骤B的10-[(2'-甲基-l,l'-联苯-3-基)羰基]-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革(1.7克，4.5毫摩尔)和碳酸钠(0.95克，9.0毫摩尔)的干燥四氢呋喃(40毫升)混合物中逐滴加入三氯乙酰氯(0.75毫升，6.7毫摩尔)，并在室温下、在氮气氛围中搅拌反应混合物18小时。然后用乙酸乙酯(150毫升)稀释反应混合物，用1M盐酸(150毫升)、水(150毫升)和盐水(150毫升)洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到黑色泡沫体。利用快速色谱法纯化，使用60%至80%二氯曱烷/己烷的溶剂梯度，得到白色固体，将其用热乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(1.2克，50%)白色针状物。MS[(+)ESI，m/z]:523[M+H]+C28H21CI3N2〇2分析计算值C,64.20;H,4.04;N,5.35。测定值C，64.01;H,4.10;N,5.22。步骤D.10-[(2'-曱基-l,r-联苯-3-基)羰基]-N-(吡啶-3-基曱基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺在室温下，在氮气氛围中，向步骤C的2，2,2-三氯-1-{10-[(2'-甲基-U'-联苯-3-基)羰基]-10，ll-二氢-5H-吡咯并[2，l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-基}乙酮(0.600克，1.1毫摩尔)和二曱亚砜(0.41毫升，5.8毫摩尔)的干燥乙腈(5.5毫升)溶液中加入3-(氨曱基)p比啶(0.23毫升，2.2毫摩尔)，并将反应混合物回流加热45小时。将冷却的反应混合物真空浓缩，将油性残余物再溶解在乙酸乙酯(25毫升)中，用1M氢氧化钠(25毫升)、水(25毫升)和盐水(25毫升)洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到淡橙色泡沫体。通过快速色谱法纯化，使用乙酸乙酯作为溶剂，得到浅黄色泡沫体，将其用乙酸乙酯/乙醚/己烷重结晶，得到标题化合物(0.435克，74%)类白色结晶固体。MS[(+)ESI，m/z]:513[M+H〗+MS[(-)ESl,m/z]:511[M-H]-HRMS[(+)ESI，m/z]:513.22694[M+H]+。C33H29N402的计算值513.22850实施例2810-[(2'-甲基-1，1'-联苯-4-基)羰基]-^(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺将2,2,2-三氯-1-{10-[(2'-甲基-1,1'-联苯-4-基)羰基]-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-基)乙酮(1.72毫摩尔)和3-氨基甲基吡啶(3.44毫摩尔)的二甲亚砜(8.6毫摩尔)和乙腈(15毫升)溶液在80。C搅拌18小时。蒸发溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷中，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸发。通过HPLC(正相，LunaCN键合的填料)纯化物质，用乙酸乙酉旨/己烷结晶(0.68克；77%),熔点176-177。C。MS[(+)ESI，m/z]:511[M+H]+033:28>^02分析计算值C,77.32;H,5.51;N,10.93。测定值C,77.28;H,5.45;N,10.93。实施例2910陽[(2'-乙酰基画2-甲基-l，l'-联苯-4-基)羰基]-N-(吡啶-3-基曱基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺用和实施例47基本上一样的方法，用2-乙酰基苯基硼酸替代2-曱氧基苯基硼酸，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用1至5%曱醇/二氯曱烷的溶剂梯度，得到黄色稠浆液，将其用乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(0.276克，58%)白色固体，熔点171-172°C。MS[(+)ESI，m/z]:555[M+H]+MS[(-)ESI，m/z]:553[M-H]-HRMS[(+)ESI，m/z]:555.23866[M+H]+。C35H31N403的计算值555.23907实施例3010-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)羰基]-^(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氲-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺步骤A.2'-氰基-l,l'-联苯-4-羧酸用和实施例51步骤A基本上一样的方法，用2-溴代千腈替代1-(2-溴-苯基)-乙酮，制备标题化合物。获得标题化合物(3.3克，92%)褐色固体。MS[(画)ESI，m/z]:222[M-H]-HRMS[(-)ESI，m/z]:222.05607[M-H]-。C14H8N02的计算值222.05605步骤B.10-[(2'-氰基-l,^-联苯-4-基)羰基]-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺用和实施例51步骤B基本上一样的方法，用步骤A的2'-氰基-1,1'-联苯-4-羧酸替代2'-乙酰基-联苯-4-羧酸，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用1至3%甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到标题化合物(0.322克，62%)褐色固体。MS(+)ESI，m/z]:524[M+H]+HRMS[(+)ESI，m/z]:524.20802[M+H]+。C33H26N5〇2的计算值:524.20810实施例3110-[(2'-异丙基-U'-联苯-4-基)羰基]-N-(吡啶J-基曱基)-10,ll-二氢-51^-吡咯并[2,1-01[1,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺步骤A.2'-异丙基-l,l'-联苯4-羧酸用和实施例51步骤A基本上一样的方法，用2-溴代异丙基苯替代l-(2-溴-苯基)-乙酮，制备标题化合物。获得标题化合物(l.5克，41%)褐色固体。MS[(隱)ESI，m/z]:239[M-H]-HRMS[(+)ESI，m/z]:241.12173[M+H]+。C16H1702的计算值241.12231，C16H1602分析计算值C，79.97;H，6.71。测定值C,79.63;H,6.71步骤B.10-[(2'-异丙基-U'-联苯-4-基)羰基]-N-(吡啶-3-基曱基)-10，ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-cl[l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺用和实施例51步骤B基本上一样的方法，用步骤A的2'-异丙基-1,1'-联苯-4-羧酸替代2'-乙酰基-联苯-4-羧酸，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用1至3%曱醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到标题化合物(0.298克，55%)白色固体。MS[(+)ESI，m/z]:541[M+H]+HRMS[(+)ESI，m/z]:541.26016[M+H]+。C35H33N402的计算值541.25980(:351132^02分析计算值C，77.75;Hl5.97;N，10.36。测定值C,77.51;H，5.92;N,10.13。实施例32(4'-([3-U(他啶-3-基曱基)氨基]羰基)-5H-处咯并[2，l-c][l，4]苯并二氮杂萆-io(iiH)-基]羰基)-i,r-联苯-^基)乙酸曱酯步骤A.(2-溴苯基)乙酸甲酯将2-溴苯基乙酸(10克，46毫摩尔)和12M盐酸(l毫升，12毫摩尔)的曱醇(IOO毫升)溶液回流加热16小时。然后将冷却的溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)淬灭，真空浓缩，除去曱醇。用乙酸乙酯(150毫升)提取水相(大约50毫升)，用水(75毫升)和盐水(75毫升)洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到标题化合物(IO.I克，96%)清澈的无色油。MS[(+)ESI，m/z]:229/231[M+H]+C9H9Br02分析计算值C，47.19;H,3.96。测定值C，47.24;H，3.88。步骤B.2'-(2-曱氧基-2-氧代乙基)-l,l'-联苯4-羧酸将步骤A的(2-溴苯基)乙酸曱酯(20.0克，8T3毫摩尔)、4-羧基笨硼酸(14.5克，87.4毫摩尔)、[U'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯[n](3.6克，4.4毫摩尔)和磷酸钾(55.6克，毫摩尔)的干燥4-二嗯烷(大约400毫升)混合物在IOCTC加热17小时，同时强烈搅拌。然后通过硅藻土过滤冷却的混合物，用1,4-二嗯烷(大约200毫升)洗涤。真空浓缩滤液，得到发粘的褐色固体(28.0克)。通过快速色谱纯化，使用320:1:1至80:l:l的二氯曱烷/乙酸/甲醇的溶剂梯度，得到不纯的发粘橙色固体(11.9克)。将固体产物溶于乙酸乙酯(300毫升)中，过滤出不溶性物质，用水(2xl50毫升)和盐水(150毫升)洗涤滤液，用无水^L酸镁千燥，真空浓缩，得到淡橙色固体(7.3克)。用乙醚重结晶，提供标题化合物(5.2克，22%)淡橙色针晶。MS[(-)ESI,m/z]:269[M-町HRMS[(+)ESI，m/z]:293.07804[M+Na]+.C16H1404Na的计算值293.07843C16H1404分析计算值C,71.10;H,5.22。测定值C，71.30;H，5.19。步骤C.(4'-([3-([(吡啶-3-基曱基)氨基]羰基〉-5H-吡咯并[2,l-c][1,4]苯并二氮杂革-10(llH)-基]羰基)-l,l'-联苯-2-基)乙酸甲酯用和实施例51步骤B基本上一样的方法，用步骤B的2'-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-l，l'-联苯-4-羧酸替代2'-乙酰基-联苯-4-羧酸，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用0.5至4%甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到褐色泡沫体，将其用热曱醇结晶，得到标题化合物(0.730克，53%)褐色结晶固体。MS[(+)ESI，m/z]:571[M+H]+MS[(-)ESI,m/z]:569[M-H]-HRMS[(+)ESI，m/z]:571.23261[M+H〗+。C35H31N404的计算值571.23398实施例3310-[(2'-乙氧基-U'-联苯-4-基)羰基]-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5]^[-吡咯并[2,1-01[1，4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺步骤A.2'-乙氧基-l,l'-联苯-4-羧酸用和实施例61步骤A基本上一样的方法，用2-乙氧基苯硼酸替代2-曱氧基曱基苯硼酸，制备标题化合物。获得标题化合物(1.26克，88%)白色固体。MS[(+)ESI，m/z]:243[M+H]+MS[(陽)ESI,m/z]:241[M陽H]-HRMS[(+)ESI，m/z]:243.10112[M+H]+。C15H1503的计算值243.10157步骤B.10-[(2'-乙氧基-U'-联苯-4-基)羰基]-N-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2，l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺用和实施例61步骤B基本上一样的方法，用步骤A的2'-乙氧基-1,1'-联苯-4-羧酸替代2'-乙酰基-联苯-4-羧酸，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用1至4%曱醇/二氯曱烷的溶剂梯度，得到褐色泡沫体，将其用曱醇结晶，得到标题化合物(0.56克，51%)浅黄色固体。MS[(+)ESI，m/z]:543[M+H]+HRMS[(+)ESI，m/z]:543.23874[M+H]+。C34H31N403的计算值543.23907实施例3410-[(2'-羟基-l,l'-联苯-4-基)羰基]-N-(吡啶-3-基曱基)-10，ll-二氢-5H-吡咯并[2，l-c][l，4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺在0"C，在氮气氛围中，用大约5分钟向实施例33的10-[(2'-乙氧基-l,l'-联笨-4-基)羰基]-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺(0.281克，0.518毫摩尔)的干燥二氯曱烷(2.6毫升)悬浮液中逐滴加入1.0M三溴化硼的二氯曱烷(2.6毫升，2.6毫摩尔)溶液。将反应混合物升温至室温，而后搅拌5小时。通过加入饱和碳酸氬钠水溶液(50毫升)将反应猝灭，用乙酸乙酯(2x50毫升)提取。用盐水(50毫升)洗涤合并的有机提取物，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到褐色固体(0.210克)。利用快速色i普法纯化，使用1至4%甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到标题化合物(0.042克，16%)白色固体。MS[(+)ESI,m/z]:515[M+H]+MS[(-)ESI，m/z]:513[M陽H]—HRMS[(+)ESI，m/z]:515.20677[M+H]+。C32H27N403的计算值H,515.20777实施例35(4'-([3-([(吡啶-3-基曱基)氨基]羰基)-5H-吡咯并[2,l-c][l，4]苯并二氮杂革-10(11H)-基]羰基}-1,1'-联苯J-基)乙酸向实施例32的(4'-{[3_{[(吡啶-3-基甲基)氨基]羰基}-犯-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-10(llH)-基]羰基》-U'-联苯-2-基)乙酸甲酯(0.585克，1.03毫摩尔)的2:1V/V甲醇水(12毫升)悬浮液中加入氢氧化锂一水合物(87毫克，2.07毫摩尔)，并将混合物回流加热90分钟。将冷却的反应混合物真空浓缩，除去曱醇，而后用水(IO毫升)稀释。将水相用乙酸乙酯(2x10毫升)洗涤，然后慢慢地加入到1M盐酸水溶液(2.2毫升)/水(20毫升)的混合物中，并将得到的悬浮液冷却至0°C，保持1小时。过滤，获得标题化合物(0.381克，66%)褐色固体。MS[(+)ESI，m/z]:557[M+H]+MS[(-)ESI，m/z]:555[M隱H]-HRMS[(+)ESI，m/z]:557.21794[M+H]+。C34H29N404的计算值557.21833实施例3610-[(2'-异丁酰基-l,l'-联苯-4-基)羰基]-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l，4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺步骤A.l-(2-溴苯基)-2-曱基丙-l-醇在0。C，在氮气氛围中，用大约5分钟向2-溴苯曱酰氯(1.3毫升，9.9毫摩尔)的干燥四氢呋喃(38毫升)溶液中逐滴加入2.0M异丙基溴化镁的四氢呋喃(12.4毫升，24.8毫摩尔)溶液。将反应混合物在0°C下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌27小时。通过加入1M盐酸水溶液(30毫升)将反应猝灭，真空浓缩，除去四氲呋喃。用水将水相稀释至大约50毫升，用乙酸乙酯(2x50毫升)提取。将合并的有机提取物用水(50毫升)和盐水(50毫升)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品橙色油(2.1克)。利用快速色谱法纯化，使用1至4%乙酸乙酯/己烷的溶剂梯度，得到标题化合物(0.77克，33%)清澈的浅黄色油。MS[(+)ESI，m/z]:211/213[M+H-H20〗+步骤B.l-(2-溴苯基)-2-甲基丙-l-酉同在室温下，在氮气氛围中，用大约5分钟向[l,l,l-三(乙酰氧基)-U-二氲-l,2-苯捵酰(b函odoxol)-3-(lH)-酮](2.2克，5.19毫摩尔)的二氯曱烷(18毫升)悬浮液中逐滴加入步骤A的1-(2-溴苯基)-2-甲基丙-1-醇(1.00克，4.36毫摩尔)的二氯曱烷(18毫升)溶液。2小时之后，加入额外的[l,U-三(乙酰氧基)-U-二氢-l,2-苯碘酰-3-(lH)-酮](0.20克，0.47毫摩尔)加入，并将反应混合物在室温下搅拌4天。然后将反应混合物用乙醚(IOO毫升)稀释，并将得到的悬浮液加入到l.3M氢氧化钠水溶液(40毫升)中，同时搅拌。IO分钟之后，分离有机相，用1.3M氢氧化钠(40毫升)和水(50毫升)洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到标题化合物(0.89克，90%)清澈的浅黄色油。MS[(+)ESI,m/z]:227/229[M+H]+HRMS[(+)ESI，m/z]:227.00596[M+H]+。C^I^BrO的计算值227.00660步骤C.2'-异丁酰基-联苯-4-羧酸用和实施例51步骤A基本上一样的方法，用步骤B的1-(2-溴苯基)-2-曱基丙-l-酮替代l-(2-溴-苯基)-乙酮，制备标题化合物。获得标题化合物(0.59克，60%)白色固体。MS[(-)ESI，m/z]:267[M-H]—步骤D.10-[(2'-异丁酰基-1,1'-联苯-4-基)羰基]->^-(吡啶-3-基曱基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺用和实施例51步骤B基本上一样的方法，用步骤C的T-异丁酰基-联苯-4-羧酸替代2'-乙酰基-联苯-4-羧酸，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用0.5至4%曱醇/二氯曱烷的溶剂梯度，得到棕色油，将其用曱醇/乙醚结晶，得到标题化合物(0.463克，62%)白色针状曰曰曰cMS[(+)ESI，m/z]:569[M+H]fMS[(-)ESI)，m/z]:567[M-H]-HRMS[(+)ESI，m/z]:569.253[M+H]+。C36H33N403的计算值569.25472实施例371(H[2'-(l-羟基-2-甲基丙基)-l,l'-联苯-4-基]羰基)-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺用和实施例50基本上一样的方法，用实施例37的10-[(2'-异丁酰基-1,1'-联苯-4-基)羰基]^-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-511-吡咯并[2,1-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺替代10-[(2'-乙酰基-2-甲基-1,1'-联苯画4隱基)羰基]-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺，制备标题化合物。利用快速色谦法纯化，使用2至8%曱醇/二氯曱烷的溶剂梯度，得到标题化合物(0.212克，64%)黄色固体。MS[(画)ESI，m/z]:569[M-H]-HRMS[(+)ESI，m/z]:571.26906[M+H]+。C36H35N403的计算值571.27037实施例3810-{[2'-(2-氨基-2-氧代乙基)-l,l'-联苯-4-基]羰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺用和实施例68基本上一样的方法，用实施例36的(4'-{[3-{[(吡啶-3-基曱基)氨基]羰基}-5!1-吡咯并[2,1-0|[1,4]苯并二氮杂萆-10(11印-基]羰基}-1,1'-联苯-2-基)乙酸替代4'-{[3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基]羰基}-511-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-10(11H)-基]羰基)-U'-联苯-2-羧酸、用氨替代二曱胺，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用2至8%曱醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到标题化合物(0.138克，58%)白色固体。MS[(+)ESI，m/z]:556[M+H]+MS[(-)ESI,m/z]:554[M誦H].HRMS[(+)ESI,m/z]:556.23307[M+H]+。C34H30N5O3的计算值556.23432实施例3910-({2'-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-1,1'-联苯-4-基}羰基)-,(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氲-SH-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺用和实施例68基本上一样的方法，用实施例36的(4'-{[3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基]羰基}-511-吡咯并[2,1-€1[1,4]苯并二氮杂革-10(1111)-基]羰基}-1,1'-联苯-2-基)乙酸替代4'-{[3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基]羰基}-诏-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-10(llH)-基]羰基)-1,1'-联苯-2-羧酸、用曱胺替代二甲胺，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用2至8%曱醇/二氯曱烷的溶剂梯度，得到标题化合物(0.149克，61%)类白色固体。MS[(+)ESI，m/z]:570[M+H]+MS[(画)ESI，m/z〗568[M-H]-HRMS[(+)ES1，m/z]:570.24846[M+H]+。C35H32N503的计算值570.24997实施例4010-(口'-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-l,l'-联苯-4-基》羰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺用和实施例68基本上一样的方法，用实施例36的(4'-{[3-{[(吡啶"3-基甲基)氨基]羰基卜SH-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-10(llH)-基]羰基}-1,1'-联苯-2-基)乙酸替代4'-{[3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基]羰基}-犯-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-10(llH)-基]羰基卜U'-联苯-2-羧酸，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用2至8%甲醇/二氯曱烷的溶剂梯度，得到标题化合物(0.180克，72%)白色固体。MS[(+)ESI，m/z]:584[M+H]+MS[(-)ESI,m/z]:582[M-H]-HRMS[(+)ESI，m/z]:584.26446[M+H]+。C36H34N5〇3的计算值584.26562实施例41N-(吡啶-3-基甲基)-10-{[2'-(吡咯烷-1-基曱基)-l,l'-联苯-4-基]羰基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺向实施例56步骤B的10-[(2'-曱酰基-l,l'-联苯-4-基)羰基]-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺(0.38毫摩尔)和吡咯烷(0.80毫摩尔)的曱醇(5毫升)溶液中加入氰基硼氢化钠(0.2M)和氯化锌(O.lM)的甲醇溶液。将混合物在环境温度搅拌20小时。蒸发曱醇，并将残余物接纳于氯仿中，用l.ON氢氧化钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸发。用乙酸乙酯和己烷将固体结晶，熔点210-212°C。MS[(+)ESI，m/z]:582.2[M+H]+实施例4210陽((2'-[(甲基氨基)甲基]-U'-联苯-4-基)羰基)-N-(吡啶-3-基曱基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺按实施例42的方式，由实施例56步骤B的10-[(2'-曱酰基-1,1'-联苯-4-基)羰基]-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][1，4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺和甲胺(8M溶液，在乙醇中)，制备标题化合物，熔点149隱15(TC。MS[(+)ESI，m/z]:540.3[M+H]+实施例4310-{[2'-(吗啉-4-基甲基)-1,1'-联苯-4-基]羰基)^-(吡啶-3-基曱基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]笨并二氮杂萆-3-羧酰胺按实施例42的方式，由实施例56步骤B的10-[(2'-曱酰基-l,^-联苯-4-基)羰基]-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺和吗啉制备标题化合物，熔点191-194。C。MS[(+)ESI，m/z]:596.3[M+H]+实施例4410-{[2'-(哌啶-1-基甲基)-1，1'-联苯-4-基]羰基}^-(吡啶-3-基曱基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺按实施例42的方式，由实施例56步骤B的10-[(2'-甲酰基-1,1'-联苯-4-基)羰基]-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2，l-c][1,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺和哌啶制备标题化合物，熔点199-202°C。MS[(+)ESI，m/z]:596.2[M+H]+实施例4510-((2'-[(二甲基氨基)甲基]-U'-联苯-4-基〉羰基)-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺按实施例42的方式，由实施例56步骤B的10-[(2'-甲酰基-1,1'-联苯-4-基)羰基]-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2，l-c][1,4]苯并二氮杂萆—3-羧酰胺和二曱胺(2.0M溶液，在曱醇中)，制备标题化合物，熔点95-104。C。MS[(+)ESI，m/z]:554.3[M+H]+实施例4610-([2'-(氨曱基)-l,l'-联苯-4-基]羰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺步骤A.10-{[2'-(羟甲基)-1,1'-联苯-4-基]羰基}^-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺在5'C,将实施例567步骤B的10-[(2'-甲酰基-1,1'-联苯-4-基)羰基]-休(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-511-吡咯并[2,1-0|[1,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺(0.75毫摩尔)的乙醇(5毫升)溶液用硼氢化钠(4.5毫摩尔)处理。将混合物搅拌，用6小时升温至室温。向反应混合物中加入2N盐酸，直至pH值达到8.0为止。蒸发乙醇，用二氯甲烷提取残余物。将有机溶液合并，用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物通过硅胶短柱进行纯化，得到标题化合物，熔点119-121。C。MS[(+)ESI，m/z]:529[M+H]+MS[(-)ESI，m/z]:527[M-H]-HRMS[(+)ESI，m/z]:529.22249[M+H]+。C33H29N403的计算值529.22342步骤B.1(H[2'-(叠氮基甲基)-U'-联苯-4-基]羰基)-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺将步骤A的1(H[2'-(羟甲基)-U'-联苯-4-基]羰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10，ll-二氲-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺(0.495毫摩尔)溶于四氢呋喃(4毫升)中，并冷却至5。C。将溶液用1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(0.692毫摩尔)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.692毫摩尔)处理。升温至室温并搅拌16小时之后，蒸发除去四氬呋喃，通过硅胶快速色谱纯化所需要的物质，用乙酸乙酯洗脱，原样用于下一步。步骤C.10-{[2'-(氨甲基)-1,1'-联笨-4-基]羰基}^-(吡啶-3-基曱基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺向步骤B的10-{[2'-(叠氮基甲基)-1,1'-联苯-4-基]羰基}^-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2，l-c][l,4]苯并二氮杂萆-:3-羧酰胺(0.49毫摩尔)的四氢呋喃(3毫升)溶液中加入固体三苯基膦(0.55毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌16小时。然后加入水(0.3毫升)，并将反应混合物加热至45。C,保持3小时。蒸发除去溶剂，用二氯甲烷提取残余物。将有机溶液用无水硫酸钠干燥并蒸发。通过HPLC(正相，20-70%[20%曱醇/二氯甲烷]和己烷梯度洗脱，LunaCN键合的填料)纯化残余物，蒸发溶剂，出现结晶，熔点115-12(TC。MS[(+)ESI，m/z]:528.4[M+H]+实施例4710-[(2'-曱氧基-2-甲基-1,1'-联苯-4-基)羰基]-^(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺向实施例74步骤C的10-(4-碘代-3-甲基苯甲酰基)-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l，4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺(0.200克，0.356毫摩尔)和2-甲氧基苯基硼酸(0.081克，0.533毫摩尔)的乙腈(3毫升)溶液中加入0.4M碳酸钠水溶液(3毫升)，并将混合物用氮气吹扫10分钟。然后加入四(三苯基膦)钇(0)(0.021克，0.018毫摩尔)，并将反应混合物加热到90°C,保持4小时。将冷却的反应混合物在乙酸乙酯(50毫升)和2M氢氧化钠(50毫升)之间分配。分离有机相，并用2M氢氧化钠(50毫升)、水(50毫升)和盐水(50毫升)洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到黄色稠浆液(0.23克)。利用快速色谱法纯化，使用1至5%甲醇/二氯曱烷的溶剂梯度，得到无色玻璃体，将其用二氯曱烷/己烷重结晶，得到标题化合物(0.181克，94%)白色固体，熔点119-124°C。MS[(+)ESI，m/z]:543[M+H]+Cg4H3。N403分析计算值C,75.26;H,5.57;N，10.32。测定值C,75.11;H，5.58;N，10.30。实施例4810-[(2'陽乙氧基陽2-甲基-l,l'-联苯-4-基)羰基]-N-(吡啶-3-基曱基)陽10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺用和实施例47基本上一样的方法，用2-乙氧基苯基硼酸替代2-甲氧基苯基硼酸，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用1至5%曱醇/二氯曱烷的溶剂梯度，得到无色玻璃体，将其用乙醚/己烷重结晶，得到标题化合物(0.182克，92%)白色固体，熔点139-143'C。MS[(+)ESI，m/z]:557[M+H]+MS[(-)ESI，m/z]:555[M-H]-C35H32N403分析计算值C,75.52;H,5.79;N,10.06。测定值C,75.21;H,5.74;N,9.83。实施例4910-{[2'-(甲氧基甲基)-2-甲基-1,1'-联苯-4-基]羰基}-N-(吡啶；基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺用和实施例47基本上一样的方法，用2-曱氧基甲基苯基硼酸替代2-甲氧基苯基硼酸，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用1至4%甲醇/二氯曱烷的溶剂梯度，得到白色泡沫体，将其用乙醚结晶，得到标题化合物(0.147克，74%)白色固体，熔点163-164。C。MS[(+)ESI，m/z]:557[M+H]+MS[(隱)ESI,m/z]:555[M-H]-<3351132>^03分析计算值C，75.52;H,5.79;N,10.06。测定值C，75.27;H,5.91;N,10.10。实施例5010-{[2'隱(1-羟乙基)-2-曱基-l,l'-联苯-4-基]羰基)-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺向实施例29的10-[(2'-乙酰基-2-曱基-l,l'-联苯-4-基)羰基]-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-SH-吡咯并[2，l-c][l,W笨并二氮杂萆-3-羧酰胺(0.122克，0.220毫摩尔)的2-丙醇(5亳升)和水(l毫升)溶液中加入硼氢化钠(0.0092毫克，0.242亳摩尔)，并在室温下、在氮气氛围中搅拌反应混合物24小时。通过加入2M盐酸水溶液(IO毫升)将反应猝灭，而后用乙醚(20毫升)洗涤。通过加入2M氢氧化钠将水相碱化，并将得到的乳状悬浮液用乙酸乙酯(2x30毫升)提取。将合并的有机提取物用水(50毫升)和盐水(50毫升)洗涤，用无水硫酸镁千燥，真空浓缩，得到无色稠浆液。利用快速色谱法纯化，使用1至5%甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到无色玻璃体，将其用乙醚/己烷重结晶，得到标题化合物(0.061克，50%)白色固体。MS[(+)ESI,m/z]:557[M+H]+MS[(-)ESI，m/z]:555[M-H]-HRMS[(+)ESI，m/z]:557.25391[M+H]+。C35H33N4〇3的计算值557.25472实施例5110-[(2'-乙酰基-l,l'-联苯-4-基)羰基]-N-(吡啶-3-基甲基)-10，ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺步骤A.2'-乙酰基-联苯-4-羧酸向4-羧基苯硼酸(2.0克，12.1毫摩尔)和1-(2-溴-苯基)-乙酮(1.63毫升，l2.1毫摩尔)的干燥乙腈(60毫升)悬浮液中加入0.4M碳酸钠水溶液(60毫升)，并将反应混合物用氮气吹扫10分钟。然后加入四(三苯基膦)钇(0)(0.5克，0.433亳摩尔)，并将反应混合物加热到90°C，保持22小时。将热反应混合物通过硅藻土过滤，而后真空浓缩，除去乙腈。将得到的水悬浮液用水稀释至75毫升，然后用乙醚(75毫升)洗涤。通过加入浓盐酸将水相酸化至pH值1,并将得到的白色悬浮液冷却至4。C,保持1小时。过滤固体产物，用水洗涤，而后在5CTC真空干燥过夜，得到标题化合物(2.62克，91%)白色固体，熔点199-201。C。MS[(+)ESI，m/z]:241[M+H]+步骤B.10-[(2'-乙酰基-1,1'-联苯-4-基)羰基]-1^-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺在室温下，在氮气氛围中，向步骤A的2'-乙酰基-联苯-4-羧酸(0.340克，1.41毫摩尔)的干燥四氢呋喃(30毫升)溶液中加入干燥N,N-二甲基羧酰胺(l滴)，而后该逐滴加入2.0M草酰氯的二氯甲烷(1.17毫升，2.34毫摩尔)溶液。然后在室温下搅拌反应混合物2小时，真空浓缩，并将残余物再溶解在干燥二氯甲烷(30毫升)中。真空浓缩溶液，得到粗品酰基氯米色固体。在室温下、在氮气氛围中，将酰基氯溶于四氢呋喃(30亳升)中，加入实施例11的N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氲-5H-吡咯并[2，l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺(0.300克，0.942毫摩尔)，而后加入N,N-二异丙基乙胺(0.49毫升，2.83毫摩尔)，并搅拌反应混合物19小时。通过加入2M氲氧化钠(20毫升)将反应猝灭，大力搅拌混合物5分钟，而后在乙酸乙酯(IOO毫升)和2M氢氧化钠(IOO毫升)之间分配。分离有机相，并用2M氢氧化钠(IOO毫升)、水(100毫升)和盐水(IOO毫升)洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到黄色泡沫体。利用快速色谱法纯化，使用1至3.5%甲醇/二氯曱烷的溶剂梯度，得到奶油色稠浆液，将其用乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(0.45克，88%)白色固体，熔点149-15(TC。MS[(+)ESI，m/z]:541[M+H]+MS[(-)ESI,m/z]:539[M-H]—HRMS[(+)ESI,m/z]:541.22378[M+H]+。C34H29N403的计算值541.22342(334!12^403分析计算值C，75.54;H，5.22;N,10.36。测定值C,75.31;H，5.29;N,10.26。实施例5210-{[2'-(1-羟乙基)-1,1'-联苯-4-基]羰基}-^(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]笨并二氮杂萆-3-羧酰胺用和实施例50基本上一样的方法，用实施例51的10-[(2'-乙酰基-1,1'-联苯-4-基)羰基]-1^-(吡啶-3-基曱基)-10，11-二氢-511-吡咯并[2,1-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺替代10-[(2'-乙酰基-2-甲基-1,1'-联苯-4-基)羰基]-N-(吡啶-3-基曱基)-10，ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用1至5%曱醇/二氯曱烷的溶剂梯度，得到白色泡沫体，将其用乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(0.076克，58%)白色固体，熔点122。C(泡沫体)。MS[(+)ESI，m/z]:543[M+H]+MS[(-)ESI，m/z]:541[M-H]—HRMS[(-)ESI，m/z]:541.22394[M-H]-。C34H29N403的计算值541.22451实施例53(-)陽10-({2'-[1画羟乙基]-1,1'-联苯-4-基}羰基)-1(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺将实施例52的外消旋10-{[2'-(1-羟乙基)-1,1'-联苯-4-基]羰基}-1(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺通过手性层析柱，使用75:25己烷乙酸乙酯(含有0.1%二乙胺)作为洗脱液，得到标题化合物白色固体，熔点122-126。C，[cc]214D=-6.0°(c=1.04,CHCI3)MS[(+)ESI，m/z]:543[M+H]+MS[(-)ESI，m/z]:541[M誦H〗-实施例54(+)-10-({2'-[1-羟乙基]-U'-联苯-4-基)羰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2，l-c][l，4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺将实施例52的外消旋10-{[2'-(1-羟乙基)-1,1'-联苯-4-基]羰基}-1(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺通过手性层析柱，使用75:25己烷乙酸乙酯(含有0.1%二乙胺)作为洗脱液，得到标题化合物白色固体，熔点118°。(收缩)，2140=+6.7°(c=1.04,CHCI3)MS[(+)ESI，m/z]:543[M+H]+MS[(隱)ESI，m/z]:541[M-H]-实施例5510-{[2'-(1-羟乙基)-l,l'-联苯-4-基]羰基卜N-[(l-氧化吡啶-3-基)甲基]-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l，4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺向实施例52的10-{[2'-(1-羟乙基)-1,1'-联苯-4-基]羰基}-^(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氬-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺(0.500克，0.92毫摩尔)的二氯曱烷(20毫升)溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20毫升)，而后加入70%3-氯过苯甲酸(卯9毫克，3.69毫摩尔)，并大力搅拌该双相混合物1小时。通过加入5。/。焦亚辟u酸钠水溶液(20毫升)将反应猝灭，大力搅拌混合物5分钟，而后在乙酸乙酯(IOO毫升)和2M氪氧化钠(IOO毫升)之间分配。分离有机层，用2M氢氧化钠(2x100毫升)、水(IOO毫升)和盐水(IOO毫升)洗涤，用无水硫酸镁千燥，真空浓缩，得到白色固体。利用快速色谱法纯化，使用3至10%甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到标题化合物(31.1毫克，6%)白色固体，熔点213-215。C。MS[(+)ESI，m/z]:559[M+H]+MS[(-)ESI,m/z]:557[M-H]-HRMS[(+)ESI，m/z]:559.23356[M+H]+。C34H31N4〇4的计算值559.23398实施例5610-[(2'-曱酰基-l,l'-联苯-4-基)羰基]-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-511-吡咯并[2,1《][1,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺步骤A.2'-曱酰基-1,1'-联苯-4-羧酸用和实施例51步骤A基本上一样的方法，用2-溴代苯甲醛替代l-(2-溴-苯基)-乙酮，制备标题化合物。获得标题化合物(2.26克，83%)白色固体，熔点215-219°C。MS[(+)ESI，m/z]:227[M+H]+MS[(画)ESI,m/z]:225[M-H]-步骤B.10-[(2'-曱酰基-1,1'-联苯-4-基)羰基]-:^-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l，4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺用和实施例51步骤B基本上一样的方法，用步骤A的2'-甲酰基-1，1'-联苯-4-羧酸替代2'-乙酰基-联苯-4-羧酸，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用1至5%甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到白色泡沫体，将其用乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(0.57克，92%)白色固体，熔点162-163°C。MS[(+)ESI，m/z]:527[M+H]屮MS[(-)ESI,m/z]:525[M-H]-HRMS[(+)ESI，m/z]:527.20591[M+H]+。C33H27N403的计算值:527.20777.实施例5710-[(2-甲基-1,1'-联苯-4-基)羰基]^-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺将实施例74的10-(4-碘代-3-甲基苯甲酰基)^-(吡啶-3_基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂罩-3-羧酰胺(0.300克，0.53毫摩尔)、苯基硼酸(0.0卯克，0.80毫摩尔)和碳酸钾(0.221克，l石0毫摩尔)的混合物在二曱氧基乙烷水(8毫升2毫升)中用氮气吹扫10分钟。然后加入[l,r-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯[II](0.022克，0.0266毫摩尔)，并将反应混合物加热到IO(TC,保持4小时。然后将冷却的反应混合物在乙酸乙酯(IOO毫升)和1M氲氧化钠(IOO毫升)之间分配。分离有机相，并用水(IOO毫升)和盐水(IOO毫升)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，真.空浓缩，得到橄榄色稠浆液(0.32克)。通过快速色谱法纯化，使用乙酸乙酯作为溶剂，得到标题化合物(0.260克，95%)白色泡沫体，熔点108-112°C。MS[(+)ESI，m/]:513[M+H]+HRMS[(+)ESI，m/z]:513.227[M+H]+。C33H29N402的计算值513.22905实施例5810-{[2'-(1-羟基丙基)-1,1'-联苯-4-基]羰基}-^(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺向实施例56的10-[(2'-甲酰基-l，l'-联苯-4-基)羰基]-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺(0.132克，0.251毫摩尔)的干燥四氳呋喃(15毫升)溶液中加入3.0M乙基溴化镁/乙醚(0.68毫升，2.04毫摩尔)，并将反应混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌17小时。通过加入饱和氯化铵水溶液(20毫升)将反应猝灭，而后将混合物在乙酸乙酯(IOO毫升)和半饱和的氯化铵水溶液(IOO毫升)之间分配。分离有机相，用盐水(IOO毫升)洗涤，用无水硫酸镁千燥，真空浓缩，得到米色泡沫体。利用快速色谱法纯化，使用1至6%甲醇/二氯曱烷的溶剂梯度，得到无色玻璃体，将其用乙醚研磨，得到标题化合物(0.039克，28。/。)白色固体，熔点111-115。C。MS[(+)ESI,m/z]:557[M+H]+MSK-JESI1m/z]:555[M-H]-HRMS[(+)ESI，m/z]:557.25449[M+H]+。C35H33N4〇3的计算值557.25472实施例5910-{[2'-(鞋曱基)-l,r-联苯-4-基]羰基》-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l，4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺用和实施例50基本上一样的方法，用实施例56的10-[(2'-甲酰基-U'-联苯-4-基)羰基]-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺替代10-[(2'-乙酰基-2-甲基-l,l'-联苯-4-基)羰基]-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2，l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用1至6%曱醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到白色泡沫体，将其用乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(0.133克，84%)白色固体，熔点119-121'C。MS[(+)ESI，m/z]:529[M+H]+MS[(-)ESI，m/z]:527[M-H]-HRMS[(+)ESI，m/z]:529.22249[M+H]+。C33H29N403的计算值529.22342实施例6010-[(2'-苯甲酰基-l，l'-联苯-4-基)羰基]-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氬-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺步骤A.2'-苯甲酰基-联苯-4-羧酸用和实施例51步骤A基本上一样的方法，用2-溴代二苯酮替代l-(2-淡-苯基)-乙酮，制备标题化合物。获得标题化合物(3.12克，86%)白色固体，熔点211-215°C。MS[(+)ESI,m/z]:303[M+H]+MS[(隱)ESI,m/z]:301[M-H]-步骤B.10-[(2'-苯甲酰基-1,1'-联苯-4-基)羰基]->^-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺用和实施例51步骤B基本上一样的方法，用步骤A的2'-苯甲酰基_联苯_4-羧酸替代2'-乙酰基-联苯-4-羧酸，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用1至5%曱醇/二氯曱烷的溶剂梯度，得到黄色玻璃体，将其用乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(0.546克，72%)白色固体，熔点198-199°C。MS[(+)ESI，m/z]:603[M+H]+MS[(画)ESI,m/z]:601[M-H〗-039113(^403分析计算值:C,77.72;H15.02;N,9.30。测定值C,77.43;H,4.94;N，9.16。实施例6110-{[2'-(曱氧基曱基)-1,1'-联苯-4-基]羰基卜^(他啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺步骤A.2'-甲氧基甲基-联苯-4-羧酸.向4_碘苯曱酸(0.82克，3.31毫摩尔)和2-甲氧基甲基苯基硼酸(0.55克，3.31毫摩尔)的干燥乙腈(30毫升)悬浮液中加入0.4M碳酸钠水溶液(30毫升)，并用氮气吹扫反应混合物10分钟。然后加入四(三苯基膦)把(0)(90毫克，0.078毫摩尔)，并将反应混合物加热到90°C,保持19小时。通过硅藻土过滤热反应混合物，真空浓缩，除去乙腈，用乙酸乙酯(2x30毫升)洗涤得到的水悬浮液。通过加入浓盐酸将水相酸化至pH值l，将得到的白色悬浮液冷却至4°C,保持l小时，过滤固体产物。用二氯乙烷重结晶，得到标题化合物(0.469克，59%)白色固体，熔点164.5-165.5°C。MS[(-)ESI,m/z]:241[M-H]-步骤B.10-{[2'-(甲氧基曱基)-1,1'-联苯-4-基]羰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2，l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺用和实施例51步骤B基本上一样的方法，用步骤A的2'-曱氧基甲基-联苯-4-羧酸替代2'-乙酰基-联苯-4-羧酸，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用1至5%曱醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到黄色稠浆液，将其用乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(0.338克，66%)白色固体，熔点156-157°C。MS[(+)ESI，m/z]:543[M+H]+MS[(陽)ESI，m/z]:541[M-町(:341^3(^403分析计算值C，75.26;H，5.57;N,10.32。测定值C，74.87;H,5.27;N,10.14。实施例6210-({2'-[(E)-(肟基)曱基]-l,r-联苯-4-基)羰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l，4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺向实施例56的10-[(2'-曱酰基-l,l'-联苯-4-基)羰基]-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺(0.500克，0.95毫摩尔)和盐酸羟胺(0.132克，1.90毫摩尔)的曱醇(15毫升)溶液中加入吡啶(0.155毫升，1.90毫摩尔)，并将反应混合物在氮气氛围中回流加热到1小时。然后将冷却的反应混合物倾倒入5%w/v碳酸钠水溶液(IOO毫升)中，用乙酸乙酯(IOO毫升)提取。将有机提取物用水(IOO毫升)和盐水(IOO毫升)洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到白色泡沫体。用二氯甲烷将粗品结晶，得到标题化合物(0.458克，89%)白色结晶固体，熔点165-167。C。MS[(+)ESI，m/z]:542[M+H]+MS[(隱)ESI，m/z]:540[M-H]-C33H27N503分析计算值C，73.18;Hl5.02;N,12.93。测定值C,73.01;H,4.76;N,12.81。实施例634'-{[3-{[(他啶-3-基曱基)氨基]羰基}-5H-他咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-10(11H)-基]羰基)-1,1'-联苯-2-羧酸曱酯步骤A.2'-(曱氧羰基)-l,l'-联苯-4-羧酸用和实施例51步骤A基本上一样的方法，用2-浃代苯甲酸曱酯替代l-(2-溴-苯基)-乙酮，制备标题化合物。通过快速色谱纯化，使用5至20%乙酸乙酯/二氯曱烷(含有1%乙酸)的溶剂梯度，得到白色固体，将其用二氯乙烷/己烷重结晶，得到标题化合物(0.26克，9%)白色固体，熔点151-152°C。MS[(+)ESI，m/z]:255[M-H]-步骤B.4'-([3-([(吡啶-3-基曱基)氨基]羰基卜5H-吡咯并[2,l-c][1,4]苯并二氮杂革-10(llH)-基]羰基)-l,l'-联苯-2-羧酸甲酯用和实施例51步骤B基本上一样的方法，用步骤A的2'-(曱氧羰基)-l,l'-联苯-4-羧酸替代2'-乙酰基-联苯-4-羧酸，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用1至5%曱醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到无色玻璃体，将其用乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(0.257克，77%)白色固体，熔点179.5-180.5°C。MS[(+)ESI，m/z]:557[M+H]+HRMS[(+)ESI，m/z]:557.21758[M+H]+。C34H29N404的计算值557.21758实施例644'-{[3-{[(吡啶-3-基曱基)氨基]羰基)-5H-p比咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-10(llH)-基]羰基)-l,l'-联苯-2-羧酸叔丁基酯步骤A.2-淡苯甲酸叔丁基酯向2-溴苯甲酰氯(2.0克，9.11毫摩尔)的干燥乙醚(40毫升)溶液中加入2-甲基-2-丙醇(0.96毫升，10.02毫摩尔)，而后加入4-(二甲基氨基)口比啶(lll毫克，0.911毫摩尔)，并将反应混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌48小时。然后将得到的白色悬浮液在乙酸乙酯(IOO毫升)和1M盐酸(IOO毫升)之间分配。分离有机相，用1M盐酸(IOO毫升)、2M氢氧化钠(2x100毫升)、水(IOO毫升)和盐水(IOO毫升)洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到黄色油。利用快速色谱法纯化，使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，得到标题化合物(1.22克，52%)无色油。步骤B.2'-(叔丁氧羰基)-1,1'-联苯-4-羧酸用和实施例51步骤A基本上一样的方法，用步骤A的2-溴笨曱酸叔丁基酯替代l-(2-溴-苯基)-乙酮，制备标题化合物。获得标题化合物(1.28克，91%)白色固体，熔点180-182。C。MS[(陽)ESI，m/z]:297[M扁H]-(318111804的分析计算值C,72.47;H，6.08。，见测值:C,72.12;H，5.69.步骤C.4'-([3-([(吡啶-3-基曱基)氨基]羰基HH-吡咯并[2,l-c][1,4]苯并二氮杂革-10(llH)-基]羰基)-l,l'-联苯-2-羧酸叔丁基酯用和实施例51步骤B基本上一样的方法，用步骤B的2'-(叔丁氧羰基)-l,l'-联苯-4-羧酸替代2'-乙酰基-联苯-4-羧酸，制备标题化合物。利用快速色语法纯化，使用1至5%甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到米色泡沫体，将其用乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(956毫克，66%)白色结晶固体，熔点163-165C。MS[(+)ESI，m/z]:599[M+H]+MS[(画)ESI,m/z]:597[M-H]-HRMS[(+)ESI，m/z]:599.26473[M+H]+。C37H35N4〇4的计算值599.26528实施例654'-([3-U(吡啶-3-基曱基)氨基]羰基〉-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革—io(im)-基]羰基》-i,r-联苯-2-羧酸向实施例64的4'-([3-([(吡啶-3-基甲基)氨基]羰基)-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-10(llH)-基]羰基)-l,l'-联苯-2_羧酸叔丁基酯(0.710克，1.186毫摩尔)的千燥二氯甲烷(IO毫升)溶液中加入三氟乙酸(IO毫升)，并在室温下、在氮气氛围中搅拌反应混合物1.75小时。然后真空浓缩反应混合物，并将得到的固体溶于乙酸乙酯(50毫升)中。用2M氢氧化钠(2x50毫升)提取有机相，并通过加入浓盐酸将合并的含水提取物酸化至pH值1。将得到的白色悬浮液冷却至4°C,保持i小时，过滤固体产物，用水洗涤，而后在soi:真空千燥过夜，得到标题化合物(0.345克，54%)白色固体，熔点189-19rC。MS[(+)ESI，m/z]:543[M+H]+MS[(-)ESI,m/z]:541[M-H]-HRMS[(+)ESI，m/z]:543.20133[M+H]+。C33H27N404:的计算值543.20268实施例6610-({2'-[2-(乙氨基)-2-氧代乙基]-1,1'-联苯-4-基}羰基)-1(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革J-羧酰胺用和实施例68基本上一样的方法，用实施例35的(4'-{[3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基]羰基}-511-吡咯并[2,1-0|[1,4]苯并二氮杂革-10(11;)-基〗羰基}-1,1'-联苯-2-基)乙酸替代4'-{[3-{[(吡啶-3-基曱基)氨基]羰基}-犯-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-10(im)-基]羰基)-l，r-联苯-2-羧酸、用乙胺替代二甲胺，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用1至4%曱醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到标题化合物(0.152克，61%)白色固体。MS[(+)ESI，m/z]:584[M+H]+MS[(-)ESI,m/z]:582[M-H]-HRMS[(+)ESI，m/z]:584.26482[M+H]+。C36H34N5〇3的计算值584.26562实施例6710-({2'-[2-(二乙基氨基)-2-氧代乙基]-l,l'-联苯-4-基〉羰基)-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺用和实施例68基本上一样的方法，用实施例35的(4'-{[3-{[(吡啶-3_基曱基)氨基]羰基}-犯-吡咯并[2,1-0|[1,4]苯并二氮杂萆-10(1111)-基]羰基}-1,1'-联苯-2-基)乙酸替代4'-{[3-{[(吡啶-3-基曱基)氨基]羰基}-SH-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-10(llH)-基]羰基)-U'-联苯-2-羧酸、用二乙胺替代二甲胺，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用1至4%曱醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到标题化合物(0.158克，60%)类白色固体。MS[(+)ESI，m/z]:612[M+H]+MS[(-)ESI,m/z]:610[M-H]-HRMS[(+)ESI，m/z]:612.29644[M+H]+。C3SH38N503的计算值612.29692实施例6810-({2'-[(二甲基氨基)羰基]-1,1'-联苯-4-基}羰基)-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺向实施例65的4'-{[3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基]羰基)-5^吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-10(llH)-基]羰基H,l'-联苯-2-羧酸(92毫克，0.17毫摩尔)的l-甲基-2-p比咯烷酮(4.5毫升)溶液中加入2.0M二甲胺的四氢呋喃(0.42毫升，0.848毫摩尔)溶液，而后加入0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-N，N,N',N'-四曱基脲镜六氟磷酸盐(71毫克，0.187毫摩尔)，并在室温下、在氮气氛围中搅拌反应混合物2小时。然后将反应混合物在乙酸乙酯(50毫升)和2M氢氧化钠(50毫升)之间分配。分离有机相，并用2M氢氧化钠(50毫升)、水。0毫升)和盐水(50毫升)洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到白色泡沫体。利用快速色谱法纯化，使用1至7%甲醇/二氯曱烷的溶剂梯度，得到无色玻璃体，将其用乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(0.082克，85%)白色固体，熔点206-207。C。MS[(+)ESI，m/z]:570[M+H]+MS[(-)ESI,m/z]:568[M匿H]-0;51131:^503分析计算值C，73.80;H,5.49;N，12.29。测定值C，73.44;H，5.22;N,12.10。实施例6910-(口'-[(甲基氨基)羰基]-U'-联苯-4-基〉羰基)-N-(吡啶-^基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺用和实施例68基本上一样的方法，用甲胺替代二曱胺，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用1至7%甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到无色玻璃体，将其用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(0.078克，45%)白色固体，熔点221-224'C。MS[(+)ESI，m/z]:556[M+H]+MS[(-)ESI，m/z]:554[M-H]-HRMS[(+)ESI，m/z]:556.23397[M+H]+。C34H30N5O3的计算值556.23432实施例7010-[(3'-甲氧基-2-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)羰基]-N-(3-吡啶基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l，4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺用和实施例47基本上一样的方法，用3-曱氧基苯基硼酸替代2-曱氧基苯基硼酸，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用1至5%曱醇/二氯曱烷的溶剂梯度，得到白色泡沫体，将其用二氯甲烷/己烷结晶，得到标题化合物(0.142克，74%)白色固体，熔点176-177。C。MS[(+)ESI，m/z]:543[M+H]+MS[(-)ESI，m/z]:541[M-H]—HRMS[(+)ESI，m/z]:543.23862[M+H〗+。C34H31N4〇3的计算值543.23卯7实施例7110-[(2'-甲氧基-l,l'-联苯-4-基)磺酰基]-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氲-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺步骤A.10-[(4-溴苯基)磺酰基]-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂萆在0。C，在氮气氛围中，用10分钟向10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆(10克，0.O543摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(14.2毫升，0.0814摩尔)的千燥二氯曱烷(200毫升)溶液中逐滴加入4-溴苯磺酰氯(10.4克，0.0407摩尔)的干燥二氯曱烷(80毫升)溶液。除去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌l8小时。然后用1M盐酸(2x250毫升)、0.5M氢氧化钠(250毫升)和水(250毫升)洗涤反应混合物，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到紫色稠浆液(17.91克)。利用快速色谱纯化，使用5至10%乙酸乙酯/己烷的溶剂梯度，得到褐色固体(3.21克)，将其用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(2.55克，16%)褐色结晶固体，熔点128-129°C。MS[(+)ESI,m/z]:403[M+H]+CI8H15BrN202S分析计算值C,53.61;H,3.75;N,6.95。测定值C,53.74;H,3.75;N,6.82。步骤B.l-(10-[(4-溴苯基)磺酰基]-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][1,4]苯并二氮杂萆-3-基}-2,2,2-三氯乙酮在0。C，在氮气氛围中，向步骤A的10-[(4-涣苯基)磺酰基]-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革(2.32克，5.753毫摩尔)和N,N-二曱基苯胺(1.17毫升，9.204毫摩尔)的干燥二氯甲烷(20毫升)溶液中逐滴加入三氯乙酰氯(0.96毫升，8.629毫摩尔)。除去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌21小时。然后用2M盐酸(2x100毫升)和水(IOO毫升)洗涤反应混合物，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到橄榄色泡沫体。利用快速色谱纯化，使用5-15%乙酸乙酯/己烷的溶剂梯度，得到米色固体，将其用乙醚/己烷重结晶，得到标题化合物(1.986克，63%)类白色结晶固体，熔点182-183。C。步骤C.10-[(4-溴苯基)磺酰基]-^(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-511-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺在室温下，在氮气氛围中，向步骤B的1-{10-[(4-溴苯基)磺酰基]-10,ll-二氬-5H-吡咯并[2，l-c][l,4]笨并二氮杂萆-3-基卜2，2,2-三氯乙酮(1.80克，3.297毫摩尔)和二曱亚砜(l.17毫升，16.487毫摩尔)的干燥乙腈(30毫升)溶液中加入3-(氨甲基)吡啶(0.67毫升，6.595毫摩尔)，并回流加热反应混合物20小时。将冷却的反应混合物真空浓缩，将油性残余物溶于乙酸乙酯(IOO毫升)中，用1M氢氧化钠(2x100毫升)、水(IOO毫升)和盐水(IOO毫升)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到黄色泡沫体。利用快速色谱法纯化，使用0至3%曱醇/二氯曱烷的溶剂梯度，得到标题化合物(1.61克，91%)黄色泡沫体。MS[(+)ESI，m/z]:537[M+H]+C25H21BrN403S分析计算值C,55.87;H，3.94;N,10.42。测定值C,55.53;H,3.80;N，10.23。步骤D.10-[(2'-甲氧基-1,1'-联苯-4-基)磺酰基]-:^-(吡咬-3-基曱基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l，4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺将步骤C的10-[(4-溴苯基)磺酰基]-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-511-吡咯并[2,1-01[1，4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺(0.500克，0.93毫摩尔)、2-曱氧基苯基硼酸(0.212克，1.40毫摩尔)和碳酸钾(0.386克，2.79毫摩尔)的二甲氧基乙烷水(8毫升2亳升)的混合物用氮气吹扫10分钟。然后加入[l,l'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯[n](38毫克，0.0465毫摩尔)，并将反应混合物加热到90°C,保持21小时。将冷却的反应混合物在乙酸乙酯(IOO毫升)和1M氢氧化钠(IOO毫升)之间分配。将分离的有机相用水(IOO毫升)和盐水(IOO毫升)洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到褐色稠浆液(0.60克)。利用快速色谱法纯化，使用0至3%甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到标题化合物(0.520克，99%)黄色泡沫体。MS[(隱)ESI，m/z]:563[M-H]-。实施例7210-[(2'-氯-U'-联苯-4-基)磺酰基]-N-(吡啶-3-基甲基)-10，ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺用和实施例71步骤D基本上一样的方法，用2-氯苯基硼酸替代2-曱氧基苯基硼酸，制备标题化合物白色泡沫体(0.100克，32%)。C31H25CIN403S分析计算值C,65.43;H,4.43;N,9.85。测定值C,65.47;H，4.35;N,9.54。实施例7310-(1,1'-联苯-4-基甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺步骤A.10-(l,r-联苯-4-基甲基)-10，ll-二氬-5H-吡咯并[2,l-c][1,4]苯并二氮杂革在室温下，在氮气氛围中，将10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆(0.200克，1.09毫摩尔)、4-溴曱基-联苯(0.322克，1.303毫摩尔)和碳酸钾(0.300克，2.17摩尔)的千燥N,N-二甲基羧酰胺(6毫升)混合物搅拌24小时。然后将反应混合物在乙酸乙酯(50毫升)和2M氢氧化钠(50毫升)之间分配。将分离的有机相用2M氢氧化钠(50毫升)、水(50毫升)和盐水(50毫升)洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓縮，得到无色稠浆液(0.42克)。利用快速色谱法纯化，使用0至5%乙酸乙酯/己烷的溶剂梯度，得到白色泡沫体，将其用乙酸乙酉旨/己烷结晶，得到标题化合物(0.261克，68%)白色结晶固体，熔点135-137。C。MS[(-)ESI，m/z]:349[M-H]-。。251122:^分析计算值C,85.68;H，6.33;N，7.99。测定值C,85.89;H，6.24;N，7.83。步骤B.10-(1,1'-联苯-4-基甲基)-1^(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氬-511-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺在O'C,在氮气氛围中，向步骤A的10-(1,1'-联苯-4-基甲基)-10，11-二氬-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革(0.93克，2.65亳摩尔)和N,N-二甲基苯胺(0.51毫升，3.98毫摩尔)的干燥二氯曱烷(30毫升)溶液中逐滴加入三氯乙酰氯(0.33毫升，2.92毫摩尔)。除去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌19小时。通过加入2M氲氧化钠(30毫升)将反应混合物猝灭，然后在额外的二氯甲烷(75毫升)和2M氲氧化钠(75毫升)之间分配。将分离的有机相用2M氢氧化钠(75毫升)和水(75毫升)洗涂，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到黄色稠浆液(2.12克)。利用快速色谱纯化，使用1-5%乙酸乙酯/己烷的溶剂梯度，得到1-{10--10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l，4]苯并二氮杂革-3-基}-2,2,2-三氯乙酮(0.88克，67%)米色泡沫体。在室温下，在氮气氛围中，向1-{10-[(1,1'-联苯)-4-基甲基]-10,11-二氢-511-吡咯并[2,1-c][l,4]苯并二氮杂革-3-基)-2,2,2-三氯乙酮(0.4克，0.807毫摩尔)和二曱亚砜(0.29毫升，4.034毫摩尔)的干燥乙腈(5毫升)溶液中加入3-(氨甲基)p比啶(0.17毫升，1.613毫摩尔)，并将反应混合物回流加热2天。将冷却的混合物真空浓缩，将半固体残余物溶于乙酸乙酯(50毫升)中，过滤，真空浓缩，得到暗褐色稠浆液。利用快速色谱纯化，使用0.5至3%曱醇/二氯曱烷的溶剂梯度，得到橙色半固体，将其用二氯甲烷/己烷结晶，得到标题化合物(0.047克，12%)米色固体，熔点161-165'C(分解)。MS[(+)ESI,m/z]:485[M+H]+实施例7410-(4-碘代-3-曱基苯曱酰基)-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺步骤A.10-(4-碘代-3-甲基苯曱酰基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l，4]苯并二氮杂萆在0°C,在氮气氛围中，用大约10分钟向10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆(9.38克，0.0509摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(13.31毫升，0.0764摩尔)的干燥二氯曱烷(250毫升)溶液中逐滴加入4-碘代-3-曱基-苯曱酰氯(10.71克，0.0382摩尔)的干燥二氯曱烷(30毫升)溶液。将反应混合物慢慢地加温至室温，同时搅拌3小时，通过加入水(IOO毫升)来猝灭。分离有机相，用1M盐酸(2x200毫升)和5%wt/v碳酸钠水溶液(200毫升)洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到米色固体。加入乙醚(150毫升)，并将得到的悬浮液大力搅拌3小时，然后过滤，得到标题化合物(14.73克，卯％)白色固体，熔点152-153。C。MS[(+)ESI，m/z]:429[M+H]+C20H17IN2O分析计算值C,56.09;H，4.00;N,6.54。测定值C,55.90;H,3.86;N，6.38。步骤B.2，2,2-三氯-1-[10-(4-碘代-3-甲基苯甲酰基)-10,11-二氬-511-吡咯并口，l-c][l/t]苯并二氮杂萆-S-基]乙酮在室温下，在氮气氛围中，向步骤A的10-(4^典^-3-甲基苯甲酰基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革(5.0克，0.0117毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(3.25毫升，0.01S7摩尔)的干燥二氯甲烷(50毫升)溶液中逐滴加入三氯乙酰氯(1.95毫升，0.0H5摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌23小时。加入额外的N,N-二异丙基乙胺(1.02毫升，0.00583摩尔)和三氯乙酰氯(0.65毫升，0.00583摩尔)，并在室温下继续搅拌4小时。然后将反应混合物在二氯曱烷(200毫升)和2M盐酸(200毫升)之间分配。分离有机相，并用2M盐酸(200毫升)和水(200毫升)洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到黑色稠浆液。通过快速色谱法纯化，使用10至15%乙酸乙酯/己烷的溶剂梯度，得到橙色泡沫体。加入乙醚(IOO毫升)，并将得到的悬浮液大力搅拌4小时，然后过滤，得到标题化合物(5.21克，78%)类白色固体，熔点163'C。C22H16CI3IN202分析计算值C，46.06;H,2.81;Nl4.88。测定值C,45.91;H,2.72;N,4.81。步骤C.10-(4-碘代-3-曱基苯甲酰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10，ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺在室温下，在氮气氛围中，向步骤B的2,2,2-三氯-1-[10-(4-碘代-3-甲基苯甲酰基)-10,ll-二氢刁H-吡咯并口，l-c][l,4]苯并二氮杂萆J-基]乙酮(l克，1J4毫摩尔)的干燥乙腈(30毫升)溶液中加入二曱亚砜(0.62毫升，8.72毫摩尔)，而后加入3-(氨甲基)吡啶(0.36毫升，349毫摩尔)，并将反应混合物回流加热36小时。将冷却的反应混合物真空浓缩至少量体积，然后在乙酸乙酯(50毫升)和1M氢氧化钠(50毫升)之间分配。分离有机层，并用水(50毫升)和盐水(50毫升)洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到黄色泡沫体。通过快速色谱纯化，使用乙酸乙酯作为溶剂，得到白色泡沫体(0.94克)。用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(0.77克，79%)白色固体，熔点176-177。C。MS[(+)ESI,m/z]:563[M+H〗十MS[(-)ESI,m/z]:561[M-H]-027^31^02分析计算值:C，57.66;H，4.12;N,9.%。测定值C,57.83;H,4.04;N,9.75。实施例7510-(4-苯曱酰基苯甲酰)-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺步骤A.苯基[4-(5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-10(llH)-基羰基)苯基]曱酮向在水浴中冷却的10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革(0.807克，4.38毫摩尔)的千燥二氯甲烷(20毫升)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(1.14毫升)。用4-苯甲酰基苯曱酰氯(由3毫摩尔4-苯甲酰苯甲酸和草酰氯制备)的8毫升二氯甲烷悬浮液逐滴处理溶液在室温下搅拌溶液过夜，用二氯曱烷稀释，用水、1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸千。利用硅胶快速色谱(Merck-60)纯化残余物，使用5-20%乙酸乙酯/己烷的溶剂梯度，提供标题化合物(1.2克)结晶固体。MS[(+)ESI,m/z]:393.12[M+H]+步骤B.2,2,2-三氯-l-([10-(4-苯曱酰)-苯曱酰]-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2，1-0][1,4]苯并二氮杂革-3-基}乙酮向在氮气氛围中保持和在冰浴中冷却的步骤A的苯基[4-(5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-10(11H)-基羰基)苯基]曱酮(l克，2.55毫摩尔)和N,N-二异丙基乙基胺(0.9毫升)的干燥二氯曱烷(20毫升)溶液中逐滴加入三氯乙酰氯(0.88毫升)。将溶液在室温下搅拌过夜，而后用水淬灭。将有机层液用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸干。利用硅胶快速色谱(Merck-60)纯化残余物，使用0至2%乙酸乙酯/二氯甲烷的溶剂梯度，提供标题化合物灰白色非晶固体(1.43克)。MS[(+)ESI，m/z]:539.04[M+H]+步骤C.10-(4-苯曱酰基苯曱酰)->1-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5&吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺向在氮气氛围中保持的步骤B的2,2,2-三氯-1-{[10-(4-笨甲酰)-苯甲酰]-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-基〉乙酮(1.2克，2.23毫摩尔)的千燥乙腈(30毫升)悬浮液中加入三乙胺(0.680毫升)和二曱亚砜(0.8毫升)，而后加入3-(氨甲基)处啶(0.478毫升)。将混合物在室温下搅拌过夜，而后蒸干。将残余物溶于二氯甲烷中，用盐水洗涤溶液，用无水硫酸钠干燥，蒸干。利用硅胶快速色谱(Merck-60)纯化残余物，使用0至50%乙酸乙酯/二氯甲烷的溶剂梯度，提供标题化合物白色固体，熔点211-213。C(分解)。MS[(-)ESI，m/z]:525.25[M-H]-C33H26N4O3.0.40C4H8O2分析计算值C,73.97;H，5.24;N，9.97。测定值C,73.62;H，5.08;N,10.05。实施例7610-苯甲酰基-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2，l-c][1,4〗苯并二氮杂萆-3-羧酰胺步骤A.10,11-二氲-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-10-狻酸9H-芴-9-基甲基酯向10,11-二氢-5H-吡咯并[2，l-c][l,4]苯并二氮杂萆(19.23克,0.104摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(27.3毫升，0.157摩尔)的二氯曱烷(500毫升)溶液中加入9-芴基曱基氯甲酸酯(27克，0.104摩尔)。在室温下、在氮气氛围中搅拌反应混合物4小时，而后用1M盐酸(3x300毫升)、水(300毫升)和盐水(300毫升)洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到浅黄色固体。使固体在二氯甲烷(75亳升)中成浆，将浆液用乙醚(300毫升)稀释，并将得到的白色悬浮液搅拌过夜。过滤，得到标题化合物(34.64克，82%)白色固体，熔点141-142。C。MS[APCI,m/z]:407[M+H]+C27H22N202分析计算值C,79.78;H，5.46;N，6.89。测定值C，79.44;H，5.72;N,6.67。步骤B.2,2,2-三氯-l-[10-(芴基甲氧羰基)-10,ll-二氢刁H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-基]乙酮在OX:，在氮气氛围中，用大约5分钟向步骤A的10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-10-羧酸9H-芴-9-基甲基酯(13.9克，34.2毫摩尔)和N，N-二甲苯胺(6.9毫升，54毫摩尔)的二氯甲烷(IOO毫升)溶液中逐滴加入三氯乙酰氯(5.7毫升，51毫摩尔)。然后除去冷却浴，在室温下搅拌反应混合物16小时，然后通过加入水来猝灭。将分离的有机相用2M盐酸(3x100毫升)、水(IOO毫升)和盐水(IOO毫升)洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到粗品灰色泡沫体(19.1克)。通过硅胶填料(90克)过滤纯化，用乙醚洗脱，得到标题化合物(1&3克，97%)粉红色泡沫体。C29H21CI3N203分析计算值C,63.12;H,3.84;N，5.08。测定值C,62.98;H,3.61;N，5.01。步骤C.N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺向步骤B的2,2,2-三氯-l-[10-(药基甲氧羰基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-基]乙酮(19.04克，34.5毫摩尔)的干燥乙腈(ll毫升)溶液中加入干燥二甲亚砜(12.25毫升，172.5毫摩尔)，而后加入3-(氨曱基)吡啶(10.54毫升，103.5毫摩尔)，并将反应混合物在氮气氛围中回流加热19.5小时。将反应混合物慢慢地冷却至4°C,并将得到的悬浮液过滤，得到标题化合物(8.45克，77%)类白色固体，其与实施例12的产物相同。MS[(+)ESI，m/z]:319[M+H]+C19H18N40分析计算值C,71.68;H，5.70;N,17.60。测定值C,71.63;H，5.53;N,17.61。步骤D.lO-苯曱酰基-N-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺在室温下，在氮气氛围中，向步骤C的N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺(300毫克，0.942毫摩尔)的干燥四氢呋喃(15毫升)悬浮液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.26毫升，1.508毫摩尔)，而后加入苯甲酰氯(0.165毫升，1.41毫摩尔)，并在室温下搅拌反应混合物21小时。通过加入2M氢氧化钠(5毫升)将反应猝灭，然后将混合物在乙酸乙酯(50毫升)和2M氢氧化钠(50毫升)之间分配。将有机相用2M氢氧化钠(50毫升)、水(50毫升)和盐水(50毫升)洗涤，用无水硫酸镁千燥，真空浓缩，得到黄色稠浆液。利用快速色谱纯化，使用0至4%曱醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到白色泡沫体，将其用乙醚/己烷结晶，得到标题化合物(0.319克，80%)白色结晶固体，熔点197°C。MS[(+)ESI，m/z]:423[M+H]+MS[(-)ESI,m/z]:421[M-H]-(:261122&02分析计算值C,73.92;H，5.25;N,13.26。测定值C，73.61;H,5.41;N，13.14。实施例7710-(4-曱基苯甲酰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺用和实施例76步骤D基本上一样的方法，用对曱苯曱酰氯替代苯甲酰氯，制备标题化合物。利用快速色谱纯化，使用0至4%曱醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到标题化合物(0.410克，99%)白色泡沫体。MS[(+)ESI，m/z]:437[M+H]+MS[(-)ESI，m/z]:435[M-H]-HRMS[(+)ESI,m/z]:437.19607[M+H]+。C27H25N402的计算值437.19775实施例7810-(3-氟苯甲酰基)->1-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-511-吡咯并[2，1-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺用和实施例76步骤D基本上一样的方法，用3-氟苯曱酰基氯替代苯曱酰氯，制备标题化合物。利用快速色语纯化，使用0至4%甲醇/二氯曱烷的溶剂梯度，得到标题化合物(0.3卯克，94%)白色固体，熔点iorc。MS[(+)ESI，m/z]:441[M+H]+MS[(-)ESI，m/z]:439[M-H]-HRMS[(+)ESI，m/z]:441.17103[M+H]+。C26H22FN402的计算值441.17268实施例79N-(吡啶-3-基曱基)-10-[4-(三氟甲基)苯曱酰]-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺用和实施例76步骤D基本上一样的方法，用4-(三氟曱基)苯甲酰氯替代苯曱酰氯，制备标题化合物。利用快速色谱纯化，使用0至4%曱醇/二氯曱烷的溶剂梯度，得到标题化合物(0.430克，93%)白色泡沫体。MS[(-)ESI,m/z]:489[M-H]-C27H21F3N402分析计算值C,66.12;H，4.32;N,11.42。测定值C,65.81;H,4.38;N,11.21。实施例8010-(4-叔丁基笨曱酰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺用和实施例76步骤D基本上一样的方法，用4-叔丁基苯曱酰基氯替代苯曱酰氯，制备标题化合物。利用快速色谱纯化，使用0至4%曱醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到标题化合物(0.450克，99%)白色泡沫体。MS[(+)ESI，m/z]:479[M+H〗+MS[(陽)ESI,m/z]:477[M-H]-(:3()113(^402分析计算值C,75.29;H,6.32;N,11.71。测定值C,74.93;H,6.16;N，11.32。实施例8110-p,4-二氯苯甲酰基)-N-(吡啶d-基曱基)-10,ll-二氢-SH-吡咯并[2，l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺用和实施例76步骤D基本上一样的方法，用3,4-二氯苯甲酰基氯替代苯甲酰氯，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用0至4%曱醇/二氯曱烷的溶剂梯度，得到黄色固体，将其用二氯曱烷/乙醚重结晶，得到标题化合物(0.376克，81%)白色结晶固体，熔点192。C。MS[(+)ESI，m/z]:491[M+H]+MS[(-)ESI，m/z]:489[M-H]-HRMS[(+)ESI,m/z]:491.10219][M+H]+。C26H21CI2N402的计算值:491.10415实施例82N-(吡啶-3-基甲基)-10-[2-(三氟曱基)苯甲酰]-lO,l1-二氢-5H-吡咯并[2，l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺用和实施例76步骤D基本上一样的方法，用2-(三氟甲基)苯甲酰氯替代苯甲酰氯，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用o至4%曱醇/二氯曱烷的溶剂梯度，得到黄色固体，将其用乙醚/己烷重结晶，得到标题化合物(0.395克，85%)白色固体，熔点157-158。C。MS[(+)ESI，m/z]:491[M+H]+MS[(-)ESI,m/z]:489[M-町C27H21F3N402分析计算值:C，66.12;H,4.32;N,11.42。测定值C,66.05;H，4.48;N,11.22。实施例8310-(3-曱基苯甲酰基)-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺用和实施例76步骤D基本上一样的方法，用间甲苯甲酰氯替代苯曱酰氯，制备标题化合物。用乙醚/乙醇重结晶提纯，得到标题化合物(0.298克，45%)淡橙色针晶。MS[(+)ESI，m/z]:437[M+H]+MS[(-)ESI，m/z]:435[M-H]-HRMS[(+)ESI，m/z]:437.19614[M+H]+。C27H25N402的计算值437.19775实施例8410-[4-(二甲基氨基)苯曱酰]-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-SH-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺用和实施例76步骤D基本上一样的方法，用4-(二甲基氨基)苯曱酰氯替代苯曱酰氯，制备标题化合物。通过快速色语法纯化，使用乙酸乙酯作为溶剂，得到橙色固体，将其用乙醇/乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(0.280克，40%)橙色结晶固体。MS[(+)ESI，m/z]:466[M+H]+HRMS[(+)ESI，m/z]:466.22317[M+H]+。C28H28N502的计算值466.22430实施例85N-(吡咬-3-基甲基)-10-[4-(三氟曱氧基)苯甲酰]-lO,ll-二氲画5H-外匕咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺用和实施例76步骤D基本上一样的方法，用4-(三氟甲氧基)苯曱酰氯替代苯甲酰氯，制备标题化合物。通过快速色谱法纯化，使用乙酸乙酯作为溶剂，得到白色泡沫体，将其用乙醚重结晶，得到标题化合物(0.499克，66%)浅黄色针晶。MS[(+)ESI，m/z]:507[M+H]+MS[(-)ESI,m/z]:505[M陽H]-C27H21F3N403分析计算值:C，64.03;H，4.18;N,11.06。测定值C,63.85;H,4.20;N,11.01。实施例8610-(2,6-二氟苯曱酰)-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l，4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺用和实施例76步骤D基本上一样的方法，用2,6-二氟苯甲酰氯替代苯甲酰氯，制备标题化合物。利用快速色谱纯化，使用0至4%甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到标题化合物(0.210克，49%)白色固体，熔点103-109°C。MS[(+)ESI，m/z]:459[M+H]+MS[(陽)ESI,m/z]:457[M-H]-HRMS[(+)ESI，m/z]:459.16143[M+H]+。C26H21F2N402的计算值459.16326实施例874-([3-U(吡啶-3-基曱基)氨基]羰基)巧H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-10(llH)-基]羰基)苯甲酸曱酯用和实施例76步骤D基本上一样的方法，用4-氯代羰基-苯曱酸甲酯替代苯甲酰氯，制备标题化合物。利用快速色i普法纯化，使用0至4%曱醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到无色稠浆液，将其用乙醚/二氯曱烷重结晶，得到标题化合物(3.06克，99%)白色结晶固体，熔点170-172。C。MS[(+)ESI,m/z]:481[M+H]+MS[(-)ESI,m/z]:479[M隱H]-HRMS[(+)ESI，m/z]:481.18613[M+H]+。C28H25N404的计算值481.18758实施例884-([3-([(吡啶-3-基曱基)氨基]羰基)-5H-他咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-10(llH)-基]羰基)苯曱酸向实施例87的4-([3-([(吡啶-3-基甲基)氨基]羰基卜5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-10(llH)-基]羰基〉苯甲酸甲酯(0.315克，0.656毫摩尔)的甲醇(4毫升)和水(2毫升)溶液中加入氢氧化锂(31.4亳克，1.31毫摩尔)，并将反应混合物回流加热1小时。将冷却的反应混合物用水(20毫升)稀释，并用乙酸乙酯(2x20毫升)洗涤。然后通过加入2M盐酸将水相酸化至pH值4.5，并将得到的乳状悬浮液在4t:静置16小时。滤出固体产物，用水洗涤，在so'c真空干燥过夜，得到标题化合物(0.271克，89%)白色固体。MS[(+)ESI，m/z]:467[M+H]+MS[(-)ESI，m/z]:465[M画H]-实施例8910-(4-甲氧基苯曱酰)-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-SH-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺用和实施例76步骤D基本上一样的方法，用对甲氧基苯甲酰氯替代苯甲酰氯，制备标题化合物。利用快速色谱纯化，使用0至4%曱醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到标题化合物(0.425克，99%)白色固体，熔点110-112°C。MS[(+卿，m/z]:453[M+H]+027;24^03分析计算值C,71.67;H,5.35;N,12.38。测定值C,71.29;H,5.51;N,12.00。实施例9010-(4-氰基苯甲酰基)-N-(吡啶-3-基曱基)-10,l]-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺用和实施例76步骤D基本上一样的方法，用4-氰基苯甲酰基氯替代苯甲酰氯，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用0至4%曱醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到浅黄色泡沫体，将其用乙醇结晶，得到标题化合物(0.417克，62%)白色结晶固体。MS[(+)ESI，m/z]:448[M+H]+MS[(-)ESI，m/z]:446[M画町HRMS[(+)ESI，m/z]:448.17627[M+H]+。C27H22N502的计算值448.17735,C27H21N502分析计算值:C,72.47;H,4.73;N,15.65。测定值C,72.22;H,4.60;N，15.66。实施例9110-(4-氯苯曱酰基)-N-(吡啶-3-基曱基)-10，ll-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺用和实施例76步骤D基本上一样的方法，用4-氯苯甲酰氯替代苯曱酰氯，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用0至4%甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到淡黄色的泡沫体，将其用乙酸乙酯/乙醚结晶，得到标题化合物(0.485克，71%)淡橙色针晶。MS[(+)ESI，m/z]:457[M+H]+MS[(陽)ESI，m/z]:455[M-H]_HRMS[(+)ESI，m/z]:457.14179[M+H]+。C26H22CIN402的计算值457.14313实施例92N-(吡啶-3-基甲基)-10-[3-(三氟甲基)苯曱酰]-10,ll-二氢-SH-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺用和实施例76步骤D基本上一样的方法，用3-(三氟甲基)苯甲酰氯替代苯甲酰氯，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用0至4%甲醇/二氯曱烷的溶剂梯度，得到褐色泡沫体，将其用二氯甲烷/乙醚结晶，得到标题化合物(0.375克，51%)白色固体。MS[(+)ESI，m/z]:491[M+H]+MS[(-)ESI,m/z]:489[M-H]-HRMS[(+)ESI，m/z]:491.16856[M+H]+。C27H22F3N402的计算值491.16949,<327112^3>^02分析计算值C，66.12;H,4.32;N,11.42。测定值C,66.23;H,4.40;N，11.46。实施例9310-(4-氟苯曱酰基)-:^-(吡啶-3-基曱基)-10,11-二氲-51^吡咯并[2,1-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺用和实施例76步骤D基本上一样的方法，用4-氟苯甲酰基氯替代苯甲酰氯，制备标题化合物。利用快速色i普法纯化，使用0至4%甲醇/二氯曱烷的溶剂梯度，得到黄色稠浆液，将其用二氯甲烷/乙醚/己烷结晶，得到标题化合物(0.330克，80%)米色固体，熔点171-173。C。MS[(+)ESI，m/z]:441[M+H]+MS[(-)ESI，m/z]:439[M-H]-HRMS[(+)ESI,m/z]:441.17104[M+H]+。C26H22FN402的计算值441.17268实施例9410-(2-曱基苯曱酰基)-N-(吡啶-3-基曱基)-10，ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺用和实施例76步骤D基本上一样的方法，用邻甲苯曱酰氯替代苯甲酰氯，制备标题化合物。利用快速色谦法纯化，使用0至4%甲醇/二氯曱烷的溶剂梯度，得到褐色泡沫体，将其用乙醚结晶，得到标题化合物(0.258克，39%)浅黄色固体。MS[(+)ESI，m/z]:437[M+H]+HRMS[(+)ESI，m/z]:437.19625[M+H]+。C27H25N4〇2的计算值437.19775实施例9510-P,S-二氟苯甲酰基)-N-(吡啶-^基甲基)-10,ll-二氢刁H-吡咯并[2，l-c][l，4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺用和实施例76步骤D基本上一样的方法，用3,5-二氟苯甲酰氯替代苯甲酰氯，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用0至4%曱醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到无色稠浆液，将其用二氯甲烷/乙醚/己烷结晶，得到标题化合物(280毫克，65%)白色固体，熔点138-140。C。MS[(+)ESI，m/z]:459[M+H]+MS[(-)ESI,m/z]:457[M隱H]-HRMS[(+)ESI，m/z]:459.16185[M+H]+。C26H21F2N402的计算值459.16326实施例9610-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基羰基)-;^-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺用和实施例76步骤D基本上一样的方法，用苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基氯替代苯甲酰氯，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用0至4%甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到无色稠浆液，将其用乙醚结晶，得到标题化合物(0.3卯克，89%)白色结晶固体，熔点169隱171。C。MS[(+)ESI，m/z]:467[M+H]+(3271"122]^404分析计算值:C,69.52;H，4.75;N,12.01。测定值C,69.25;H，4.72;N,11.76。实施例9710-(2-氟苯曱酰基)^-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5^1-吡咯并[2,1-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺用和实施例76步骤D基本上一样的方法，用2-氟苯甲酰基氯替代笨曱酰氯，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用0至4%曱醇/二氯曱烷的溶剂梯度，得到黄色稠浆液，将其用乙醚/己烷重结晶，得到标题化合物(0.280克，67%)白色固体，熔点142-143i:。MS[(+)ESI，m/z]:441[M+H]+C26H2IFN402分析计算值C，70.卯；HI4.81;N，12.72。测定值C，70.66;H,4.76;N，12.57。实施例9810-(4-丙基苯曱酰)-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺用和实施例76步骤D基本上一样的方法，用4-丙基苯曱酰氯替代苯曱酰氯，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用0至4%甲醇/二氯曱烷的溶剂梯度，得到黄色稠浆液，将其用乙醚结晶，得到标题化合物(0.343克，78%)白色固体。MS[(+)ESI，m/z]:465[M+H]+。HRMS[(+)ESI，m/z]:465.22876[M+H]+。C29H29N402的计算值465.22905实施例9910-(4-硝基苯曱酰基)-N-(吡啶-3-基曱基)-10,11-二氢巧H-吡咯并[2，l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺用和实施例76步骤D基本上一样的方法，用4-硝基苯曱酰氯替代苯曱酰氯，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用0至4%曱醇/二氯曱烷的溶剂梯度，得到黄色稠浆液，将其用乙醚结晶，得到标题化合物(0.292克，66%)黄色固体。MS[(+)ESI，m/z]:468[M+H]+MS[(-)ESI,m/z]:466[M-H]-HRMS[(+)ESI，m/z]:468.16613[M+H]+。C26H22N5〇4的计算值468.16718实施例10010-(3,4-二氟苯曱酰基)-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺用和实施例76步骤D基本上一样的方法，用3,4-二氟苯曱酰氯替代苯曱酰氯，制备标题化合物。利用快速色谦法纯化，使用0至4%甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到黄色稠浆液，将其用乙醚结晶，得到标题化合物(0.190克，44。/。)浅黄色固体。MS[(+)ESI，m/z]:459[M+H]+HRMS[(+)ESI，m/z]:459.16255[M+H]+。C26H21F2N40的计算值459.16326，C26H20F2N4O2分析计算值C，68.12;H,4.40;N,12.22。测定值C,67.82;H,4.57;N,11.95。实施例10110-(4-苯氧基苯甲酰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l，4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺用和实施例76步骤D基本上一样的方法，用4-苯氧基苯曱酰氯替代苯曱酰氯，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用0至4%甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到白色泡沫体，将其用乙醚结晶，得到标题化合物(0.307克，63%)白色固体。MS[(+)ESI,m/z]:515[M+H]+HRMS[(+)ESI，m/z]:515.20868[M+H〗+。C32H27N4〇3的计算值515.20832,C32H26N403分析计算值:C,74.69;H,5.09;N，10.89。测定值C,74.38;H，5.05;N，10.70。实施例10210-[4-(二乙基氨基)苯曱酰]-N-(吡啶-3-基曱基)-10，ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺用和实施例76步骤D基本上一样的方法，用4-二乙基氨基苯曱酰氯替代苯甲酰氯，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用0至4%曱醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到白色泡沫体，将其用乙醚结晶，得到标题化合物(0.254克，55%)白色固体。MS[(+)ESI，m/z]:494[M+H]+HRMS[(+)ESI，m/z]:494.25473[M+H]+。C3。H32N502的计算值:494.25560实施例103(4-{[3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基]羰基}-犯-吡咯并[2,1-0|[1,4]苯并二氮杂萆-10(11H)-基]羰基},基)氨基曱酸叔丁基酯步骤A.4-{[(叔丁氧羰基)氨基]曱基}苯曱酸在0°C,向4-(氨甲基)苯甲酸(5.00克，0.0331摩尔)的二P恶烷(60毫升)，水(30毫升)和1M氢氧化钠(34毫升，0.034摩尔)溶液中加入二-叔丁基焦碳酸酯(7.94克，0.0364摩尔)，并将反应混合物在O"C搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩至30毫升，加入乙酸乙酯(80毫升)，通过加入1M石克酸氢钾水溶液将混合物酸化至pH{直4,同时强烈賴:拌。分离有机相，用水(80毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到白色固体。用乙酸乙酯(60毫升)重结晶，得到标题化合物(3.94克，47%)白色结晶固体，熔点165'C。MS[(-)ESI，m/z]:250[M-H]-C13H17N04分析计算值C,62.14;H，6.82;N，5.57。测定值C,61.74;H，6.51;N,5.42。步骤B.(4-([3-([(吡啶-3-基曱基)氨基]羰基)巧H-吡咯并p,l-c][1，4]笨并二氮杂革-io(im)-基]羰基)苄基)氨基曱酸叔丁基酯在室温下，在氮气氛围中，向步骤A的4-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}苯曱酸(3.55克，0.0141毫摩尔)的千燥二氯甲烷(40毫升)悬浮液中加入干燥N,N-二甲基羧酰胺(2滴，催化剂)，而后加入2.0M草酰氯的二氯甲烷(14.1毫升，0.0283摩尔)溶液，并在室温下搅拌反应混合物4.5小时。然后真空浓缩反应混合物，得到(4-氯代羰基-千基)氨基甲酸叔丁基酯白色固体。将粗品酰基氯溶于干燥四氢呋喃(20毫升)中，加入实施例76步骤C的N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-SH-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺(3克，9.42毫摩尔)和N,N陽二异丙基乙胺(4.92毫升，28.27毫摩尔)的干燥四氢呋喃(20毫升)悬浮液，并在室温下搅拌反应混合物19小时。通过加入2M氢氧化钠(20毫升)将反应猝灭，然后在乙酸乙酯(200毫升)和2M氲氧化钠(200毫升)之间分配。将分离的有机相用2M氢氧化钠(200毫升)、水(200毫升)和盐水(200毫升)洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到橙色固体(3.95克)。利用快速色谱法纯化，使用1至5%甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到无色玻璃体，将其用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(1.29克，25%)米色结晶固体，熔点nrc。MS[(+)ESI,m/z]:552[M+H]+HRMS[(+)ESI，m/z]:552.26037[M+H]+。C32H34N504的计算值552.26108实施例10410-(3-甲基-4-噻吩-2-基苯甲酰基)-^(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺将实施例74的10-(4-碘代-3-曱基苯曱酰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺(0.300克，0.53毫摩尔)、2_噻吩硼酸(0.102克，0.80毫摩尔)和碳酸钾(0.221克，l力0毫摩尔)的二甲氧基乙烷水(8毫升2毫升)混合物用氮气吹扫10分钟。然后加入[l,l'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯[n](0.022克，0.0266毫摩尔)，并将反应混合物加热到90°C,保持4小时。将冷却的反应混合物在乙酸乙酯(IOO毫升)和1M氲氧化钠(IOO毫升)之间分配。分离有机相，并用水(ioo毫升)和盐水(IOO毫升)洗涤，用无水硫酸镁千燥，真空浓缩，得到褐色稠浆液(0.34克)。通过快速色语法纯化，使用280:8:l二氯甲烷乙醇氨水作为溶剂，得到橙色泡沫体，将其用乙醚/己烷重结晶，得到标题化合物(0.168克，61%)褐色固体。MS[(+)ESI，m/z]:519[M+H]+MS[(-)ESI,m/z]:517[M-H]-实施例105N-(吡啶-3-基甲基)-10-(4-嘧啶-2-基苯甲酰基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺步骤A.4-嘧咬-2-基苯甲酸向4-羧基苯硼酸(0.660克，3.98毫摩尔)和2-溴嘧啶(0.630克，3.98毫摩尔)的干燥乙腈(20毫升)悬浮液中加入0.4M碳酸钠水溶液(20毫升)，并用氮气吹扫混合物10分钟。然后加入四(三苯基膦)钇(0)(240毫克)，并将反应混合物加热到90°C,保持17小时。将热反应混合物通过硅藻土过滤，而后真空浓缩，除去乙腈。用二氯甲烷(2x30毫升)洗涤得到的水悬浮液，而后通过加入浓盐酸酸化至pH值1。将得到的白色悬浮液用水(20毫升)稀释，过滤，在5(TC真空千燥固体产物过夜，得到标题化合物(0.709克，89%)白色固体，熔点237'C。MS[(+)ESI，m/z]:201[M+H]+MS[(-)ESI，m/z]:199[M-H]-CuHsNaOs分析计算值C，66.00;H,4.03;N，13.99。测定值C，65.72;HI3.87;N,14.01。步骤B.:^-(吡啶-3-基曱基)-10-(4-嘧啶-2-基苯甲酰)-10,11-二氢-511-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺在室温下，在氮气氛围中，向步骤A的4-嘧啶-2-基苯甲酸(0.283克，1.41毫摩尔)的千燥四氲呋喃(20毫升)溶液中加入N,N-二甲基羧酰胺(1滴，催化剂)，而后加入2.0M草酰氯的二氯甲烷(1.41毫摩尔，2.82毫摩尔)溶液，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后真空浓缩混合物，得到4-嘧啶-2-基-苯甲酰氯黄色稠浆液。将粗品酰基氯溶于干燥四氢呋喃(5毫升)中，加入实施例76步骤C的N-(吡啶-3-基曱基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺(0.300克，0.942毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(0.49毫升，2.83毫摩尔)的干燥四氢呋喃(5毫升)悬浮液，并将反应混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌20小时。然后通过加入2M氲氧化钠(IO毫升)将反应猝灭，并将混合物在乙酸乙酯(50毫升)和2M氢氧化钠(50毫升)之间分配。分离有机相，用2M氢氧化钠(2x50毫升)、水(50毫升)和盐水(50毫升)洗涤，用无水硫酸镁千燥，过滤，真空浓缩，得到黄色泡沫体。利用快速色谱法纯化，使用1至5%甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到米色泡沫体，将其用乙醚/己烷结晶，得到标题化合物(0.395克，84%)白色固体，熔点234-236°C。MS[(+)ESI，m/z]:501[M+H]+<3301124:^602分析计算值C，71.99;H,4.83;N,16.79。测定值C，71.65;H,4.91;N,16.56。实施例106N-(吡啶-3-基曱基)-10-(4-嘧啶-5-基苯甲酰基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺步骤A.4-嘧啶-5-基苯曱酸用和实施例105步骤A基本上一样的方法，用5_溴嘧啶替代2_溴嘧啶，得到标题化合物(0.687克，86%)白色固体，熔点〉275。C。MS[(画)ESI，m/z]:199[M-H]—步骤B.1(吡啶-3-基曱基)-10-(4-嘧啶-5-基苯甲酰基)-10,11-二氬-5H-吡咯并[2,l-c][l，4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺用和实施例105步骤B基本上一样的方法，用步骤A的4-嘧啶-5-基苯曱酸替代4-嘧啶-2-基苯曱酸，制备标题化合物。利用快速色语纯化，使用0至4%甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到白色泡沫体，将其用二氯曱烷/乙醚结晶，得到标题化合物(0.318克，67%)白色固体，熔点172-175°C。MS[(+)ESI，m/z]:501[M+H]+MS[(隱)ESI,m/z]:499[M-H]-。301124^02分析计算值C,71.99;H,4.83;N，16.79。测定值C,71.68;H,4.85;N，16.72。实施例10710-(4-吡啶-2-基苯甲酰基)-N-(吡啶J-基曱基)-10,ll-二氢-SH-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺步骤A.4-吡啶-2-基苯曱酸向4-羧基苯硼酸(0.660克，3.98毫摩尔)和2-溴吡啶(0.38毫升，3.98毫摩尔)的千燥乙腈(20毫升)悬浮液中加入0.4M碳酸钠水溶液(20毫升)，并用氮气吹扫混合物10分钟。然后加入四(三苯基膦)把(0)(0.240克)，并将反应混合物加热到90°C,保持20小时。将热混合物通过硅藻土过滤，真空浓缩，除去乙腈。将得到的水悬浮液用水(20毫升)稀释，用二氯曱烷(2x40亳升)洗涤，而后通过加入浓盐酸酸化至pH值6。将得到的白色悬浮液用水(20毫升)稀释，过滤，在5(TC真空干燥固体产物过夜，得到标题化合物(0.662克，84%)白色固体，熔点232-234。C。MS[(+)ESI，m/z]:200[M+H]+MS[(陽)ESI,m/z]:198[M-町C12H9N02分析计算值C,72.35;H，4.55;N,7.03。测定值C,72.04;H，4.38;N，6.89。步骤B.10-(4-吡啶-2-基苯甲酰基)-N-(吡啶-3-基曱基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺用和实施例105步骤B基本上一样的方法，用步骤A的4-吡啶-2-基苯曱酸替代4-嘧啶-2-基苯曱酸，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用1至5%曱醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到无色稠浆液体，将其用二氯甲烷/乙醚/己烷结晶，得到标题化合物(0.323克，69%)白色固体，熔点159-161°C。MS[(+)ESI，m/z]:500[M+H]+HRMS[(+)ESI，m/z]:500.20754[M+H]+。C31H26N502的计算值:500.20810实施例10810-(4-吡啶-3-基苯曱酰基)-N-(吡啶-S-基甲基)-10,ll-二氬-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺步骤A.4-吡啶-3-基苯曱酸用和实施例107步骤A基本上一样的方法，用3-溴吡啶替代2-溴吡啶，得到标题化合物(0.648克，82%)白色固体，熔点〉275。C。MS[(+)ESI，m/z]:200[M+H]+MS[(-)ESI,m/z]:198[M-H]-步骤B.10-(4-吡啶-3-基苯甲酰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺用和实施例105步骤B基本上一样的方法，用步骤A的4-吡啶-3-基苯曱酸替代4-嘧啶-2-基苯曱酸，制备标题化合物。利用快速色i普法纯化，使用1至5%曱醇/二氯曱烷的溶剂梯度，得到无色稠浆液，将其用二氯甲烷/乙醚/己烷结晶，得到标题化合物(0.282克，60%)白色固体，熔点120-125°C。MS[(+)ESI，m/z]:500[M+H]+MS[(-)ESI,m/z]:498[M-H]-HRMS[(+)ESI，m/z]:500.20748[M+H]+。C31H26N5〇2的计算值500.20810.实施例10910-[4-(3-甲基吡啶-2-基)苯曱酰基]^-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺步骤A.4-(3-曱基吡啶-2_基)苯曱酸用和实施例107步骤A基本上一样的方法，用2-溴-3-甲基吡啶替代2-溴吡啶，得到标题化合物(0.556克，41%)白色固体，熔点178。C。MS[(+)ESI，m/z]:214[M+H]+MS[(陽)ESI,m/z]:212[M陽H]-步骤B.10-[4-(3-甲基吡啶-2-基)苯曱酰基]-忖-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺用和实施例105步骤B基本上一样的方法，用步骤A的4-(3-甲基吡啶-2-基)苯曱酸替代4-嘧啶-2-基苯甲酸，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用1至5%甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到无色稠浆液，将其用二氯曱烷/己烷结晶，得到标题化合物(0.348克，72%)白色固体，熔点150-151°C。MS[(+)ESI，m/z]:514[M+H]+HRMS[(+)ESI，m/z]:514.22362[M+H]+。C32H28N502的计算值514.22375实施例11010-(4-吡咬-4-基苯曱酰基)-N-(吡啶-3-基曱基)-10，11-二氪-5H-吡咯并[2,l-c][l，4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺步骤A.4-吡啶-4-基-苯甲酸钠向4-羧基苯硼酸(0.660克，3.98毫摩尔)和4-淡吡啶盐酸盐(0.770克，3.98毫摩尔)的干燥乙腈(20毫升)悬浮液中加入0.4M碳酸钠水溶液(20毫升)，并用氮气吹扫混合物10分钟。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.240克)，并将反应混合物加热到9(TC，保持22小时。滤出沉淀的钠盐，用乙腈洗涤，而后在50。C真空千燥过夜，得到标题化合物(0.162克，18%)灰色固体。MS[(+)ESI，m/z]:200[M+2H-Na]+MS[(匿)ESI,m/z]:198[M画Na]—步骤B.10-(4-吡啶-4-基苯曱酰基)^-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺用和实施例105步骤B基本上一样的方法，用步骤八的4-吡啶-4-基-苯曱酸钠替代4-嘧啶-2-基苯甲酸，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用1至5%甲醇/二氯曱烷的溶剂梯度，得到无色玻璃体，将其用二氯甲烷/己烷重结晶，得到标题化合物(0.055克，27%)白色固体，熔点119-124°C。MS[(十)ESI，m/z]:500[M+H]+MS[(-)ESI，m/z]:498[M-H]-HRMS[(+)ESI;m/z]:500.20788[M+H]+。C31H26N502的计算值:500.20810实施例111N-(吡啶-3-基曱基)-10-[4-(l,3-噻唑-2-基)苯甲酰基]-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺步骤A.4-(l,3-噻唑-2-基)苯曱酸用和实施例107步骤A基本上一样的方法，用2_溴噻唑替代2-溴吡啶，得到标题化合物(0.674克，83%)白色固体，熔点235-237。C。MS[(+)ESI,m/z]:206[M+H]+MS[(-)ESI,m/z]:204[M-H]-步骤B.^(吡啶-3-基曱基)-10-[4-(1,3-噻唑-2-基)苯甲酰基]-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l，4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺用和实施例105步骤B基本上一样的方法，用步骤A的4-(1,3_噻唑-2-基)苯甲酸替代4-嘧啶-2-基苯甲酸，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用1至5%甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到黄色玻璃体，将其用乙醚/己烷重结晶，得到标题化合物(0.449克，94%)米色固体，熔点178-179°C。MS[(+)ESI，m/z]:506[M+H]+C29H23N502S分析计算值C，68.89;H,4.59;N,13.85。测定值C，68.89;H,4.51;Nl13.75。实施例11210-[4-(1&吡唑-1-基)苯曱酰基]^-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-511-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺步骤A.4-(1H-吡唑-l-基)苯甲酸曱酯将4-氟苯曱酸甲酯(2克，0.0130摩尔)、吡唑(1.33克，0.0195毫摩尔)和碳酸钾(3.59克，0.0260摩尔)的干燥1-曱基-1-口比咯烷酮(20毫升)混合物加热至13(TC,保持44小时。然后将冷却的反应混合物在乙酸乙酯(200毫升)和2M氢氧化钠(200毫升)之间分配。分离有机相，用2M氢氧化钠(200毫升)、2M盐酸(2x200毫升)、水(200毫升)和盐水(200毫升)洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到白色固体(0.71克)。用己烷(40毫升)重结晶，得到标题化合物(0.533克，20%)白色结晶固体，熔点115°C。MS[(+)ESI,m/z]:203[M+H]+CuH!。N202分析计算值C,65.34;H,4.98;N，13.85。测定值C,65.28;H，4.99;N,13.61。步骤B.4-吡唑-l-基-苯曱酸向步骤A的4-(1H-吡唑-l-基)苯曱酸甲酯(0.529克，2.62毫摩尔)的甲醇(20毫升)和水(4毫升)溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.220克，5.23毫摩尔)，并将反应混合物回流加热2小时。将冷却的反应混合物真空浓缩，除去甲醇，而后用水(40毫升)稀释。将得到的水溶液用乙醚(40毫升)洗涤，而后通过加入浓盐酸酸化至pH值3。过滤固体产物，在5CTC真空干燥过夜，得到标题化合物(0.479克，97%)白色固体，熔点270-272。C。MS[(+)ESI，m/z]:189[M+H]+MS[(-)ESI，m/z]:187[M-H]—C10H8N2O2分析计算值C，63.83;H,4.28;N,14.89。测定值C,63.56;H,4.23;N,14.89。步骤C.10-[4-(lH-吡唑-l-基)苯甲酰基]-N-(吡。定-3-基曱基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺用和实施例105步骤B基本上一样的方法，用步骤B的4-吡唑-1-基-苯甲酸替代4-嘧啶-2-基苯曱酸，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用1至5%曱醇/二氯曱烷的溶剂梯度，得到黄色稠浆液，将其用二氯甲烷/己烷结晶，得到标题化合物(0.372克，81%)白色固体，熔点107"C(收缩)。MS[(+)ESI，m/z]:489[M+H]+MS[(隱)ESI,m/z]:487[M-H]-HRMS[(+)ESI,m/z]:489.20286[M+H]+。C29H25N602的计算值489.20335实施例11310-(4-哌啶-l-基苯甲酰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氲-5H-p比咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺步骤A.4-哌啶-l-基苄腈将4-氟代苄腈(l克，8.26毫摩尔)、哌啶(0.90毫升，9.08亳摩尔)和碳酸钾(2.28克，16.51毫摩尔)的干燥1-甲基-2-吡咯烷酮(10毫升)混合物在12(TC、在氮气氛围中搅拌20小时。然后将冷却的反应混合物用水(IOO毫升)稀释，并用乙酸乙酯(IOO毫升)提取。将有机提取物用水(IOO毫升)和盐水(IOO毫升)洗涤，用无水硫酸镁千燥，真空浓缩，得到橙色油。利用快速色谱法纯化，使用1至7%乙酸乙酯/己烷的溶剂梯度，得到橙色油，将其用己烷结晶，得到标题化合物(1.41克，92%)橙色结晶固体，熔点54°C。MS[(+)ESI,m/z]:187[M+H]+C12H14N2分析计算值:C，77.38;H，7.58;N，15.04。测定值C，77.30;H,7.41;N，15.06。步骤B.4-哌啶-l-基-苯曱酸将步骤A的4-哌啶-1-基苄腈(1.13克，6.07毫升)和浓盐酸(30亳升)悬浮液在IO(TC搅拌18小时应混合物倾倒在》f冰上，通过加入2M氢氧化钠将pH值调节至3，并将得到的悬浮液放置过夜。过滤固体产物，在5(TC真空千燥过夜，得到标题化合物(1.09克，88%)白色固体，熔点225-23CTC(分解)。MS[(+)ESI，m/z]:206[M+H]+C12H15N02:分析计算值C,70.22;H,7.37;N,6.82。测定值C,70.06;H，7.34;N，6.69。步骤C.10-(4-哌啶-l-基苯曱酰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺用和实施例105步骤B基本上一样的方法，用步骤B的4-哌啶-l-基-苯曱酸替代4-嘧啶-2-基苯甲酸，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用1至5%曱醇/二氯曱烷的溶剂梯度，得到米色固体，将其用二氯曱烷/己烷重结晶，得到标题化合物(0.322克，68%)类白色晶体，熔点196-197。C(分解)。HRMS[(+)ESI，m/z]:506.25531[M+H]+。C31H32N502的计算值506.25505尔)的乙酸(30毫然后将冷却的反实施例11410-[3-(氨基磺酰基)-4-吗啉-4-基苯甲酰基]-N-(p比啶-3-基甲基)-10,ll-二氪-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺半水合物步骤A.2-氯-5-(5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-10(llH)-基羰基)苯磺酰胺将含有1.02克(0.004摩尔)4-氯-3_氨磺酰基苯甲酰氯、0.74克(0.004摩尔)10,ll-二氲-5H-吡咯并[2,l-c][l，4]苯并二氮杂革和0.48克(0.004摩尔)N,N-二甲苯胺的50毫升1,4-二嗯烷溶液在室溫下静置2小时。然后将反应混合物倾倒入500毫升水中，同时搅拌。收集沉淀，洗涤，干燥，提供标题化合物(0.7克)，熔点137°C(分解)。MS[(+)ESI，m/z]:402[M+H]+。MS[(-)ESI,m/z]:400[M-H]-步骤B.2-吗啉-4-基-5-(511-吡咯并[2，1<][1,4]苯并二氮杂萆-10(11H)-基羰基)苯磺酰胺将步骤A的2-氯-5-(511-吡咯并[2,1-0|[1,4]苯并二氮杂萆-10(11巧-基羰基)苯石黄酰胺的20毫升吗啉溶液回流加热20小时。将反应溶液冷却至室温，并倾倒入50毫升水中，同时搅拌。收集沉淀，用额外的50毫升水洗涤，干燥，提供标题化合物(0.8克)，熔点242-245。C(分解)。MS[(+)ESI，m/z]:453[M+H]+MS[(-)ESI,m/z]:451[M-町C23H24N4O4S.0.30H20分析计算值C60.33,H5.41,N12.23。测定值C59.92，H5.14,N,12.05。步骤C.2-吗啉-4-基-5-([3-(三氯乙酰基)-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-10(11H)-基]羰基)苯磺酰胺将含有0.77克(0.0017摩尔)步骤B的2-吗啉-4-基-5-(5H-吡咯并[2,l-c][l，4]苯并二氮杂萆-10(11H)-基羰基)苯磺酰胺和0.62克(0.0034摩尔)三氯乙酰氯的50毫升1,4-二嗯烷溶液回流加热3小时。将溶液冷却至室温，而后倾倒入750毫升水中，同时搅拌。收集固体，洗涤，干燥，提供标题化合物(0.88克)，熔点165-167°C(分解)。MS[(+)ESI，m/z]:597[M+H]+MS[(-)ESI，m/z]:595[M-H]—C25H23CI3N405S分析计算值C50.22,H3.88，N9.37。测定值C49.88,H3.84,N9.12。步骤D.10-[3-(氨基磺酰基)-4-吗啉-4-基苯甲酰基]-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2，l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺半水合物将含有0.83克(0細4摩尔)步骤C的2-吗啉-4-基-5-{[3-(三氯乙酰基)-5H-吡咯并[2,l-c][l，4]苯并二氛杂革-10(11H)-基]羰基)苯磺酰胺和0.30克(0.0028摩尔)3-氨基曱基吡啶的25毫升1,4-二U恶烷溶液回流搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并倾倒入200毫升水中。收集沉淀的米黄色固体，用水洗涤，提供标题化合物(0.35克)，熔点159-161。C。MS[(+)ESI，m/z]:587[M+H]+。MS[(-)ESI,m/z]:585[M-H]-C30H30N6O5S.0.5H20分析计算值C60.49，H5.25,N14.11。测定值C60.21,H5.48,N13.92。实施例115N-(吡啶-3-基甲基)-10-(噻吩-2-基羰基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺向实施例76步骤C的N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺(0.478克，1.5毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(0.52毫升，3.0毫摩尔)的千燥四氪呋喃(15毫升)悬浮液中逐滴加入2-(噻吩)羰基氯(0.24亳升，2.2毫摩尔)，并在室温下、在氮气氛围中搅拌反应混合物21小时。然后通过加入2M氢氧化钠(10毫升)将反应猝灭，并将混合物在乙酸乙酯(50毫升)和2M氲氧化钠(50毫升)之间分配。分离有机相，并用2M氢氧化钠。0毫升)、水(50毫升)和盐水(50毫升)洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到褐色固体。将粗品用乙醇重结晶，得到标题化合物(0.250克，39%)锈色棱晶。MS[(+)ESI，m/z]:429[M+H]+HRMS[(+)ESI，m/z]:429.13738[M+H]+。C24H21N402S的计算值429.13797实施例11610-(吡啶-2-基羰基)-^(吡啶-3-基曱基)-10,11-二氢-5^吡咯并[2,1-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺用和实施例115基本上一样的方法，用吡咬甲酰氯(picolmoylchlonde)盐酸盐替代2-(噻吩)羰基氯，制备标题化合物。用乙醇/乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(0.409克，64%)褐色针晶。MS[(+)ESI，m/z]:424[M+H]+HRMS[(+)ESI，m/z]:424.17653[M+H〗+。C25H22N502的计算值424.17680实施例11710-[(6-氯代吡啶J-基)羰基]-N-(吡啶-:3-基曱基)-10,ll-二氢-SH-吡咯并[2,l-c][l，4]笨并二氮杂萆-3-羧酰胺用和实施例115基本上一样的方法，用6-氯烟酰氯替代2-(噻吩)羰基氯，制备标题化合物。用二氯甲烷重结晶，得到标题化合物(0.871克，61%)米色固体。MS[(+)ESI，m/z]:458[M+H]+HRMS[(+)ESI，m/z]:458.13754[M+H]+。C25H21CIN502的计算值:458.13783实施例11810-[(2，5-二氯噻吩-3-基)羰基]-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺用和实施例115基本上一样的方法，用2,5-二氯噻吩-3-羰基氯替代2-(噻吩)羰基氯，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用0至4%甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到褐色泡沫体，将其用乙醚研磨，得到标题化合物(0.483克，77%)白色固体。MS[(+卿,m/z]:497[M+H]+HRMS[(+)ESI，m/z]:497.05937[M十H]+。C24H19CI2N402S的计算值497.06003实施例11910-{[6-(苄基氨基)吡啶-3-基]羰基}-:^-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺将实施例117的10-[(6-氯代吡啶-3-基)羰基]-N-(吡啶-3-基曱基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l，4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺(0.100克，0.219毫摩尔)和千胺(0.12毫升，1.094毫摩尔)在密封管中加热至100。C,保持17小时。然后用二氯甲烷(IO毫升)稀释冷却的反应混合物，用饱和碳酸氲钠水溶液(IO毫升)洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到黄色半固体。利用快速色谱法纯化，使用1至5%甲醇/二氯曱烷的溶剂梯度，得到白色固体，将其用乙醚研磨，得到标题化合物(0.054克，47%)白色固体。MS[(+)ESI，m/z]:529[M+H〗+HRMS[(+)ESI，m/z]:529.23385[M+H]+。C32H29N602的计算值529.23465实施例12010-({6-[(2-甲氧苯甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)-^(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺用和实施例119基本上一样的方法，用2-甲氧基千胺替代节胺，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用1至7%曱醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到白色泡沫体，将其用乙醚研磨，得到标题化合物(0.071克，58%)白色固体。MS[(+)ESI，m/z]:559[M+H]+HRMS[(+)ESI，m/z]:559.24504[M+H]+。C33H31N603的计算值559.24522,C33H3。N603分析计算值C,70.95;H,5.41;N,15.04。测定值C,70.61;H,5.36;N，14.93。实施例12110-异烟酰基-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][1,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺用和实施例115基本上一样的方法，用盐酸异烟酰氯替代2-(噻吩)羰基氯，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用1至5%甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到黄色油，将其用乙醚研磨，得到标题化合物(0.193克，49%)米色固体。MS[(+)ES1，m/z]:424[M+H]+MS[(-)ESI，m/z]:422[M-H]-HRMS[(+)ESI,m/z]:424.17682[M+H]+。C25H22N502的计算值424.17680实施例12210-({6-[(4-曱氧苯曱基)氨基]p比啶-3-基〉羰基)-N-(他啶-3-基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺用和实施例119基本上一样的方法，用4-曱氧基苄胺替代节胺，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用1至8%甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到黄色油，将其用乙醚研磨，得到标题化合物(0.054克，44%)浅黄色固体。MS[(+)ESI，m/z]:559[M+H]+HRMS[(+)ESI，m/z]:559.24438[M+H]+。C33H3N603的计算值559.24522实施例12310-(吡嗪-2-基羰基)^-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氲-511-吡咯并[2,1-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺用和实施例115基本上一样的方法，用2-吡溱羰基氯替代2-(噻吩)羰基氯，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用1至4%曱醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到白色泡沫体，将其用乙醚研磨，得到标题化合物(0.213克，53%)黄色固体。MS[(+)ESI，m/z]:425[M+H〗+HRMS[(+)ESI，m/z]:425.17128[M+H]+。C24H21N602的计算值425.17205,(^24112(^602分析计算值C,67.91;H,4.75;N,19.80。测定值C，67.62;H,4.84;N，19.48。实施例12410-(吡啶-3-基羰基)-^(吡啶-3-基曱基)-10,11-二氢-5^吡咯并[2，1-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺用和实施例115基本上一样的方法，用烟酰氯替代2-(噻吩)羰基氯，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用0至4%曱醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到米色泡沫体，将其用乙醚研磨，得到标题化合物(0.2U克，53%)黄色固体。MS[(+)ESI，m/z]:424[M+H]+MS[(-卿，m/z]:422[M-H]-HRMS[(+)ESI，m/z]:424.17615[M+H]+。C25H22N502的计算值:424.17680实施例12510-[(6-哌啶-1-基吡啶-3-基)羰基]->1-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺用和实施例119基本上一样的方法，用哌啶替代千胺，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用1至4%甲醇/二氯甲;^克的溶剂梯度，得到黄色油，将其用乙醚研磨，得到标题化合物(0.076克，69%)白色固体。MS[(+)ESI，m/z]:507[M+H]+MS[(画)ESI，m/z]:505[M-H]-HRMS[(+)ESI，m/z]:507.2506[M+H]+。C3。H31N602的计算值507.25030,<33。!13(^602分析计算值C，71.13;H,5.97;N，16.59。测定值C,70.79;H,5.87;N，16.30。实施例12610-((6-[(2-苯乙基)氨基]p比啶-3-基)羰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺用和实施例119基本上一样的方法，用苯乙胺替代千胺，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用0至4%甲醇/二氯曱烷的溶剂梯度，得到黄色油，将其用乙醚研磨，得到标题化合物(0.054克，46%)白色固体。MS[(+)ESI，m/z]:543[M+H]+HRMS[(+)ESI，m/z]:543.25071[M+H]+。C33H31N602的计算值543.25030实施例12710-((6-[(3-苯丙基)氨基]p比啶-3-基)羰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺用和实施例119基本上一样的方法，用3-苯基-l-丙胺替代节胺，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用0至4%曱醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到黄色泡沫体，将其用乙醚研磨，得到标题化合物(0.062克，51%)白色固体。MS[(+)ESI，m/z]:557[M+H〗+HRMS[(+)ESI，m/z]:557.26568[M+H]+。C34H33N602的计算值557.26595,C34H32N602分析计算值C，73.36;H,5.79;N,15.10。测定值CI73.57;H,5.76;N，15.06。实施例12810-{[6-(4-曱基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]羰基}-1(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氲-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺用和实施例119基本上一样的方法，用1-甲基哌溱替代千胺，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用0至16%曱醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到清澈油，将其用乙醚研磨，得到标题化合物(0.092克，81%)白色固体。MS[(+)ESI，m/z]:522[M+H]+HRMS[(+)ESI，m/z]:522.26064[M+H]+。C3。H32N702的计算值522.26120实施例12910-({6-[(3-曱氧苯曱基)氨基]处啶-3-基}羰基)^-(外匕啶-3-基甲基)-10,11-二氩-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺用和实施例119基本上一样的方法，用3-曱氧基千胺替代千胺，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用0至4%甲醇/二氯曱烷的溶剂梯度，得到清澈油，将其用乙醚研磨，得到标题化合物(0.048克，39%)白色固体。MS[(+)ESI，m/z]:559[M+H]+HRMS[(+)ESI，m/z]:559.24487[M+H〗+。C33H31N603的计算值559.24522实施例13010-({6-[千基(甲基)氨基]他啶-3-基}羰基)-休(他啶-3-基甲基)-10,n-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺用和实施例119基本上一样的方法，用N-千基甲胺替代卡胺，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用0至4%甲醇/二氯曱烷的溶剂梯度，得到清澈油，将其用乙醚研磨，得到标题化合物(0.090克，76%)白色固体。MS[(+)ESI,m/z]:543[M+H]+HRMS[(+)ESI,m/z]:543.24937[M+H]+。C33H31N602的计算值543.25030实施例131N-(吡啶-3-基曱基)-10-((6-[(吡啶-3-基甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l，4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺用和实施例119基本上一样的方法，用3-(氨曱基)吡啶替代千胺，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用0至16%甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到清澈油，将其用乙醚研磨，得到标题化合物(0.084克，73%)白色固体。MS[(+)ESI,m/z]:530[M+H]+HRMS[(+)ESI，mZz]:530.22996[M+H]+。C3H28N702的计算值530.229卯实施例13210-({6-[(2-羟乙基)氨基]外匕啶-3-基}羰基)-1^-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺用和实施例119基本上一样的方法，用乙醇胺替代千胺，制备标题化合物。用乙醚重结晶，得到标题化合物(0.067克，64%)白色固体。MS[(+)ESI,m/z]:483[M+H]+HRMS:[(+)ESI，m/z]:483.21328[M+H]+。C27H27N603的计算值483.21391实施例13310-([6-(丁氨基)外匕啶-;3-基]羰基)-N-(吡啶-3-基曱基)-10，ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺用和实施例119基本上一样的方法，用丁胺替代千胺，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用0至4%甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到清澈油，将其用乙醚研磨，得到标题化合物(0.032克，30%)白色固体。MS[(+)ESI，m/z]:495[M+H]+HRMS[(+)ESI,m/z]:495.25015[M+H]+。C29H31N602的计算值495.25030实施例13410-{[6-(千氧基)吡啶-3-基]羰基}-N-(吡啶-3-基甲基)-10，ll-二氲-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺在0°C，在氮气氛围中，向苯曱醇(0.025毫升，0.241毫摩尔)的千燥四氢呋喃(5毫升)溶液中加入1.0M二(三曱基曱硅烷基)酰胺钠的四氢呋喃(0.26毫升，0.26毫摩尔)溶液，并在Ot:搅拌反应混合物20分钟。加入实施例117的10-[(6-氯代吡啶-3-基)羰基]-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺(0.100克，0.219毫摩尔)的干燥四氢呋喃(5毫升)溶液，并在室温下搅拌反应混合物72小时。通过加入饱和氯化铵水溶液(IO毫升)猝灭反应，而后用乙酸乙酯(IO毫升)稀释。分离有机相，并用水(IO毫升)和盐水(IO毫升)洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到黄色油。利用快速色谱法纯化，使用0至4%甲醇/二氯曱烷的溶剂梯度，得到白色泡沫体，将其用乙醚研磨，得到标题化合物(0.034克，30%)白色固体。MS[(+)ESI，m/z]:530[M+H]+HRMS[(+)ESI,m/z]:530.21883[M+H]+。C32H28N503的计算值530.21867实施例13510-[(4-叔丁基苯氧基)乙酰基]-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺向实施例76步骤C的N-(吡啶-3-基曱基)-10，ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺(0.300克，0.942毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(0.26毫升，1.508毫摩尔)的干燥四氢呋喃(IO毫升)悬浮液中逐滴加入4-叔丁基苯氧基乙酰氯(0.32克，1.41毫摩尔)，并在室温下、在氮气氛围中搅拌反应混合物21小时。然后通过加入2M氲氧化钠(5毫升)将反应猝灭，并将混合物在乙酸乙酯(50毫升)和2M氬氧化钠(50毫升)之间分配。分离有机相，并用2M氢氧化钠(50毫升)、水(50毫升)和盐水(50毫升)洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到黄色泡沫体。利用快速色谱法纯化，使用0至4%曱醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到无色稠浆液，将其用乙醚研磨，得到标题化合物(0.280克，58%)白色固体，熔点85'C。MS[(+)ESI，m/z]:509[M+H]+MS[(陽)ESI，m/z]:507[M-H]-HRMS[(+)ESI，m/z]:509.25353[M+H]+。C31H33N403的计算值509.25472实施例13610-(苯氧基乙酰基)^-(吡啶-3-基曱基)-10,11-二氢-5^吡咯并[2,1-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺用和实施例135基本上一样的方法，用苯氧基乙酰氯替代4-叔丁基苯氧基乙酰氯，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用0至4%曱醇/二氯曱烷的溶剂梯度，得到无色稠浆液，将其用乙醚研磨，得到标题化合物(0.280克，66%)白色固体。MS[(+)ESI，m/]:453[M+H]+MS[(-卿，m/z〗451[M-町HRMS[(+)ESI，m/z]:453.19084[M+H]+。C27H25N403的计算值453.19212实施例13710-(2-苯氧基丙酰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺用和实施例135基本上一样的方法，用2-苯氧基丙酰氯替代4-叔丁基苯氧基乙酰氯，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用0至4%曱醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到白色泡沫体，将其用乙醚研磨，得到标题化合物(0.420克，96%)白色固体，熔点83X:。MS[(+)ESI，m/z]:465[M-H]-HRMS[(+)ESI，m/z]:467.20621[M+H]+。C28H27N403的计算值467.20777实施例13810-[(4-氯苯氧基)乙酰基]-N-(吡啶J-基甲基)-10,ll-二氢-SH-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺步骤A.10-[(4-氯苯氧基)乙酰基]-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][1,4]苯并二氮杂萆用和实施例139步骤B的制备10-[(4-氯-2-甲基苯氧基)乙酰基]-10，11-二氪-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆的同样方法，由lO，ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革和4-氯苯氧基乙酰氯制备该化合物，熔点120-122°C。MS[(+)ESI，m/z]:353[M+H]+C20H17CIN2O2分析计算值C,68.09;H,4.86;N,7.94。测定值C,67.82;H,4.87;N,7.87步骤B.2,2,2-三氯-1-{10-[(4-氯苯氧基)乙酰基]-10,11-二氢-511-吡咯并[2,1-0|[1,4]苯并二氮杂萆-3-基}乙酮用和实施例139步骤C的制备2,2,2-三氯-1-{10-[(4-氯-2-曱基苯氧基)乙酰基]-10,ll-二氢-SH-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-基)乙酮的同样方法，由步骤A的10-[(4-氯苯氧基)乙酰基]-10,11-二氢-511-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆制备标题化合物，熔点165-167°C。MS[(+)ESI,m/z]:497[M+H]+C22H16CI4N203分析计算值:C，53.04;H,3.24;N，5.62。测定值C，53.10;H,3.39;N，5.36。步骤C.10-[(4-氯苯氧基)乙酰基]^-(吡啶-3-基曱基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺将步骤B的H2-三氯-l-U0-[O氯苯氧基)乙酰基]-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-基)乙酮(0.28毫摩尔)和3-氨基曱基吡啶(0.59毫摩尔)的二曱亚砜(l.5毫摩尔)和乙腈(2.5毫升)溶液在80°C搅拌18小时。蒸发溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷中，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸发。通过HPLC(正相，LunaCN键合的填料)纯化该物质，用乙酸乙酯/己烷结晶(0.103克；75%),熔点169-17rC。MS[(+)ESI，m/z]:487[M+H]+C27H23CIN403分析计算值C，66.60;H,4.76;N，11.51。测定值C,66.66;H，4.86;N，11.53。实施例13910-[(4-氯-2-曱基苯氧基)乙酰基]^-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺步骤A.4-氯-邻曱苯氧基乙酰氯向4-氯-邻曱苯氧基乙酸(17.4毫摩尔)的40毫升干燥二氯曱烷冷悬浮液中加入草酰氯(39.15毫摩尔)，而后加入一滴N,N-二甲基羧酰胺。立即开始鼓泡。30分钟之后，将反应混合物在45。C油浴中升温1.5小时。将溶液冷却至室温，并通过蒸发除去所有的挥发物。将千燥氮气引入到蒸发器中，并加入更多千燥二氯甲烷。将其再次真空蒸发。最后，将干燥甲苯加入到残余物中，并将其减压蒸发。粗品酰基氯可不经进一步纯化就可以在下面步^R中使用。步骤B.10-[(4-氯-2-曱基苯氧基)乙酰基]-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革向步骤B的酰基氯(17.4毫摩尔)的二氯曱烷(25毫升)溶液中以快速逐滴方式加入10,11-二氬-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆(17.4毫摩尔)和三乙胺(19.14毫摩尔)的二氯甲烷(25毫升)溶液。在室温下搅拌混合物一小时，然后用0.1N盐酸(2x)和水(lx)洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸发。通过用热/甲基叔丁基醚(2/l)结晶来分离产物，熔点166-167°C。MS[(+)ESI,m/z]:367[M+H]+C21H19CIN202分析计算值C，68.76;H,5.22;N,7.64。测定值C，68.53;H,5.18;N,7.53。步骤C.2,2,2-三氯-1-{10-[(4-氯-2-甲基笨氧基)乙酰基]-10，11-二氪-5H-吡咯并p,l-c][l,引苯并二氮杂革J-基)乙酮向10-[(4-氯-2-甲基苯氧基)乙酰基]-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆(2.70毫摩尔)和三乙胺(0.76毫升)的二氯甲烷(15毫升)冷((TC)溶液中加入三氯乙酰氯(0.90毫升)。将其搅拌，并升温至室温过夜。将反应混合物用水(2x)、0.1N盐酸(2x)、稀释的碳酸氲钠水溶液(2x)和最后用水(lx)洗涤。用无水發u酸钠千燥有才几相并蒸发。通过用温热的乙酸乙酉旨/己烷(3/l)结晶来纯化产物，熔点156-15犷C。MS[(+)ESI，m/z]:511[M+H]+C23H18CI4N2OS分析计算值C,53.93;H，3.54;N,5.47。测定值C，53.90;H,3.45;N,5.40。步骤D.10-[(4-氯-2-甲基苯氧基)乙酰基]-N-(吡啶-3-基曱基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺以类似于合成实施例179的10-[(4-氯苯氧基)乙酰基]->^-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氬-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺(0.126克；74%)的方式，由步骤C的2,2,2-三氯-1-{10-[(4-氯-2-曱基苯氧基)乙酰基]-10,ll-二氢-SH-吡咯并[2，l-c][l,4]苯并二氮杂革d-基)乙酮(0.34毫摩尔)和3-氨基曱基吡啶(0.71毫摩尔)合成标题化合物，熔点168°C。MS[(+)ESI，m/z]:501[M+H]+C28H25CIN403分析计算值CI67.13;H,5.03;N，11.18。测定值C，66.79;H,5.06;N,11.06。实施例14010-{[(4-溴笨基)硫代]乙酰基}-:^-{[5-羟基-4-(羟甲基)-6-甲基吡啶-3-基]甲基}-10,ll-二氲-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺步骤A.10-{[2-(4_溴苯基)硫代]乙酰基}-10,11-二氢_511-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革按实施例1步骤E的方式，由(4-溴-苯基硫基)-乙酸和10,11-二氢-51^-吡咯并[2，1-(:][1,4]苯并二氮杂萆合成标题化合物。步骤B.2,2,2-三氯-1-[10-{[(4-溴苯基)硫代]乙酰基}-10,11-二氢-5H-吡咯并[2，l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-基]-乙酮按实施例1步骤F的方式，由步骤A的10-{[2-(4-溴苯基)硫代]乙酰基)-10,ll-二氲-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革合成标题化合物。步骤C.10-([(4-溴苯基)硫代]乙酰基)-N-([5-羟基-4-(羟甲基)-6-甲基吡咬-3-基]甲基卜10,11-二氢-511-吡咯并[2,1-0|[1,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺按实施例1的方式，由步骤B的2,2,2-三氯-1-[10{[(4-溴苯基)硫代]乙酰基)-10,ll-二氲-5H-吡咯并[2,卜c][l,4]苯并二氮杂萆-3-基]-乙酮和3-氨基甲基吡啶合成标题化合物，熔点199-200°C。MS[(+)ESI，m/z]:607[M+H]+实施例14110-{[(4-溴苯基)硫代]乙酰基}^-(吡啶-3-基曱基)-10,11-二氲-511-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺按实施例1的方式，由实施例140步骤B的2，2，2-三氯-1-[10-{[(4-溴苯基)硫代]乙酰基卜10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l，4]苯并二氮杂萆-3-基]-乙酮和吡口多胺二盐酸盐水合物合成标题化合物，熔点136-7°C。MS[(+)ESI，m/z]:547[M+H]+C27H23BrN402S分析计算值C,59.24;H,4.23;N,10.23。测定值C，59.03;H,4.28;N,10.01。实施例14210-[(4-氯苯基)乙酰基]-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺向实施例76步骤C的N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺(0.300克，0.942毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(0.26毫升，1.508毫摩尔)的干燥四氢呋喃(IO毫升)悬浮液中加入4-氯苯基乙酰氯(267毫克，1.41毫摩尔)，并在室温下、在氮气氛围中搅拌反应混合物21小时。然后通过加入2M氢氧化钠(5毫升)将反应猝灭，并将混合物在乙酸乙酯(50毫升)和2M氢氧化钠(50毫升)之间分配。分离有机相，并用2M氢氧化钠(50毫升)、水(50毫升)和盐水(50毫升)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到橙色泡沫体。利用快速色谱法纯化，使用0至4%甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到黄色稠浆液，将其用乙醚研磨，得到标题化合物(0.230克，52%)黄色固体，熔点83。C。MS[(+)ESI，m/z]:471[M+H]+MS[(-)ESI,m/z]:469[M國H]-HRMS[(+)ESI，m/z]:471.15711[M+H]+。C27H24CIN4〇2的计算值471.15823实施例14310-(U'-联苯-4-基乙酰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺用和实施例142基本上一样的方法，用联苯-4-基乙酰基氯替代4-氯苯基乙酰氯，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用1至4%甲醇/二氯曱烷的溶剂梯度，得到黄色稠浆液，将其用乙醚结晶，得到标题化合物(0.136克，28%)米色结晶固体，熔点153-155。C。MS[(+)ESI，m/z]:513[M+H]+MS[(-)ESI,m/z]:511[M-H]-(^3;^28>4402分析计算值C,77.32;H,5.51;N,10.93。测定值C,77.07;H，5.51;N,10.69。实施例14410-[(2E)-3-苯基丙-2-烯酰基]-N-(吡。定-3-基甲基)-10,ll-二氲-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺向实施例76步骤C的N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺(0.300克，0.942毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(0.26毫升，1.508毫摩尔)的干燥四氩呋喃(IO毫升)悬浮液中加入反式-肉桂酰氯(0.235克，1.41毫摩尔)，并将反应混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌21小时。然后通过加入2M氢氧化钠(5毫升)将反应猝灭，并将混合物在乙酸乙酯(50毫升)和2M氢氧化钠(50毫升)之间分配。分离有机相，并用2M氢氧化钠(50毫升)、水(50毫升)和盐水(50毫升)洗涤，用无水硫酸镁千燥，真空浓缩，得到黄色泡沫体。利用快速色谱法纯化，使用1至4%甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到黄色稠浆液，将其用乙醚/乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(0.360克，85%)类白色固体，熔点175。C。MS[(+)ESI，m/z]:449[M+H]+0281^24>^02分析计算值C，74.98;H,5.39;N，12.49。测定值C,74.76;H,5.37;N，12.33。实施例14510-(l-萘酰基)-N-(吡。定-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][1,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺用和实施例144基本上一样的方法，用1-萘甲酰氯替代反式-肉桂酰氯，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用1至4%曱醇/二氯曱烷的溶剂梯度，得到黄色稠浆液，将其用乙醚/己烷结晶，得到标题化合物(0.410克，92%)白色固体，熔点188。C。MS[(+)ESI，m/z]:473[M+H]+HRMS[(+)ESI，m/z]:473.19776[M+H〗+。C3()H25N402的计算值473.19720实施例14610-(2-萘酰基)-N-(吡咬-3-基曱基)-10，ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][1,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺用和实施例144基本上一样的方法，用2-萘曱酰氯替代反式-肉桂酰氯，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用0至4%曱醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到黄色稠浆液，将其用乙醚研磨，得到标题化合物(0.223克，50%)白色固体。MS[(+)ESI，m/z]:473[M+H]+HRMS[(+)ESI，m/z]:473.19659[M+H]+。C3QH25N402的计算值473.19720实施例14710-(9H-药-2-基羰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l，4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺步骤A.10-(9H-芴-2-基羰基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革将含有1.84克(O.Ol摩尔)10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革、2.28克(O.Ol摩尔)9H-芴-2-羰基氯(通过9H-芴-2-羧酸和亚硫酰氯的反应产生)和1.21克(O.Ol摩尔)N,N-二曱苯胺的125毫升1，4-二螺烷溶液在室温下静置两个小时。将反应混合物倾倒入1升水中，收集沉淀，用水洗涤，干燥，提供标题化合物(3.59克)。将物质用丙酮重结晶，熔点202-204°C。MS[(+卿，m/z〗377[M+H]+。C26H2。N200.25H20分析计算值C81.97,H5.42，N7.35。测定值C82.00，H5.24,N7.35。步骤B.2,2,2-三氯-l-[10-(9H-药-2-羰基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-基]-乙酮向25毫升1,4-二嗯烷中加入0.59克(0.0016摩尔)步骤A的10-(9H-芴-2-基羰基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆，而后加入0.31克(0.0017摩尔)三氯乙酰氯。将溶液回流加热10分钟，冷却至室温，倾倒入水水中，同时搅拌。收集沉淀，用水洗涤，干燥，得到0.74克标题化合物，将其直接在下一步中使用。MS[(+)ESI，m/z]:521[M+H]+.步骤C.10-(9H-药-2-基羰基)-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺将0.7克(0.0014摩尔)步骤B的2,2,2-三氯-1-[10-(911-芴-2-羰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-基]-乙酮和0.30克(0.0028摩尔)3-氨基甲基吡啶的25毫升1,4-二嗯烷溶液回流加热1小时。将反应混合物冷却至室温，并倾倒入75毫升水中，同时搅拌。收集沉淀，用水洗涤，用乙醇重结晶，提供标题化合物，熔点116-119。C。MS[(+)ESI，m/z]:511[M+H]+。MS[(-)ESI,m/z]:509[M-H]-C33H26N4O2.0.67H2O的计算值:C75.84，H5.27,N10.72。测定值C75.53,H5.15，N11.01。实施例14810-(3,3-二甲基丁酰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-l(Ul-二氲-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺用和实施例144基本上一样的方法，用叔丁基乙酰氯替代反式-肉桂酰氯，制备标题化合物。通过快速色谱纯化，使用1至4%甲醇/二氯曱烷的溶剂梯度，得到无色稠浆液，将其用乙醚研磨，得到标题化合物(0.390克，99%)白色固体，熔点103-107。C。MS[(+)ESI，m/z]:417[M+H]+MS[(-)ESI，m/z〗415[M-H]-025112^402分析计算值C,72.09;H，6.78;N，13.45。测定值C,71.97;H,6.72;N，13.45。实施例14910陽(环己基羰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][l，4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺用和实施例144基本上一样的方法，用环己烷羰基氯替代反式-肉桂酰氯，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用1至4%甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度，得到无色稠浆液，将其与乙醚共'沐，得到标题化合物(0.370克，92%)白色泡沫体。MS[(+)ESI，m/z]:429[M+H〗+HRMS[(+)ESI，m/z]:429.22758[M+H]+。C26H29N402的计算值429.22850实施例15010-异丁酰基-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-SH-吡咯并[2,l-c][1,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺用和实施例144基本上一样的方法，用异丁酰氯替代反式-肉桂酰氯，制备标题化合物。利用快速色谱法纯化，使用1至4%曱醇/二氯曱烷的溶剂梯度，得到无色稠浆液，将其用乙醚研磨，得到标题化合物(0.310克，85%)白色固体。MS[(+)ESI，m/z]:389[M+H]+HRMS[(+)ESI，m/z]:389.19631[M+H]+。C23H25N402的计算值:389.19720生物活性实施例按照下列方法测试本发明目标化合物的生物活性。药理学在下面试验方法中，通过评价本发明的代表性化合物，说明本发明化合物的FSH拮抗活性。实施例151用于鉴定促卵泡激素(FSH)桔抗剂的促卵泡激素受体-依赖性CRE-荧光素酶指示基因试验稳定产生人类FSH受体的中国仓鼠卵巢细胞系和通过cAMP响应成份调节的荧光素酶报道基因用于鉴别和测定人类FSH受体拮抗剂的相对效能。参见例如，Kelton,CA.,等人，Mol.Cell.Endocrinol.89:141-151(1992),Tilly，J.L.,等人Endocrinology131:799-806(1992),和George,S.E.，等人J.Biomol.Screening2:235-240(1997)。原料和方法试剂化合物介质将原料化合物以30mM溶解在合适的介质中，例如磷酸盐緩冲盐水(PBS)或二曱亚砜(DMSO)。随后将化合物在DMSO中稀释为1和20或30mM的工作稀释物，用于2-剂量试验形式和1yM-10mM的剂量-响应形式。将DMSO稀释物在无菌生长培养基[D-MEM/F-12(GIBCO/BRL;GrandIsland,NY)，含有15mMHEPES、2mMI-谷氨酰胺、盐酸p比,醇、酚红和5%FETALCLONEII(HyCloneLaboratories,Inc;Logan，UT)、0.2%DMSO、100单位青霉素G/毫升和100微克硫酸链霉素/毫升(GIBCO/BRL)]中稀释500倍。在每个化合物稀释物中的介质浓度是相同的。阳性对照/人CortexBiochem,Inc.(SanLeandro,CA)购买纯^匕的人类FSH(〉98%),通过RAScheuerman等人在美国专利6,426,357(Affymax)中描述的方法来制备3-[(2S*,5R*)-5-{[2-(lH-^哚-3-基)-乙基氨基曱酰基]-甲基}-4-氧代-2-(5-苯基乙炔基-噻吩-2-基)-噻唑烷-3-基]-苯羧酰胺(FSH-R噻唑烷酮拮抗剂)。制备细胞从Affymax(PaloAlto,CA)荻得CHOFSH陽R6CRE-Luc细胞(1D7细胞)。将这些中国仓鼠卵巢细胞进行遗传工程设计，以在调节cAMP响应成份的6个复制品的条件下稳定表达重组体人类FSH受体基因和荧光素酶指示基因。在处理之前一天，将细胞涂覆到96孔白色不透明平皿中，在生长培养基中的密度为50,000个细胞/100微升/孔。在处理的当天，通过抽吸从孔中除去生长培养基，并将50微升新鲜生长培养基加入到每个孔中。将细胞在37。C,在含有5%C02/95%空气的湿润培养箱中培养。试验将在生长培养基(含有2XEC50纯化的人类FSH(0.8ng/ml))中稀释至2X最后浓度的试验化合物加入到孔中，达到100艰吏升介质的最终体积，介质含有0.25%(v/v)载体。将处理的细胞在3TC、在含有5%C02/95%空气的湿润培养箱中培养4小时。在培养期的最后，使用可商业购买的试剂盒(LucScreen,Tropix,Inc.,Bedford,MA)、按照制造商的说明书、通过化学荧光来测定荧光素酶活性，只不过在向每个孔中加入100微升合并的试剂之前，缓冲液1和緩冲液2以相等比例混合在一起。使用发光计(EG&GBertholdMicrolumatLB96P，Wallac，Gaithersburg,MD)检测化学荧光，测定1秒/孔的化学荧光。测定每个孔的背景荧光，而后加入LucScreen试剂。实验组在96孔2-剂量形式中，以每个剂量一式两份的形式试验各个化合物。在每个平皿上也以一式两份的形式试验对照物，包括载体对照物和3个阳性对照(phFSH的EC5。(0.4ng/ml)，phFSH的EC咖(1000ng/ml)，和在纯化的人类FSH的ECw情况下的3-[(2S*,5R*)-5-{[2-(lH-吲哚-3-基)-乙基氨基曱酰基]-曱基}-4-氧代-2-(5-苯基乙炔基-噻吩-2-基)-噻唑烷-3-基]-苯羧酰胺的IC5。(2yM))。一个平皿用于试验22个化合物的最大值。在96孔剂量-反应形式中，在纯化的人类FSH的EC5。情况下，以每6个剂量一式三份的形式试验每个化合物。对于每个试验化合物，以一式三份的形式试验单独的纯化人类FSH的EC5()。由初始2-剂量筛选过程，推断所选定每个试验化合物的剂量。与试验化合物一起，也在用于阳性对照和性质对照的剂量应答(0.03，0.1，0.3，1,3,10和30ng/ml)中试验纯化的人类FSH。一个平皿用于3个试验化合物和FSH阳性对照。结果分析荧光素酶活性可以表示为相对光照单位/秒/孔。拮抗剂中的荧光素酶活性可以与合适的阴和阳性对照物相比。对于2-剂量试验，可以将结果报道为荧光素酶活性，并且可以表示为从FSH的ECs。所获得响应的百分比抑制作用。对于剂量-响应试验，将结果报道为IC5。数值。以合适计重单位和转化，利用单向方差分析来进行数据的统计分析，并通过生物统计学确定配对实验(WyethResearch,Princeton,NJ)。使用SAS(SASInstitute,Inc.,Cary,N.C.)的统计软件计算IC5。数值。参考化合物试验化合物与2-剂量形式的纯化人类FSH和3-[(2S*，5R*)-5-{[2-(lH-口引哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-曱基}-4-氧代-2-(5-苯基乙炔基-噻吩-2-基)-噻唑烷-3-基]-苯羧酰胺的效果和剂量-响应形式的纯化人类FSH的ECs。浓度相比较。实施例152FSH受体的激动剂和拮抗剂的体外生物试验、FSH受体的激动剂和拮抗剂的选择性和依赖性该试验用于检验被发现抑制FSH-R-CRE-荧光素酶的驱动报道基因的发现物(hits)的体外效应、效果、选择性和受体依赖性。方法i式齐寸化合物载体将原料化合物溶解在100%DMSO(Sigma-AldrichChemicalCo.,St.Louis,MO)中，浓度为30mM。随后，将化合物在无菌试验介质中稀释，无菌试验介质包含Opti-MEMI(Invitrogen/LifeTechnologies,Carlsbad,CA)与0.1%(w/v)BSA(Sigma-Aldnch)，而后在生物试验中使用。在试验液中的DMSO的最终浓度是0.1%。制备CHO-3D2细胞在实验之前的当天，将CHO-3D2细胞(hFSH-R)(l)在补充有5%FETALCLONEII(Hyclone)、2mML-谷氨酰胺(Invitrogen/LifeTechnologies)和青霉素/链霉素(100U/ml,Invitrogen/LifeTechnologies)的DMEM/F12介质(Invitrogen/LifeTechnologies)中涂覆到96孔组织培养平皿(Falcon⑧，BDBiosciences,SanJose,CA)中。然后将涂-隻的细胞在37。C、在湿润的5%(:02/95%空气氛围中培养。试验在试验的当天，将细胞用ioo微升/孔的试验介质洗涤三次，试验介质包含Opti-MEMI(Invitrogen/LifeTechnologies)与0.1%(w/v)BSA(Sigma-Aldrich)。除去介质，并将10(M敖升试验介质加入到每个孔中。在37。C额外培养平皿30分钟。然后除去介质，将细胞在37。C、在含有载体、纯化hFSH(〉95。/q纯度；CortexBiochem，Inc.，SanLeandro,CA)的50微升试验介质中、在存在或不存在试验化合物的条件下激发30分钟。通过向每个孔中加入50微升0.2N盐酸来终止反应，l吏用可商业购买的试.剂盒(AmershamBiosciences,Piscataway，NJ)、通过放射免疫测定(RZA)来测定cAMP-积聚。实验组在剂量-响应范例中，从0.01至30wM的范围评价所有的试验化合物。在96-孔形式中，一式四份评价对照物和试验化合物。在存在或不存在EC加剂量的hFSH条件下，将细胞用载体、EC2Q(l-85ng/mL=53pM)时的hFSH、或化合物处理。利用RIA评价化合物抑制通过hFSH诱发cAMP-积聚的能力。在每个试验中，计算EC加浓度，并且只把EC2。浓度等于1.85+0.4ng/mL的那些实一验一见作有效的。在96-孔形式中，第一个柱含有阴性对照(试验介质+0.1%DMSO)，第二个柱含有阳性对照、EQQ时的hFSH+0.1%DMSO(1.85ng/ml或53pM)，而后是在EC2。浓度时的hFSH(1.85ng/ml或53pM)存在下的6个浓度的化合物，范围从0.03-30wM。与试验化合物一起，FSH也在激动剂模式中作为阳性对照运用，使用从0.1-1000ng/ml的浓度范围。选择性研究如上关于CHO-3D2细胞所述，使用CHO-25(hTSH-R)细胞，进行cAMP积聚试验，下列除外将CHO-25细胞以50，000个细胞/孔的密度涂覆(2)。在从0.01至30mM范围的剂量-响应范例中，评价所有的试-验化合物。一式四^分评〗介对照物和试—验化合物。在存在或不存在EC2Q浓度的hTSH条件下，将细胞用载体、EC加时的hTSH(5nM;hTSH〉98%纯度，CortexBiochem,Inc)、或化合物处理。利用RIA评价化合物抑制通过hTSH诱发cAMP-积聚的能力。与试验化合物一起，hTSH也在激动剂模式中作为阳性对照运用，使用从0.01nM-1000nM的浓度范围。非受体介导的响应如上关于CHO-3D2细胞所述，使用CHO-K1细胞(母体细胞系)进行cAMP-积聚试验。在从0.01至30wM范围的剂量-响应范例中，评价所有的试验化合物。一式四份评价对照物和试-验化合物。将细胞用载体、5yM毛喉素(其诱导由EC加时的hFSH诱发的cAMP-积聚的当量fmol/ml浓度)(5nM毛喉素，Sigma隱AldrichChemicalCo,St.Louis,MO;先前在生物试验描述期间计算)、或在存在或不存在5yM毛喉素条件下的化合物处理。利用RIA评价化合物抑制由毛喉素诱发cAMP-积聚的能力。与试验化合物一起，毛喉素也在激动剂模式中作为阳性对照运用，使用从0.01to1000nM的浓度范围。结果分析cAMP积聚可以表示为fmol/ml。激动剂模式中的cAMP积聚、或化合物在拮抗剂模式中抑制hFSH-、hTSH-或毛喉素-导致的cAMP-积聚的能力，可以与合适的阴和阳性对照相比较。通过单向方差分析来分析数据，并且利用最小显著差异试验来测定治疗和对照之间的显著差异。参考化合物将试验化合物与纯化人类FSH的结果相比较。在范例中，hFSH诱导cAMP积聚的浓度-依赖性增加，具有明显的EC8。=22.55ng/ml、EC5。=6.03ng/ml和EC2『1.85ng/ml，使用四参数对数方程计算。对于hTSH和毛喉素进行相同的对比。生物活性基于标准药理学试验方法中获得的结果，显示本发明化合物可以体外阻滞FSH的细胞功能，包括在大鼠卵巢颗粒细胞中产生第二信使cAMP和雌二醇。发现本发明的代表性化合物与FSH受体具有选择性的相互作用，而不是拮抗FSH与其受体的结合(表1)。因此，本发明的化合物可以用作雌性避孕药。表1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage159</formula>75,40.7'852336(30)2410.71.6962511(30)26'、3068.95.4582722.7132.80.799917470.650.297705.62.4911025(30)481.60.397490.60.1100290.90.41005010,34D.950.8510.290.1100520.1160.110056t.040.9100572.12**0.71005B0.40,2100590-10.061006029(30)301.1CT0.27100310.94**0.3399610.10.05100320.156"0.02100331.45**0.998170.29**CU3柳141.61**0.7798621.06**0.55柳341.547"0.59973531530.159"0.12540.317"0.151005S1.0480.62卯361.86**0.43981216.4151.1**0.3763"8*'0.3810064>3065>30371.64"0.49100380.078**0.09100390.414"0.2599<table>complextableseeoriginaldocumentpage161</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage162</column></row><table>*n=3;**n=2;其中11=报道平均值的试验样品数。本领域技术人员将理解，可以对本发明的方面或实施方案进行许多改变和/或修饰，而且这种改变和/或修饰不背离本发明的精神。因此，附加的权利要求书包括属于本发明精神和范围的所有这种等效的变体。在本申请中用所引用的各个参考文献，包括参考文献、书、专利和专利申请，本文引入其全部作为参考。权利要求1.具有式I的化合物其中R1和R2独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、三氟甲基、羟基、(C1-C6)烷氧基、OCF3、羧基、-CONH[(C1-C6)烷基]、或-CON[(C1-C6)烷基]2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、-NHCO[(C1-C6)烷基]；R3选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、C(O)-(C1-C6)烷基和卤素；A选自C＝O、CH2和SO2；B是其中R5、R6、R7、R8、R9、R10、R100、R101和R102独立地选自氢、烷基、烷氧基、三卤甲基、卤素、-C(O)烷基、羟基、羟烷基、烷基氧基烷基、-CH(OH)烷基、-CH(烷氧基)烷基、甲酰基、硝基、硫代烷基、-SO2烷基、-SO2NHR11、-SO2N(R11)2、-(CH2)pCN、-(CH2)pCOOR12、-(CH2)pNR13R14、-(CH2)pCONR13R14、-CH＝NOH、-CH＝NO-烷基、、和任选被烷基取代的-C(O)芳基；R11和R12各自独立地是氢或烷基；R13和R14各自独立地是氢或烷基；或可以与它们相连接的氮一起形成4-6元饱和环，该环任选包括一个或多个额外的O、S或N原子；p是0或1；R是下列基团其中R15是氢或烷基；X独立地选自其中R16在每次出现时独立地选自氢或烷基；R17是一至三个取代基，独立地选自氢、烷基、卤素、羟基、芳氧基或羟烷基；R18是含有一个氮原子的5或6-元饱和杂环；m是1到4的整数；q是1到2的整数；和r是0或1；条件是如果A是C＝O，m是1或2，r是0，R7是甲基或甲氧基和R5、R6、R8、R9、R10、R17、R100和R101是氢，那么R102不是甲基或甲氧基；如果A是C＝O，m是2，r是0，R6是甲氧基，和R5、R6、R7、R9、R10、R17、R100、R101和R102是氢，那么R8不是甲氧基；如果A是C＝O，m是1或2，r是0，R6是甲基或甲氧基，和R5、R6、R7、R8、R10、R17、R100、R101和R102是氢，那么R9不是甲氧基；如果A是C＝O，m是2，r是0，R6是氯，R100是甲氧基，那么R101不是甲氧基，其中R5、R7、R8、R9、R10、R17和R102是氢，或R102不是甲基，其中R5、R7、R8、R9、R10、R17和R101是氢；如果A是C＝O，m是1或2，r是0或1，R7是甲基，和R5、R6、R9、R10、R17、R100、R101和R102是氢，那么R8不是三氟甲基；如果A是C＝O，m是1，r是0，R7是甲氧基，R5、R6、R9、R10、R17、R100和R102是氢，那么R8不是氯，其中R101是氢或R101不是甲氧基，其中R8是氢；如果A是C＝O，m是1，r是0，R5是甲氧基，R7是氯，和R6、R10、R17、R100、R101和R102是氢，那么R8不是三氟甲基、氯或甲基，其中R9是氢，或R9不是甲氧基，其中R8是氢；如果A是C＝O，m是2，r是0，R7是甲基，R5、R6、R9、R10、R17、R100、R101和R102是氢，那么R8不是甲氧基；如果A是C＝O，m是1或2，r是0或1，R6是氯，R100是甲氧基，和R5、R7、R9、R10、R17是氢，那么R8不是乙氧基，其中R101和R102是氢，或R101不是甲基，其中R8和R102是氢，或R102不是氟、三氟甲基或甲基，其中R8和R101是氢；如果A是C＝O，m是1或2，r是0，R7是甲基，和R5、R6、R8、R9、R10、R17、R100和R102是氢，那么R101不是甲氧基；如果A是C＝O，m是1，r是0或1，R6是甲氧基，R102是三氟甲基，和R5、R7、R8、R9、R10、R17和R101是氢，那么R100不是氢或甲氧基；如果A是C＝O，m是1或2，r是0，R8是甲基，和R5、R7、R9、R10、R17、R100、R101和R102是氢，那么R6不是氢或甲基；和如果A是C＝O，m是1或2，r是0，和R5、R6、R7、R9、R10、R17、R100、R101和R102是氢，那么R8不是甲氧基；或其药学可接受的盐。2.权利要求l的化合物，其中R1，R2和R3各自是氢，和R15是氢或曱基。3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中每个R16是氢，m是l，r是O，和至少一个R17不是氢。4.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R16是氢，m是1,r是O，和没有一个R17是氢。5.权利要求1或权利要求2的化合物，其中每个R16和R17是氢，q是l，r是O,和1118是5元饱和环烷基胺。6.权利要求1至10的任一项的化合物，其中A是S02。7.权利要求1或权利要求2的化合物，其中Rw和Rn是氢，m是l，r是O,和R6是曱基。8.权利要求1或权利要求2的化合物，其中1116和Rn是氢，m是l，r是O,和R7是甲基或甲氧基。9.权利要求1或权利要求2的化合物，其中1116和Rn是氢，m是l,r是O,和Rs选自甲基、氯、羟基、甲氧基、-COCH3、-CHO、-CH(OH)CH2CH3、-CH2OH、-CN、-CH(CH3)2、-CO(苯基)、-CH2OCH3、-CH2COOCH3、-OCH2CH3、-CH2CN、-SCH3、-CH2COOH、-CH(OH)CH3、-COCH(CH3)2、-S02CH3、-COOCH3、-COOC(CH3)3、画COOH、-CH2CONH2、-CH2CONHCH3、-CH2CON(CH3)2、-CH2CONH(CH2CH3)、-CH2CON(CH2CH3)2、-CH(OH)CH(CH3)2、-CON(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-CH2NHCH3-CH2C(NH2)=NOH、-CH2NH2、-S02NH2、-CONHCH3和任选包括一个或多个O、S或N原子的4-6元饱和环。10.权利要求8的化合物，其中Rs选自-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2COOCH3、-CH(OH)CH3、-CH2CONH2和CH2C(NH2)=NOH。11.权利要求1或权利要求2的化合物，其中1116和Rn是氢，m是l,r是l,R7是曱基，和Rs是曱基。12.具有式1-2的化合物1-2其中R6'是H或(Cw)烷基；R8'选自H，(C1-3)烷氧基、卤素、(C1-3)烷基、(C1-5)羟烷基、-C(O)R600、CN、(C1-3)烷氧基烷基、CH2C(0)R601、CH2CN、HC=NOH、OH、S((C1-3)烷基)、S02((C1-3)烷基)、CH2N(R602)(R603)、CH2C(NH2)=NOH和S02NH2;R9'是H、卣素或(C1-3)烷基；R10'是H、卤素、(C1-3)烷基或C(O)(C1-3)烷基；R102'是H或(C1-3)烷基；R15是氢或烷基；R500是H、OH、卣素、(C1-3)烷基或O-苯基；R501和R502各自独立地是H或OH;和k是0或1;其中R600是H、OH、(C1-3)烷基、苯基、(C1-6)烷氧基或NR602R603;R601是OH、(C1-3)烷氧基或NR6Q2R6。3;和R602和R603各自独立地是H或(C1-3)烷基，或R602和R603—起形成具有至多3个额外的N或0原子的5-6元杂环；条件是当R6'是甲基时，R8'不是甲氧基；当R6'是甲基、且R8'或R102"中的一个是甲基时，那么或者(a)R8'或R102'的另一个不是H;或者(b)k=l;和如果R6',R9'、R10'、R102'、R500,R501和R502都是H，那么R8不是甲基或甲氧基。13.具有式II结构的化合物<formula>seeoriginaldocumentpage7</formula>其中R1和R2独立地选自氢、-Q)烷基、卣素、三氟曱基、羟基、(q-C6)烷氧基、OCF3、羧基、隱CONH[(CVC6)烷基]、或-CON[(C1-C6)烷基]2、氨基、(CVC6)烷基氨基、-NHCO[(CVC6)烷基];R3是选自氢、(C1-C6)烷基、(C广C6)烷氧基、羟基、氨基、(CrC6)烷基氨基、C(0)-(CVC6)烷基和闺素的取代基；A选自C=0、CH2和S02;C选自<formula>seeoriginaldocumentpage7</formula>其中R19和R20独立地选自氢、烷基、烷氧基、卣素、三氟甲基、三氟曱氧基、-COOR21、二烷基氨基、硝基、氰基、芳氧基、芳酰基、萘基和-CH2NHC(0)0-烷基；或R19和R2。可以与它们相连接的苯基部分一起形成式-0(-CH2)n-0-的结构，其中n是l或lR21是氢或烷基；Y选自烷基、环烷基、萘基，<formula>seeoriginaldocumentpage8</formula>其中R22选自氢、烷基、卣素、芳烷氧基-、烷基氨基、羟基烷基氨基、环烷基氨基、N-烷基哌。秦子基、(吡啶子基烷基)氨基、(N-烷基)芳烷基氨基和芳烷基氨基，其中芳基任选被烷氧基取代；R23和R24各自独立地是氢或卣素；R25和R30各自独立地是氢或烷基；R26、R27、R28和R29独立地选自氢、烷基和卤素；R31是氢、烷基、卣素或芳基；和R32各自独立地是H、OH,或与它们相连接的碳一起形成-C=o;Z包括D-E部分，其中D是任选被一个或多个选自下列的取代基取代的芳基氢、烷基、烷氧基、卤素、硝基、-S02NH2和三氟甲基；和E选自<formula>seeoriginaldocumentpage8</formula>其中R33是氢或烷基；和R'是下列基团<formula>seeoriginaldocumentpage8</formula>其中R150是氬或统基；o3丫RN3N120-RX独立地选自<formula>seeoriginaldocumentpage9</formula>其中R160是氢或烷基；R170是选自氢，烷基，卣素，羟基，芳氧基，和羟烷基的一至三个取代基；R180是5或6元饱和环烷基胺；m'是1到4的整数；q'是1到2的整数；r'是0或1;或其药学可接受的盐。14.权利要求13的化合物，其中Rw和R2o每个独立地选自氢、烷基和卣素。15.权利要求13的化合物，其中R19和R20加每个独立地选自氢、曱基、曱氧基、氟、氯、三氟甲基、芳酰基、-OCF3、-C(CH3)3、-(CH2)2CH3、-COOCH3、-COOH、-CN、-N(CH3)2、-N(0)=0、-N(CH2CH3)2、國CH2NHCOOC(CH3)3和-O-苯基。16.权利要求13的化合物，其中D是未取代的芳基，E选自<formula>seeoriginaldocumentpage9</formula>17.权利要求13的化合物，其中D是被甲基或-S(0)2NH2取代的芳基，E是<formula>seeoriginaldocumentpage9</formula>18.权利要求13的化合物，其中Y是<formula>seeoriginaldocumentpage10</formula>19.权利要求13的化合物，其中Y是<formula>seeoriginaldocumentpage10</formula>20.权利要求13的化合物，其中Y是<formula>seeoriginaldocumentpage10</formula>21.权利要求13的化合物，其中Y是<formula>seeoriginaldocumentpage10</formula>22.权利要求13的化合物，其中Y是<formula>seeoriginaldocumentpage10</formula>23.权利要求13的化合物，其中Y选自:<formula>seeoriginaldocumentpage10</formula>其中R3i是氯或苯基，R32每个独立地是H。24.权利要求13的化合物，其中Y选自3,3-二曱基丁烷，环己基，异丁烷，l-萘基，或2-萘基。25.权利要求1的化合物，其是a.10-{[2'-(1-羟乙基)-1,1'-联苯-4-基]羰基}-1^(吡啶-3-基曱基)-10,11-二氩-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺；b.1(H[2'-(羟甲基)-l，r-联苯-4-基]羰基卜N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺；c.10-{[2'-(甲氧基曱基)-1,1'-联苯-4-基]羰基}-:^-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；d.(4'-([3-([(吡啶-3-基曱基)氨基]羰基HH-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-10(1lH)-基]羰基}-1,1'-联苯-2_基)乙酸甲酯；e.(-)-10國({2'-[1-幾乙基]-1,1'-联苯-4-基}羰基)-^(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺；f.10-{[2'-(2-氨基-2-氧代乙基)-l,l'-联苯-4-基]羰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l，4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺；或g.10-({2'-[2-氨基-2-(肟基)乙基]-U'-联苯-4-基〉羰基)-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；或其药学可接受的盐。26.权利要求1的化合物，其是a)N-([3-羟基-5-(羟曱基)-2-甲基吡啶-4-基]甲基}-10-[(2-甲氧基-2'-甲基-l,l'-联苯-4-基)羰基]-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺；b)10-[(2,2'-二曱基-l,l'-联苯-4-基)羰基]-N-[(l-氧化吡啶-3-基)甲基]-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2，l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺；c)N-[(5-溴代吡啶-3-基)曱基]-10-[(2'-曱氧基-1,1'-联苯-4-基)羰基]-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；d)10-[(2'-甲氧基-l,l'-联苯-4-基)羰基]-N-[(2-苯氧基吡啶-3-基)曱基]-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；6)10-[(2'-甲氧基-1,1'-联苯-4-基)羰基]-^(2-吡啶-3-基-2-吡咯烷-1-基乙基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l，4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；f)N-(吡啶-3-基曱基)-10-[(2',2',6'-三甲基-l,^-联苯-4-基)羰基]-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；g)N-(吡啶-3-基甲基)-10，ll-二氲-5H-吡咯并[2,l-c][l，4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺；11)10-[(2',6'-二甲基-1,1'-联苯-4-基)羰基]-^(吡啶-3-基曱基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；i)10-(l,l'-联苯-4-基羰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺；"10-{[2'-(曱硫基)-1,1'-联苯-4-基]羰基}^-(吡啶-3-基曱基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l，4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺0.67水合物；]<)10-{[2'-(甲基磺酰基)-1,1'-联苯-4-基]羰基}-;^-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺；I)10-{[2'-(氨基磺酰基)-1,1'-联苯-4-基]羰基}-仏(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；m)10-([2'-(氰基曱基)-l,l'-联苯-4-基]羰基卜N-(吡啶-3-基曱基)國10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；II)10-({2'-[2-氨基-2-(肟基)乙基]-1,1'-联苯-4-基}羰基)-^[-(吡啶-3-基曱基)-10，ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺；0)N-(吡啶-3-基曱基)-l(H[2'-(lH-四唑-5-基曱基)-l,r-联苯-4-基]羰基卜10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；)10-[(2'-氟-2-曱基-1,1'-联苯-4-基)羰基]-]^(吡啶-3-基曱基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；9)10-[(2'-氯-2-曱基-1,1'-联苯-4-基)羰基]^-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；^10-[(2,4'-二曱基-1,1'-联苯-4-基)羰基]-^(吡啶-3-基曱基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；8)10-[(3'-氯-2-甲基-1,1'-联苯-4-基)羰基]-:^-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；010-[(4'-氯-2-曱基-1,1'-联苯-4-基)羰基]-^(吡啶-3-基曱基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l，4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；11)10-[(3',4'-二氯-2-甲基-1,1'-联苯-4-基)羰基]-^(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2，l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺；v)10-[(4'-乙酰基-2-甲基-l,l'-联苯-4-基)羰基]-N-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2，l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺；w)10-[(2'-乙酰基-2-甲基-l,l'-联苯-4-基)羰基]-N-(吡啶-3-基曱基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；X)10-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)羰基]-N-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；y)10-[(2'-异丙基-l,l'-联苯-4-基)羰基]-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；z)(4'-([3-([(吡啶-3-基曱基)氨基]羰基}-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂-10(11H)-基]羰基)-1,1'-联苯-2-基)乙酸甲酯；&&)10-[(2'-乙氧基-1,1'-联苯-4-基)羰基]-N-(吡啶-3-基曱基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；bb)10-[(2'-羟基-l,l'-联苯-4-基)羰基]-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；cc)(4'-([3-([(p比啶-3-基甲基)氨基]羰基)-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂-10(11H)-基]羰基}-1,1'-联苯-2-基)乙酸；dd)10-[(2'-异丁酰基-1,1'-联苯-4-基)羰基]-N-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；ee)10-([2'-(l-羟基-2-甲基丙基)-l,l'-联苯-4-基]羰基}-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；ff)10-([2'-(2-氨基-2-氧代乙基)-l,r-联苯-4-基]羰基}-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氲-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；gg)10-((2'-[2-(曱基氨基)-2-氧代乙基]-U'-联苯-4-基〉羰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2，l-c][l,4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；hh)10-({2'-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-1,1'-联苯-4-基}羰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；ii)N-(吡啶-3-基曱基)-l(H[2'-(吡咯烷-l-基甲基)-l,l'-联苯-4-基]羰基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；jj)10-({2'-[(甲基氨基)曱基]-l,l'-联苯-4-基)羰基)-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；kk)10-([2'-(吗啉-4-基曱基)-U'-联苯-4-基]羰基)-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；ll)10-([2'-(哌啶-l-基甲基)-U'-联苯-4-基]羰基卜N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；111111)10-({2'-[(二甲基氨基)甲基]-1,1'-联苯-4-基}羰基)-N(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；皿)10-{[2'-(氨甲基)-1,1'-联苯-4-基]羰基}-N(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；oo)10-[(2'-乙氧基-2-甲基-l,l'-联苯-4-基)羰基]-N-(吡啶-3-基曱基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；pp)10-{[2'-(曱氧基甲基)-2-甲基-l,N-联苯-4-基]羰基}-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；qq)l(H[2'-(l-羟乙基)-2-曱基-U'-联苯-4-基]羰基卜N-(吡咬-3-基甲基)-10,ll-二氬-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；rr)10-[(2'-乙酰基-1,1'-联苯-4-基)羰基]-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氬-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；ss)10-([2'-(l-羟乙基)-1，1'-联苯-4-基]羰基}-^(吡啶-3-基曱基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；)(-)-10-({2'-[1-羟乙基]-1,1'-联苯-4-基}羰基)-^(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；1111)(+)-10-({2'-[1-羟乙基]-1,1'-联苯-4-基}羰基)-N(外匕啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；vv)10-([2'-(l-羟乙基)-1,1'-联苯-4-基]羰基〉-N-[(l-氧化吡啶-3-基)甲基]-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；ww)10-[(2'-甲酰基-l,r-联苯-4-基)羰基]-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l，4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；xx)10-[(2-甲基-l,l'-联苯-4-基)羰基]-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-511-吡咯并[2，1-c][1,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；yy)10-{[2'-(1-羟基丙基)-1,1'-联苯-4-基]羰基}-N(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；zz)10-{[2'-(羟曱基)-1,1'-联苯-4-基]羰基}-N(吡啶-3-基曱基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；aaa)10-[(2'-苯甲酰基-l,N-联苯-4-基)羰基]-N-(吡啶-3-基曱基)-10，ll-二氢-5H-吡咯并[2，l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺;bbb)10-{[2'-(曱氧基甲基)-l,l'-联苯-4-基]羰基卜N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氳-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；ccc)10-((2'-[(E)-(肟基)甲基]-l,l-联苯-4-基〉羰基)-N-(他啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；ddd)4'-U3-U(吡啶-3-基曱基)氨基]黢基)-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-10(llH)-基]羰基)-l,l'-联苯-2-羧酸甲酯；eee)4'-U3-([(吡啶-3-基曱基)氨基]羰基)-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-10(llH)-基]羰基卜U'-联苯-2-羧酸叔丁基酯；fff)4'-U3-([(吡啶-3-基甲基)氨基]羰基)-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-10(llH)-基]羰基)-U'-联苯-2-羧酸；ggg)10-((2'-[2-(乙氨基)-2-氧代乙基]-l,l'-联苯-4-基)羰基)-N-(吡啶-3-基曱基)-10,11-二氢-511-吡咯并[2,1-(:][1,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；hhh)10-((2'-[2-(二乙基氨基)-2-氧代乙基]-l,l'-联苯-4-基)羰基)-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；iii)10-((2'-[(二甲基氨基)羰基]-l,l'-联苯-4-基)羰基)-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺；jjj)10-((2'-[(甲基氨基)羰基]-U'-联苯-4-基)羰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；1±1<)10-[(2'-曱氧基-1,1'-联苯-4-基)磺酰基]-^(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；m)10-[(2'-氯-l,l'-联苯-4-基)磺酰基]-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-511-吡咯并[2,1-(;][1,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；mmm)10-(1,1'-联苯-4-基甲基)"^-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-511-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；27.权利要求13的化合物，其是a)10-(4-碘代-3-甲基苯甲酰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺；b)10-(4-苯甲酰基苯曱酰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10，ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；c)10-苯曱酰基-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺;d)10-(4-甲基苯甲酰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；e)10-(3-氟苯甲酰基)-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；f)N-(吡啶-3-基曱基)-10-[4-(三氟甲基)苯曱酰基]-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；g)10-(4-叔丁基苯甲酰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺；h)10-(3,4-二氯苯曱酰基)-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；i)N-(吡啶-3-基曱基)-10-[2-(三氟曱基)苯甲酰基]-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；j)10-(3-甲基苯曱酰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氲-5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；k)10-[4-(二甲基氨基)苯甲酰基]-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氬-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；I)N-(吡啶-3-基甲基)-10-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l，4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；m)10-(2,6-二氟苯甲酰基)-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；II)4-{[3-{[(吡啶-3-基曱基)氨基]羰基}-511-吡咯并[2,1-0|[1,4]苯并二氮杂萆-10(llH)-基]羰基)苯曱酸甲酯；0)4-([3-([(吡啶-3-基曱基)氨基]羰基)-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-10(llH)-基]羰基)苯甲酸；p)10-(4-曱氧基苯曱酰基)-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺；q)10-(4-氰基苯曱酰基)-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；r)10-(4-氯苯曱酰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；s)N-(吡啶-3-基甲基)-10-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2，l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；t)10-(4-氟苯曱酰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；u)10-(2-甲基苯甲酰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；v)10-(3,5-二氟苯甲酰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；w)10-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基羰基)->1-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氬-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；x)10-(2-氟苯甲酰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10，ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；y)10-(4-丙基苯甲酰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；z)10-(4-硝基苯曱酰基)-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；aa)10-(3,4-二氟苯曱酰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10，ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；bb)10-(4-苯氧基苯曱酰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺；cc)10-[4-(二乙基氨基)苯甲酰基]-^(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；dd)(4-([3-([(吡啶-3-基曱基)氨基]羰基卜5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂罩-10(llH)-基]羰基)千基)氨甲酸叔丁基酯；ee)10-(3-曱基-4-噻吩-2-基苯甲酰基)-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；ff)N-(吡咬-3-基曱基)-10-(4-嘧啶-2-基苯甲酰基)-10，ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；gg)N-(吡啶-3-基甲基)-10-(4-嘧啶-5-基苯甲酰基)-10,11-二氢-511-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；hh)10-(4-吡咬-2-基苯曱酰基)-:^-(吡啶-3-基曱基)-10,11-二氢-511-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；ii)10-(4-吡啶-3-基苯甲酰基)-N-(吡啶-3-基曱基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；jj)10-[4-(3-曱基吡啶-2-基)苯曱酰基]-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；KK)10-(4-吡啶-4-基苯甲酰基)-N(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氲-511-吡咯并[2，l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；11)N(吡啶-3-基甲基)-10-[4-(1,3-噻唑-2-基)苯曱酰基]-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；mm)10-[4-(lH-吡唑-l-基)苯曱酰基]-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氬-5H-吡咯并[2,l-c][l，4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；nn)10-(4-哌啶-l-基苯曱酰基)-N-(吡咬-3-基曱基)-10，ll-二氳-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；00)10-[3-(氨基磺酰基)-4-吗啉-4-基苯甲酰基]-N-(吡啶-3-基曱基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺半水合物；pp)N-(吡啶-3-基曱基)-10-(噻吩-2-基羰基)-10,ll-二氢刁H-吡咯并[2,l-c][l，4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；qq)10-(吡啶-2-基羰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；rr)10-[(6-氯代吡啶-3-基)羰基]-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氬-5H-吡咯并[2，l-c][l，4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺；33)10-[(2,5-二氯噻吩-3-基)羰基]-^(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；tt)10-([6-(千基氨基)吡啶-3-基]羰基)-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺；uu)10-((6-[(2-甲氧苯曱基)氨基]吡啶-3-基)羰基)-N-。比啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；vv)10-异烟酰基-N-(吡啶-3-基曱基)-10，ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；ww)10-((6-[(4-甲氧苯甲基)氨基]吡啶-3-基)羰基)-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；xx)10-(吡溱-2-基羰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；yy)10-(吡啶-3-基羰基)-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-SH-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺；zz)10-[(6-哌啶-l-基吡啶-3-基)羰基]-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-511-吡咯并[2,1-(;][1,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；aaa)10-((6-[(2-苯乙基)氨基]吡啶-3-基)羰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；bbb)10-((6-[(3-苯丙基)氨基]吡啶-3-基)羰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氩-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；(^)10-{[6-(4-甲基哌噪-1-基)吡啶-3-基]羰基}-^(吡啶-3-基曱基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；ddd)10-((6-[(3-曱氧苯曱基)氨基]吡啶-3-基〉羰基)-N-(吡啶-3-基曱基)-10，ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；eee)10-((6-[千基(甲基)氨基]吡啶-3-基)羰基)-N-(吡啶-3-基曱基)-10,11-二氲-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-歡酰胺；fff)N-(吡啶-3-基曱基)-10-({6-[(吡啶-3-基曱基)氨基]吡啶-3-基}羰基)-10,U-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂箪-3-羧酰胺；§8￡)10-({6-[(2-羟乙基)氨基]吡啶-3-基}羰基)-:^-(吡啶-3-基曱基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺；hhh)l(H[6-(丁氨基)吡啶-3-基]羰基卜N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂罩-3-羧酰胺；iii)10-([6-(千氧基)吡啶-3-基]羰基)-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；11010-[(4-叔丁基苯氧基)乙酰基]-^(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；kkk)10-(苯氧基乙酰基)-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；Ul)10-(2-苯氧基丙酰基)-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2，l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；111111111)10-[(4-氯苯氧基)乙酰基]"^-(吡啶-3-基曱基)-10，11-二氢-511-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；111111)10-[(4-氯-2-曱基苯氧基)乙酰基]-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氬-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；000)10-{[(4-溴苯基)硫代]乙酰基)-N-([、羟基-4-(羟甲基)-6-甲基吡啶-3-基]甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,W苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；ppp)10-{[(4-溴苯基)硫代]乙酰基}-^(吡啶-3-基曱基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；qqq)10-[(4-氯苯基)乙酰基]-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；rrr)10-(l,l'-联苯-4-基乙酰基)-N-(吡。定-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；sss)10-[(2E)-3-苯基丙-2-烯酰基]-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂革-3-羧酰胺；ttt)10-(1-萘酰基)-^(吡啶-3-基曱基)-10,11-二氢-511-吡咯并[2,1-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；uuu)10-(2-萘酰基)-^(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-511-吡咯并[2,1-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；vvv)10-(9H-药-2-基羰基)-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2，l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；www)10-(3,3-二甲基丁酰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；xxx)10-(环己基羰基)-N-(吡啶-3-基曱基)-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；或yyy)io-异丁酰基-N-(吡啶-3-基曱基)-io,ii-二氢-5H-吡咯并[2，i-c][l,4]苯并二氮杂萆-3-羧酰胺；或其药学可接受的盐。28.—种组合物，包括权利要求1至27的任一项的至少一种化合物或其药学可接受的盐。29.抑制哺乳动物生育力的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求1至27的任一项的至少一种化合物。30.抑制哺乳动物生育力的方法，所述方法包括给予有效量的至少一种式III的化合物<formula>seeoriginaldocumentpage20</formula>其中RpR2、R3、A和R'如上文所定义;B'独立地选自<formula>seeoriginaldocumentpage21</formula>其中R5、R6、R7、R8、119和Rkj如上文所定叉。31.预防哺乳动物受孕的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求1至27的任一项的至少一种化合物。32.预防哺乳动物受孕的方法，所述方法包括给予有效量的至少一种式III的化合物<formula>seeoriginaldocumentpage21</formula>其中R2、R3、A和R'如上文所定义;B'独立地选自其中R5、R6、R7、R8、Rg和Rt。如上文所定义。33.阻滞哺乳动物中FSH-介导的卯泡发育的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求1至27的任一项的至少一种化合物。34.阻滞哺乳动物中FSH-介导的卵泡发育的方法，所述方法包括给予有效量的至少一种式III的化合物<formula>seeoriginaldocumentpage22</formula>其中RpR2、R3、A和R'如上文所定义;B'独立地选自<formula>seeoriginaldocumentpage22</formula>其中R,、R6、R7、R8、Rg和Ri。如上文所定义。2全文摘要本发明提供了选自式(1)的那些吡咯并苯并二氮杂吡啶羧酰胺，其充当促卵泡激素受体拮抗剂。本发明还提供了使用式(1)和(2)化合物的药物组合物和治疗方法文档编号C07D487/04GK101208342SQ200680020522公开日2008年6月25日申请日期2006年6月8日优先权日2005年6月9日发明者A·A·桑蒂利,A·费利,D·A·夸利亚托,E·J·特里布尔斯基,G·D·赫菲尔纳,P·M·安德雷,R·D·科格兰,S·C·克罗斯,申盛珉申请人:惠氏公司