有机化合物的制作方法

专利名称：有机化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及有用于药物活性化合物、尤其是肾素抑制剂的合成的新方 法、新方法步骤和新的中间体。
背景技术：
肾素通过肾进入到血液中，在那里它影响血管紧缩素原
(angiotensinogen)的分裂，释放出将在肺、肾和其他器官中分裂成八肽血管 紧缩素(octapeptide angiotensin)II的十肽血管紧缩素(decapeptide angiotensin)I。八肽直接通过动脉血管收缩和间接通过从肾上腺释放出钠 离子保持激素醛甾酮来增加血压，伴随着可归咎于血管紧缩素II作用的胞 外液体积的增加。肾素酶活性的抑制剂可导致血管紧缩素I形成减少，因 此产生较少量的血管紧缩素II。活性肽激素的浓度减少是肾素抑制剂低血 压作用的直接原因。
凭借化合物如(INN名称)阿利克仑(aliskiren)((2S,4S，5S，7S)-5-氨基 -N-(2-絲甲酰-2-甲基丙基)-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基丙氧 基)苄基-8-曱基癸酰胺)，已经开发出新的抗高血压药物，它通过在血管紧 缩素II生物合成的开始干扰肾素-血管紧缩素体系。
由于化合物含有4个手性碳原子，相当需要对映异构纯化合物的合成。 因此，更加方便合成这类复杂分子的改进合成路线深受欢迎。
以便更方便和高效获得这类化合物,
发明综述
在对下面给出的(I)式的仲爷型醇的非对映异构混合物的还原脱氧进行 研究的过程中，为了便于还原方法，尝试将这个基团转化成不是羟基的基 团，尤其是离去基团，如卣素，例如，氯或碘，或有M酸的磺酸盐，例 如甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)或甲苯磺酸盐。然而，没有获得所希望的化合 物。没有得到所希望的II式的化合物<formula>formula see original document page 32</formula>
(根据最初的意图，它本来可以被还原成相应的化合物，其中代替x的是氩原子)其中R、 Ri、 R2、 R3和PG如4十对下面I式的4匕合物所定义以及X 是不同于羟基的基团，尤其是离去基团如卣素，例如，氯或碘，或有机磺 酸的磺酸盐，例如甲烷磺酸盐或甲苯磺酸盐，获得很高产率的作为单一对 映异构体的下面给出的III式的吡咯烷，具有下面所指出的立体化学。这 个令人惊讶的发现于是被用于全新的阿利克仑以及相关化合物的合成路线中。
发明详述
在第一个和最关联的方面，本发明涉及III式的化合物的合成方法，
<formula>formula see original document page 32</formula>
其中
R是氢、烷基或烷氧烷基;
Ri是氢、烷基或烷氧烷基； r2是氢或优选是幾基保护基团； R3是氢或未取代或取代的烷基；且
pg是M保护基团，特别是可通过水解除去的基团，例如低级烷氧g， 如叔丁氧羰基或爷氧羰基；或其盐； 所述的制备包括(优选存在于)将i式的化合物<formula>formula see original document page 33</formula>其中r、 r!、 r2、 R3和pg如针对下面iii式的化合物所定义，与可将(此 处尤其是节型)羟基(特别是通过波状^^接到i式中的一个)转变成x(认为其 至少临时存在于在成环前的反应混合物中的如上所提及的ii式的过渡化合 物中)的试剂反应，此处x是不同于羟基或氢的基团，尤其是离去基团。
这些(i)式的化合物可用作起始物质。使用从(S)焦谷氨酸开始的合成也 可得到。参考pct申请wo2006/024501,此处将这种化合物的酮^J^衍 生物制备出来，通过氢化作用或还原反应可将其转化成各自的氨基醇。
能够将羟基转变成x的试剂优选是用于将千型醇转变成不同于羟基的 基团，尤其是离去基团x的常规试剂，例如此处x是选自氢卣酸(例如水 溶液)如盐酸、亚硫酰卣化物(如亚硫酰氯)、PXV pox、、 px 、或pox、 的卤素(halo)，其中x^是卤素(由此x导致尤其是氯或溴，与三苯基膦/卣 素的组合如三苯基膦/碘，此处x是有机磺酰氡基团一种活性衍生物(可在 下面所示的xvi式的碳酸活性衍生物活化的可比条件下形成的，也可以原 位地，特别是酸酐(例如，和碳酸如醋酸的混合酸酐，或对称酐)或有机磺 酸的卣化物，如曱烷磺酰氯，三氟甲烷磺酰氯或甲笨璜酰氯，在碱例如叔
氮碱如三乙胺等存在下形成。在亚硫酰面化物，pxV poxV px、、 pox、
的情形中，反应优选在适当的溶剂中，如甲苯，在存在叔氮碱，如吡啶的
情况下，例如在反应温度从O到50。C下进行。在存在有机璜酸的酸酐或卣 化物的情况下，反应优选在存在适当的溶剂中，如曱苯和/或二甲基氨基吡 啶，以及碱，例如叔氮碱，如三乙胺，例如在反应温度从-30到50。C的温 度下进行。在存在三苯基膦/卣素的情况下，反应优选在适当的溶剂，如曱 苯和/或乙腈中，在存在(优选环状不饱和)氮碱，如咪唑，在例如从0到50。C 的温度下进4亍。
或者，使用离子交换树脂，优选酸性离子交换树脂如amberlyst酸性 离子交换树脂，优选Amberlyst 15(Fluka),在消去水下，从化合物(I)可获 得化合物(III)。反应优选在存在适当的溶剂，如甲苯和/或乙腈，在例如从 0到50°C的温度如室温下进行。
另一个重要的本发明的实现方案涉及如上所定义的III式的化合物或 其盐。
III式的化合物尤其可用于药物活性物质的合成，优选肾素抑制剂如阿 利克仑，特别是如下所述。
在另 一个本发明优选的实现方案中，这个合成包括作为另外步骤或作 为单独合成的III式的化合物(它处于游离态或在盐的状态，这本身也是本 发明的一个优选实现方案)的(部分)脱保护作用，其中R2是羟基保护基团， 尤其是一个在不同于那些除去PG所要求的脱保护条件下，更优选通过水 解可除去的基团，例如，叔-CrCr烷氧羰基，如叔-丁氧羰基，而R、 ！^、 R3和PG如针对上I式的化合物所定义，在将保护基团R2脱除至IV式的 化合物的情况下，<formula>formula see original document page 34</formula>(IV)
其中R、R3和PG如上III式所定义，或其盐。IV式的化合物或其盐
这本身也是本发明的一个优选实现方案。
在保护基团R2可通过水解除去的情形中，例如叔-C4-CV烷氧羰基如叔 -丁氧皿，除去优选在存在酸或更优选碱，如金属氢氧化物或优选金属， 更优选碱金属碳酸盐，如碳酸钾，在适当的溶剂中，如醇类，例如甲醇或 乙醇，水或其混合物，例如，在从0。C到混合物的回流温度，例如从30 到60°C的温度下进行。
作为上述反应步骤的替代方案，在化合物(I)——以及粗品(I)一一在单 罐合成中被转化成化合物(IV)作为游离碱(IVa)，它可以通过萃取提纯，不 用分离(III)式的中间体化合物，然后化合物(IVa)可被结晶成盐如马来酸盐 或草酸盐。如果允许的话优选进一步提纯。化合物(IVa)容易被转化成化合 物(IV)。在氮上引入保护基团简单、具有选择性和干净。
在这种次序中，保护基团R2和PG优选通过水解除去，更优选地，例 如，叔-C4-CV烷氧羰基如叔丁氧羰基。除去优选在存在碱或更优选酸，在 本领域众所周知的条件下，如优选使用无机酸为其水或醇溶液如HC1、三 氟乙酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸等，在适当的溶剂中，如醇类，例如甲醇 或乙醇，如乙酸乙酯或乙酸异丙酯的酯类，或如THF或TBME的醚类， 水或其混合物，在例如从0°C到混合物回流温度例如从50到100°C下进 行。
如果希望化合物(IVa)结晶，通过典型的结晶技术并添加所希望的酸如 马来酸或草酸，优选马来酸，来完成。
吡咯烷氨基的保护以如在以下实施例中所叙述的或在被引用的教科书 中被指出的那些本领域已知的方法实施。优选使用例如二碳酸二叔丁酯在 标准条件下，在氮上引入boc基团。
IV式的化合物于是可进一步被用于许多肾素抑制剂如阿利克仑的合 成路线中。
在第一个另外的本发明的实现方案中，肾素抑制剂如阿利克仑的合成
方法，包括将iv式的化合物，尤其是在前面的步骤#:合成出来的，氧化 I成v式的含氧化合物，
(V)
其中，R、 Rp R3和PG如上面III式所定义，或其盐。这个方法步骤，以 及V式的化合物或其盐同样也构成本发明的实现方案。
反应特别是在允许将羟基氧化成含氧基的常规条件下以及使用常规氧 化试剂(氧化剂)的情况下进行。
在IV式的化合物的R3是氢的(优选)情形中，这个反应可以利用这样 的氧化剂，其允许从V式的醛相应的IV式的化合物或其盐直接获得，或 首先氧化到XVI式的羧基化合物，<formula>formula see original document page 37</formula>
(XVI)
此处R、 Ri和PG如针对上面III式的化合物所定义，或其盐，其可然后 用还原剂还原成V式的醛，此处R3是氩，且其中R、 Rp R3和PG如上 面III式所定义，或其盐。这些方法步骤以及XVI式的化合物或其盐，和 V式的化合物或其盐，同样也可以构成本发明的实现方案。直接反应到V
>式的醛可以例如在存在能将醇氧化成醛而没有不当形成的XVI式的酸的氧 化剂，在例如Oppenauer条件下(例如，在存在醇基铝，如叔丁氧醇基铝 下，使用环己酮，肉桂醛或茴香醛作为氧化剂)进行，优选与铬酸、重铬酸 盐/硫酸、吡咬镭氯铬酸盐酸盐、吡咬镇重铬酸盐、硝酸、二氧化锰或二氧 化硒，或通过催化脱氢作用，或更优选使用在温和反应条件(例如TEMPO 氧化(TEMPC^2，2,6，6-四甲基哌啶-硝酰基))下有用的氧化剂，如漂白剂， 例如亚氯酸钠或次氯酸钓，优选在存在溴化物盐，例如溴化钾，在适当的 溶剂，例如二氯甲烷和/或水中，或与二乙^哄代苯在适当的溶剂中，例 如二氯甲烷，在例如从0到50。C的温度下；在Swern条件下，例如使用
,二甲基亚砜，在存在草酰氯，例如在低温下，例如从-90到0。C，优选在叔 氮碱存在下，如三乙胺或二异丙基乙基胺；在Corey-Kim条件下，例如在 N-氯-琥珀酰亚胺存在下用二曱基琉；使用Moffat-Pfitzner条件，例如， 在二烷己基-碳二亚胺存在下用二甲基亚砜氧化；Dess-Martin氧化，在 Dess-Martin-periodinane(l，l,l画三乙酸基國l，l-二氬-l,2-beniodoxol-3(lH)-酮)，在适当的溶剂中，如二氯甲烷，在例如从0到50°C的温度；或使用 SCV吡啶复合物，在二甲基亚砜中，在存在或不存在适当的溶剂下，如二 氯甲烷，在例如从-30到30°C的温度；或较不优选地使用催化脱氬作用， 例如，在存在银，铜，铜铬氧化物或氧化锌下进行。如果有要求，选择适
宜的氧化剂立体化学以避免过氧化。
XVI式的化合物可以，例如与Jones试剂(003在含水硫^/丙酮中)，与二 氧化锰，与吡咬错重铬酸盐进行或尤其在Pinnick氧化条件下，例如通过 与亚氯酸钠或次氯酸钓，在存在弱酸，优选碱金属二氬磷酸盐，例如磷酸 二氢钠，在适当的溶剂或溶剂混合物中，例如，醇，如叔丁醇，2-甲基-2-丁烯和/或水，在例如从0到50°C的温度下。可以使用能选择性还原到V 式的醛的还原剂来进行XVI式的酸化合物的还原，其中R3是氬且其中R、 Ri、 R3和PG如III式中所定义。还原剂可以，例如选自适宜的复杂复合 物，也可以使用带有活性氛基状态的XVI式的化合物，例如，酸卣化物， 活性酯类，(例如混合的)酸酐或经过原位活化成，例如活性形式或为了 XVI 式的化合物和VI式的化合物的耦合的如下所述活化。例如，在XVI式的 化合物的酸氯化物的情形中，可以用LiAlH(叔-丁氧基M锂-三(叔丁氧)氢 化铝)，在适当的溶剂中进行，例如，可以使用2-曱氧基乙基醚(二甘醇二 甲醚)，或氢化硼钠或其复合物。或者，在部分中毒的氩化催化剂存在下通 过氬化作用发生还原，例如，在Rosenmund还原反应条件下，使用把/疏 酸钡和氢，在适宜的溶剂中，如水，醇，如曱醇或乙醇，二噁烷，乙酰醋 酸酯或两种或多种这样溶剂的混合物，在常规温度下，例如，从0到80。C。 在所述的本发明的第一类实现方案的另一个实现方案中，肾素抑制剂 如阿利克仑的合成方法包括将附带条件是其中的R3是氢的V式的化合物 与试剂在Grignard或类似Grignard条件下反应，该试剂是通过将VI式 的化合物
其中Hal是卤素，优选氯、溴或碘，而PT是羟基保护基团，与金属反应 所制得的，以得到VII式的化合物其中R、 Ri和PG如III式中所定义且PT是羟基保护基团，优选为一个可 被选择性除去而没有除去保护基团PG的基团，例如l-苯基-d-Cr烷基， 如千基，或其盐。像这样的方法步骤，以及VII式的化合物或其盐，也构 成本发明的实现方案。这个反应的非对映选择性可以非常高，例如大于 199:1，也就是，其余可能的非对映异构体实际上没有观察到。这表现出将 吡咯烷环状体系用于这种转化的很大好处，因而也可以用于肾素抑制剂如 阿利克仑的合成中。
反应优选用这样的金属发生，即其与VI式的化合物反应以得到相应 的金属化合物，例如，锂、钠、铁、锌、锡、铟、锰、铝或铜金属化合物， 或MnX、(烷基)3MnLi-或CeX2，其中X是囟素如Cl、 I或Br，更优选 Br，或可使用可由金属组合如Mg/Fe获得的另外的试剂，或进一步地与 Lewis酸如BF3,二乙基醚络合物或MgBr2等，以获得类似Grignard的试 剂，用于类似Grignard的反应，或与镁(Mg)获得相应的Grignard试剂， 镁(Mg)是作为Grignard反应的金属，在适当的溶剂中，例如，醚，如环 醚，例如四氢呋喃，烷基醚，例如，二乙醚、叔丁基甲基醚，烃，如甲苯， 或面代烃，例如，二氯曱烷，在例如从0到70。C的温度范围里反应。优选 Grignard或类似Grignard的试剂或有机锂化合物，尤其优选Grignard或 类4以Grignard的试剂。
在所述的本发明的第一类实现方案的另一个实现方案中，肾素抑制剂 如阿利克仑的合成方法包括VII式的化合物的脱保护，正如刚刚所定义的， 通过除去羟基保护基团PT，例如在通过氢化作用可被除去的保护基团如 l-苯基-d-CV烷基，例如爷基，的情形中，经过催化氢化，以获得VIII式
的化合物,
其中R、 Rn和PG如ni式中所定义，或其盐。像这样的方法步骤，以及 VIII式的化合物或其盐，也构成本发明的实现方案。脱保护作用可在标准 条件下进行，例如在通过用氢氢化去除保护基团的情形中，在存在催化剂 下，如贵金属催化剂，例如钇，其可存在于载体上，如木炭，在适当的溶 剂中，如醇类，例如甲醇或乙醇，或非醇类溶剂如(但不限于)甲苯或乙酸 乙酯，在适当的温度下，例如在从0到50。C的范围里。
在所述的本发明的第一类实现方案的另一个实现方案中，肾素抑制剂 如阿利克仑的合成方法包括将VIII式的化合物的伯羟基氧化成IX式的醛 类化合物，
其中R、 Ri和PG如III式中所定义，或其盐，然后将其自发环化成X式 的乳醇，
其中在X和XI中，R、 &和PG如针对上面III式的化合物所定义。从 VIII式的化合物到XI式的化合物反应的反应步骤顺序，以及IX式的化合 物或尤其是X和/或XI式的化合物，或其盐，也构成本发明的实现方案。 氧化VIII式的化合物得到X式的乳醇优选在要被优选用于将IV式的化合 物氧化成V式的醛所提及的条件下进行，例如，用S(V吡咬在二甲基亚砜 存在的情况下，在适当的溶剂中，如二氯甲烷，优选在叔氮碱存在的情况 下，如三乙胺，在例如从-30到50。C的温度下进行。随后到XI式的化合 物的氧化可在同样的反应条件下进行，使用过量的一些上面提及的试剂或 它可被分离并其他试剂分别氧化，例如，上面所提及的，更优选使用 TEMPO/双乙酰珙代苯。
或者，例如根据参考文献S丄ey等Synthesis, 639 (l"4)，用试剂 TPAP(过钌酸四-N-丙基铵)，在不产生仲醇的情况下伯醇也可以氧化到XI 化合物。
在所述的本发明的第一类实现方案的另一个实现方案中，肾素抑制剂 如阿利克仑的合成方法包括，如刚被定义的，XI式的化合物或其盐，与XII式的胺，
<formula>formula see original document page 42</formula>(x")
(其中如果希望的话也可以保护酰胺基的氮且随后可将保护基团去掉成相 应的被保护的XIII式的化合物)，或其盐反应，得到XIII式的化合物，
<formula>formula see original document page 42</formula>(x川)
其中R、 R!和PG如III式的化合物中所定义，或其盐。1象这样的方法步 骤，以及XIII式的化合物或其盐，也可以构成本发明的实现方案
优选反应在从内酯得到酰胺的标准M下进行，例如，在适当的溶剂 或溶剂混合物中，例如，在醚中，如叔丁基甲基醚，优选在双官能催化剂 存在的情况下，其带有弱酸性和弱碱性基团，例如2-羟基吡啶或脯氨酸， 在存在适当的碱，例如叔氮碱，如三乙胺，在适当的温度下，例如在从0。C 到反应混合物的回流温度，例如从0到85。C ，的范围里。
在所述的本发明的第一类实现方案的另一个实现方案中，肾素抑制剂 如阿利克仑的合成方法包括XIII式的化合物的开环，通过还原或氬化开环 到XIV式的化合物，<formula>formula see original document page 42</formula>
(xiv)
其中R、 Ri和PG如III式的化合物中所定义，或其盐。像这样的反应步骤也构成本发明的实现方案。
还原开环优选在利用适当的金属作还原剂的条件下进行，例如可和那
些Brich还原反应相比的条件下，其中使用磁Jr属和液氨，例如与钠或锂， 在存在液氨(NH3)，在存在或不存在适当的另外溶剂或溶剂混合物，如醚类， 例如，四氢吹喃，和/或醇类，例如乙醇，的情况下，在〗氐温下，例如，从 -卯到-20。C，例如在约-78。C。或者这样的还原方法是可能的，即例如用4丐 在叔丁醇中来还原，用钙，锂-二-叔丁基联苯 (lithium-di-tert-butylbiphenylide)，在蒽中的锰等的其他还原方法，它们不 要求使用液氨和低温(《20。C)。
或者，可以通过氢化作用来达到开环。这种方法在本领域是众所周知 的并在例如Houben-Weyl， Volume 11/1， Stickstoffverbindungen II, 968-971 页，或D. Tourw^等，Tetrahedron, 54,1753 (1998)中有叙述。
在所述的本发明的第一类实现方案的另一个实现方案中，肾素抑制剂
其具有药物活性，特别是作为肾素抑制剂，其中R和R如I式的化合物中
所定义，或其盐；而且，如果希望的话，将可获得的游离态xv式的化合
物转化成盐或可获得的盐转化成游离态XV式的化合物或其不同的盐。例 如，如果PG是(所优选的)d-CV烷氧羰基，如叔丁氧羰基，除去可在常规 条件下进行，例如，在存在酸，如氢卣酸，在适当的溶剂中，如二噁烷， 在例如从0到50°C的温度下，例如在室温下进行。
本发明的一个特别重要方面涉及XV式的化合物或其盐的制备方法，
包括通过将其选择性地还原到如上所述的xiv式的化合物，将xv式的化 合物或其盐中的环首先打开，然后将xiv式的化合物脱保护，以得到相应 的xv式的化合物或其盐，以及，如果希望的话，将可获得的游离态xv 式的化合物转化成盐或将可获得的盐转化成游离态的xv式的化合物或其
不同的盐。
依照本发明，在第二个另外的实现方案中，肾素抑制剂如阿利克仑的
合成方法包括将如上所述的xvi式的化合物(它可通过如上所述来获得或 通过首先氧化iv式的化合物，其中R3是氢，这个反应可以使用能得到相 应的v式的醛，或其盐，的氧化剂，然后将v式的醛进一步氧化到xvi
式的碳酸，或其盐，例如，通过类似于那些如上所述的反应)，或其盐(优
选按如上所述来获得，此处先叙述xvi式的化合物的合成)，其中R、 Rn
和pg如iii式的化合物中所述，或其盐，与能够活化羧基，尤其是能够将
其转化成酸卣化物、混合酸酐、carbonyl imidazolide或"Weinreb酰胺" 的试剂反应，然后将其与如上所定义的vi式的化合物的金属-有机衍生物， 尤其是锌、锂或镁衍生物反应，以得到xvii式的化合物，
(XVII)
其中r、 和pg如针对iii式的化合物所定义且pt如针对vi式的化合 物所定义，或其盐。像这样的方法步骤，以及xvii式的化合物或其盐， 也构成本发明的实现方案。
xvi式的化合物中的羧基活化成其活性衍生物优选在常规条件下进 行，此处，在可能的xvi式的活性酯类的酸的活性衍生物当中(如羟基苯 并三唑(hobt)、五氟苯基，4-硝基苯基或N-羟基琥珀酰亚胺酯)，优选 imidazolide, "Weinreb酰胺"，酸囟化物(如酸氯化物或溴化物)或活性酸酐 (例如低级链烷酸的混合酸酐或对称酸酐)。活性碳酸衍生物也可以原位形
成。将XVI式的化合物溶解在适宜的溶剂，例如囟代烃，如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二氯甲烷，或两 种或多种这样溶剂的混合物，并添加适宜的碱，如三乙胺，二异丙基乙基 胺(DIEA)或N-曱基吗啡啉并且，如果II式的酸的活性衍生物是原位形成 的，适宜的偶联剂，它可原位形成优选的XVI式的碳酸的活性衍生物，例 如二环己基碳二亚胺/l-羟基苯并三唑(DCC/HOBT);双(2-氧-3-噁唑烷基) 膦酰氯(BOPCl);四氟硼酸O-(l,2-二氢-2-氧-l-吡^J0-N，N，N，,N，-四曱基 脲错(TPTU);四氟硼酸O-苯并三唑-l-基)-N，N，N，，N，-四甲基脲镇(TBTU); 六氟礴酸(苯并三唑-l-基氧)-三吡咯烷锛(PyBOP)， 1-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氯化氢/羟基苯并三唑或/l-羟基-7-氮杂苯并三唑 (EDC/HOBT或EDC/HOAt)或仅HOAt,或与(l陽氯画2國曱基-丙烯基)二曱 胺。优选在约-20到50。C之间的温度下搅拌反应混合物，尤其是在0。C到 30。C之间，例如在室温。反应优选在惰性气体中进行，例如氮或氩。
随后与VI式的化合物的金属-有机衍生物反应，尤其是锌、锂或镁的 衍生物，或进一步的锰、铝或铜衍生物，然后优选在常规条件下进行，例 如类似于上面所提及的用于VI式的化合物与V式的醛反应的Grignard或 与Grignard相似的条件。
在所述的本发明的第二类实现方案的另外一个实现方案中，肾素抑制 剂如阿利克仑的合成方法包括在立体选择性条件下还原XVII式的化合物 并在除去羟基保护基PT下脱保护所得到的化合物，以得到上述的VIII式 的化合物或其盐。
在立体选择性条件下的还原优选在存在立体选择性还原剂下进行，如 LiAlH(0-叔丁基)3， LiBH(仲丁基)3(Sdectride⑧)，selectride钾，或硼氢化 物/oxaazaborolidine(( "CBS催化剂"，最初基于Corey ， Bakshi和Shibata
的工作，可从氨基醇和硼烷原位合成)，或例如，在存在如[RU2Cl4((S-或
R-)BINAP)NEt3下，通过立体选择性氢化作用进行；反应在常规条件下进
行，例如，在适宜的溶剂中，如四氢呋喃，曱醇，乙醇或两种或多种这样
溶剂的混合物，在例如从-80到50°C的温度下。(见，例如Rtieger等， Tetradron Letters, 2000, H, 10085)
然后在标准条件下进行脱保护，例如，如果PT是可以通过氬化作用 除去的保护基团，如l-苯基-d-CV烷基，例如，千基，例如在类似于上面 提及的那些用于VII式的化合物脱保护的条件下通过催化氢化脱保护。
可将VIII式的化合物反应到X式的化合物或其盐，如上所述，其进 一步经由上面所展示的反应步骤，以产生XV式的化合物或其盐。
或者，可以通过或优选通过本发明的第一或第二类实现方案所获得的
如上所定义的VIII式的化合物或其盐，通过吡咯烷环的还原或氬化开环，
可以进一步直接反应到XVIII式的化合物，
<formula>formula see original document page 46</formula>其中R、 Ri和PG如针对III式的化合物所定义，或其盐。像这样的方法 步骤，以及XVIII式，或其盐，也构成本发明的实现方案。还原或氬化开 环优选在如上所提及的用于XIV式的化合物开环的条件下进行。
或者，可以通过或优选通过本发明的第一或第二类实现方案所获得的， 如上所定义的VII式的化合物或其盐，通过吡咯烷环的还原或氩化开环， 没有单独的脱保护步骤，可以进一步直接反应到XVIII式的化合物，
其中R、 Ri和PG如针对III式的化合物所定义，或其盐，这样的方法步 骤，以及XVIII式的化合物或其盐，也构成本发明的实现方案。还原或氩 化开环优选在如上面所提及的XIV式的化合物开环所用的条件下进行。当 PT是在还原开环的条件下可以除去的保护基团，尤其是，如果PT是苯基 '-d-CV烷基，如千基时，尤其优选这个方法。
由此，在本发明所述的第一类或第二类实现方案中的另一个实现方案 中，在肾素抑制剂如阿利克仑的合成方法中，可将XVIII式的化合物氧化 到XIX式的乳醇(可以与VIII式的化合物经由类似于IX式的化合物的吡 咯烷环已打开的醛(优选在该反应所述的条件下)相比较)，
其中，R、 Ri和PG如针对III式的化合物所定义，或其盐(此处，像这样 的这个反应以及XIX式的化合物或其盐，也构成本发明的实现方案)，在 同 一反应混合物(原位)或分离后，可将其氧化到XX式的内酯其中R、 ！^和PG如针对III式的化合物所定义，或其盐(此处像这样的反 应也构成本发明的实现方案)，反应优选在类似于那些上述用于X式的化合 物氧化到XI式的化合物的条件下进行。XX式的内酯，或其盐，也可从 XVIII式的化合物直接获得。在这种情形下，反应也可以优选在类似于那 '些上述用于X式的化合物氧化到XI式的化合物的条件下进行。XX式的内 酯，或其盐，也是一个优选的新的本发明的实现方案。
在肾素抑制剂如阿利克仑的合成方法中的上述第一类或本发明的第二 类实现方案的另外一个实现方案中，可将XX式的化合物与上面所定义的 XII式的化合物(如果处于被保护状态，1^进行酰胺氮的脱保护)，优选在 类似于在那里所述的反应条件下，反应到如上所述的XIV式的化合物或其 盐(此处像这样的反应也可以是本发明的实现方案。随后按如上所述将后者 脱保护以得到上述的XV式的最终产品，或其盐。
在第三类本发明的实现方案中，肾素抑制剂如阿利克仑的合成方法包 括通过还原或氢化开环，将上述的VII式的化合物(根据第一类或本发明的 第二类实现方案可获得)反应到XXI式的化合物
<formula>formula see original document page 48</formula>(XXI)
其中R、 A和PG如针对III式的化合物所定义且PT是羟基保护基团，或 其盐，(此处象这样的反应步骤以及XXI式的化合物或其盐，尤其是其中
PG-千氧羰基而PT是千基或其中PG是氢而PT是爷基，也构成本发明的 实现方案。还原或氩化开环优选在如那些上面提及的用于XIV式的化合物 开环的条件下进行。XXI式的化合物或其盐被反应，按类似于上面VIII 式的化合物通过保护基团的去除，以得到如上所述的XVIII式的化合物或 其盐，其可以被进一步转变，例如经由XIX和XX和XIV，或在每种情形 中其盐，并优选在类似反应条件下，到如上所定义的XV式的化合物或其 盐。
在第四类本发明的实现方案中，肾素抑制剂如阿利克仑的合成方法包 括将如上所定义的X式的化合物或其盐，通过还原或氩化开环，被反应到 如上所示的XIX式的化合物或其盐，象这样的反应也是本发明的实现方案。 还原或氢化开环优选在如那些上面所提及的用于XIV式的化合物开环的条
件下进行。
在所述的第四类本发明的实现方案的另一个实现方案中，肾素抑制剂
如阿利克仑的合成方法包括将XIX式的化合物或其盐氧化，以得到XX式
的内酯，或其盐，如上所述(优选在类似于那些上面所给出的用于将x式的
化合物氧化到XI式的化合物的反应条件下)，在所述的第四类本发明的实 现方案的又另一个实现方案中，可将其与XII式的化合物或其盐，如上所 述，优选在类似于那些上面所述的用于将XI式的化合物与XII式的化合 物反应的反应条件下进行反应，以得到如上所述XIV式的化合物或其盐，
在所述的第四类本发明的实现方案的另 一个实现方案中，其可4皮脱保护成
XV式的化合物或其盐，如上述，优选在如上所述的用于XIV式的化合物
脱保护的类似条件下。
在第五类本发明的实现方案中，肾素抑制剂如阿利克仑的合成方法包
括将如上所述的XI式的化合物或其盐，通过还原或氩化开环，以得到xx
式的化合物或其盐，如上所述(此处，象这样的这个反应也构成本发明的实
现方案)。还原或氩化开环优选在如上所提及的用于XIV式的化合物开环
的条件下进行。 在所述的第五类本发明的实现方案的另一个实现方案中，肾素抑制剂
如阿利克仑的合成方法包括将XX式的化合物或其盐，与XII式的化合物 或其盐，如上所述，进行反应，优选在类似于那些上面所提及的用于将XI 式的化合物与XII式的化合物反应的反应条件下，以得到如上所述的XIV
式的化合物或其盐，在所述的第五类本发明的实现方案的另一个实现方案
中，可将其脱保护成xv式的化合物或其盐，如上所述，优选在类似于上
面所述的用于XIV式的化合物脱保护的反应条件下。
在第六类本发明的实现方案中，肾素抑制剂如阿利克仑的合成方法包
括将如上所述的V式的化合物或其盐，其中R3是氢，与XXII式的化合物
反应，
<formula>formula see original document page 50</formula>(XXII)
其中Y是Ph3P+或(AlkO)2P(0)，其中Alk优选为烷基，例如，d-C7-烷基， (两者也可以分别原位制备)且Rx是羟基、被保护的羟基、氨基或 NH-CH2C(CH3)2-CONH2，得到XXIII式的化合物，
其中R、 &和PG如针对III式的化合物所定义且Rx如针对XXII式的化 合物所定义；或其盐。象这样的这个方法步骤以及XXIII式的化合物或其 盐，也构成本发明的实现方案。此处，反应可在存在适宜的碱，例如，氩 氧化钠，丁基锂，己基锂，环己基锂或二异丙酰胺锂，在适宜的溶剂中， 如醚类，例如，四氢呋喃，烃类，例如，曱苯，或卣代烃，例如，二氯甲 烷或两种或多种这些溶剂的混合物，例如在-78。C和100。C之间的温度下
进行。
在第六类本发明的实现方案的另一个实现方案中，肾素抑制剂如阿利
克仑的合成方法包括将XXIII式的化合物或其盐，在吡咯烷还原或氬化开 环和形成XXIII中的氮丙啶环的条件下，反应得到XXIV式的化合物，
PG
其中R、 R和PG如针对III式的化合物所定义且Rx如针对XXII式的化 合物所定义，或其盐。象这样的这个方法步骤以及XXIV式的化合物或其 盐，也构成本发明的实现方案。还原或氩化开环优选在如那些上面所提及 的用于XIV式的化合物开环的条件下进行。
在所述的第六类本发明的实现方案的另一个实现方案中，肾素抑制剂 如阿利克仑的合成方法包括将XXIV式的化合物或其盐，在开环下，反应 得到XX式的化合物或其盐，如果在化合物分子式中Rx是OH(或如果它 是被保护的羟基，首先要除去羟基保护基团以变成OH)。开环反应，例如， 可在酸性或碱性条件下进行，优选在存在适宜的溶剂，例如醇类，如乙醇 或甲醇，醚类，如四氢呋喃，烃类，如甲苯，或卣代烃，如二氯曱烷，在 例如0°C和各自反应混合物的回流温度之间的温度。在第六类本发明的实 现方案的另一个优选实现方案中，可将XX式的化合物或其盐转变成如上 所述的XIV式的化合物或其盐，通过将其与如上所定义的XII式的化合物 反应到如上所定义的XIV式的化合物，优选在类似于那些上面所提及的反
应条件下；在第六类本发明的实现方案的另一个优选实现方案中，它可^皮
脱保护到XV式的化合物或其盐，优选在类似于那些上述的用于XIV式的
化合物脱保护的条件下。
还是在所述的第六类本发明的实现方案的另外一个实现方案中，肾素
抑制剂如阿利克仑的合成方法包括将XXIV式的化合物或其盐，其中Rx 是NH-CH2C(CH3)2-CONH2，在开环(优选类似于那些在前面的段落中所述 的射卜)下反应得到XIV式的化合物或其盐。在第六类本发明的实现方案 的这个方案的另外一个优选实现方案中，可将后者脱保护到XV式的化合 物或其盐，优选在类似于那些上述的用于XIV式的化合物脱保护的条件下。 所有这些不同的合成路径说明由III式的化合物已经发现了非常重要 的新化合物，它是大量可能合成路径的中心中间体，尤其是对于肾素抑制 剂如阿利克仑的合成。因此，III式的这种化合物或其盐，以及它的合成构 成非常优选的本发明的实现方案。
的定义。这些定义，无论是通过替代在本通开中所用的一个，多个或所有 的通式或符号，并由此形成优选的本发明的实现方案，优选应用到在整个 说明书中所用的术语中，除非它们在特定的场合单独或作为一个大组的一 部分另行限定。
术语"低级"或"d-CV"定义为具有最多并包括最大值7个，尤其 是最多并包括最大值4个，碳原子的基团，所述的基团可以是支化(一或两 次)或直链并通过末端或非末端碳连接。低级或d-CV烷基，例如，是正戊 基，正己基，或正庚基或优选d-Cr烷基，尤其是甲基，乙基，正丙基， 仲丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基。
卣素优选是氟，氯，溴或碘，最优选氟，氯或溴；卣素被提及时，指 的是存在一或多个(例如最多3个)卤素原子，例如，在卤代-d-CV烷基中， 如三氟甲基，2，2-二氟乙基或2，2，2-三氟乙基。
烷基优选具有最多20个碳原子并更优选d-O烷基。烷基是直链的或 支化(一次或，如果希望和可能，多次)的。非常优选甲基。
烷氧烷基(优选正如所定义的)是在碳上，优选在端碳(在w位)上被烷氧 基取代的烷基，其中烷基如上所限定，优选d-C7-烷氧基。对于烷氧烷基， 尤其优选3-甲氧丙基。
保护基可以存在(同样可见"总方法条件")并应该保护所关心的官能 团，以防不希望的副反应，如酰化反应，醚化反应，酯化反应，氧化反应， 溶剂分解作用，以及类似的反应。保护基团的一个特征是，容易使它们自 己易于，即没有不希望的副反应下，被除去，通常是通过溶剂分解作用， 还原反应，光解作用或也可以通过酶作用，例如在类似于生理情况的条件 下，以及它们不存在于最后的产品中。专家知道，或可以容易确定，哪一 个保护基适合于在上文中和在下文中所提到的反应。优选地，如果在此所 提及的一个中间体中存在两个或多个保护基，如果一个基团需要除去，它 们的选择使得可以有选择地来除去，例如，使用在不同的条件下可以被断 开的两个或多个不同的保护基，例如， 一类通过温和水解，另一个则需要 在更猛烈的条件下水解， 一类在存在酸的情况下水解，另一个则在存在碱 的情况下水解，或一类通过还原断裂(例如通过催化氢化)，另一个则通过 水解等等。
对于羟基保护基，适于可逆保护羟基的任何基团都是可能的，例如，
那些在标准教科书的"General Process Conditions"下所提及的。羟基保 护剂可以，仅提及一些例子，选自甲硅烷基，尤其是二芳基-低级烷基-甲硅烷基，如二苯基-叔丁基甲硅烷基，或更优选为三-低级烷基曱硅烷基， 如叔丁基二甲基曱硅烷基或三甲基曱硅烷基；酰基，例如，低级烷酰基， 如乙酰基，苯甲酰基；低级烷氧羰基，如叔丁氧羰基(Boc)，或苯基-低级 烷氧羰基，如千氧羰基；四氢吡喃基；未取代或取代的1-苯基-低级烷基， 如千基或对甲氧节基，以及甲氧甲基。尤其优选Boc(可通过水解选择性除 去)和节基(可通过氢化选择性除去)。
对于M保护基，适于可逆保护羟基的任何基团都是可能的，例如， 那些在标准教科书的"General Process Conditions"下所提及的。^J^保 护剂可以，仅提及一些例子，选自酰基(尤其是经由其tt连接有机碳酸 或经由其磺酰基连接有机磺酸的残基)，芳甲基，醚化巯基，2-酰基-低级-1-烯基，甲硅烷基或N-低级烷基亚吡咯烷基。优选的M保护基是低级烷氧
羰基，尤其是叔丁氧羰基(Boc),苯基-低级烷氧羰基，如苄氧羰基，芴基-低级烷氧皿，如药基曱氧羰基，2-低级烷酰基-低级-l-烯-2-基和低级烷氧 皿-低级-l-烯-2-基，最优选为异丁酰基，苯曱酰基，苯氧乙酰基，4-叔丁 基苯氧乙酰基，N，N-二甲基甲脒基，N-甲基吡咯烷-2-亚基或特别是叔丁氧 羰基。
不同于羟基或氢的X基优选为离去基团，例如，卤素，如氯、溴或碘，
或从有才;wt酸衍生而来的酰氧基基团，如烷磺酰氧基，尤其是d-cv烷磺
酰氧基，例如，曱烷磺酰氧基，卣代烷磺酰氧基，尤其是卣代-CrC7-烷磺 酰氧基，如三氟甲烷磺酰氧基，或未取代或取代的芳磺酰氧基，如曱M 酰氧基。
未取代或取代的芳基优选为单-或多环，尤其是具有6到22个碳原子 的单环，二环或三环芳基基团，尤其是苯基(非常优选)，萘基(非常优选)， 茚基，药基，荒基，亚苯基或菲基，以及是未被取代或被一个或多个，尤 其是1到3个基团取代的，优选独立地选自d-CV烷基，d-CV烯基， CrCV炔基，面代-d-C7-烷基，如三氟甲基，卣素，尤其是氟，氯，溴或 碘，羟基，d-CV烷氧基，苯氧基，萘氧基，苯基或萘基-CrCV烷氧基， d-CV烷酰氧基，苯基-或萘基-CrCV烷酰氧基，氨基，单-或二-(d-C7-烷 基，苯基，萘基，苯基-d-C7-烷基，萘基-CrCV烷基，CrCV烷酰基和/ 或苯基-或萘基-CrC7-烷酰基)-氨基，羧基，d-CV烷氧羰基，苯氧羰基， 萘氧羰基，苯基-CVC7-烷氧羰基，萘基-d-C7-烷氧羰基，氨甲酰基，N-单誦或N，N國双-(d-CV烷基，苯基，萘基，苯基-d-C7國烷基和/或萘基-CrC7-烷基)-氨基羰基，氰基，磺基，磺酰胺基，N-单-或N，N-双-(CrCV烷基， 苯基，萘基，苯基-CrCV烷基和/或萘基-CrC7-烷基)-M磺酰基和硝基。
盐是制药上尤其可以接受的XV式的化合物的盐或一般是在此所提及 的任一中间体的盐，其中这些盐没有由于本领域技术人员将很容易明白的 化学原因而被排除。它们可以这样形成，即盐形成基团，如碱性或酸性基， 可以以至少部分离解态存在于，例如pH范围从4到10的水溶液中，或以
固态，特别是结晶状态被分离。
这种盐这样地形成，即例如作为酸加成盐，优选与有机或无机酸，从
XV式的化合物或在此所提及的任一中间体与碱性氮原子(例如亚氨基或氨
基)，尤其是药物可接受的盐。适宜的无机酸是，例如，卤酸，如盐酸，硫 酸或磷酸。适宜的有机酸是，例如，羧酸，膦酸，磺酸或氨基磺酸，例如 乙酸，丙酸，乳酸，富马酸，琥珀酸，柠檬酸，氨基酸，如谷氨酸或天冬 氨酸，马来酸，羟基马来酸，甲基马来酸，苯曱酸，甲烷-或乙烷-磺酸，
乙烷-l,2-二磺酸，苯磺酸，2-^酸，1，5-萘-二磺酸，N-环己基氨基磺酸， N-甲基-，N-乙基-或N-丙基-M磺酸，或其他有机质子酸，如抗坏血酸。
在带负电荷基团如羧基或磺基存在下，也可以和碱例如金属或铵盐如 碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或4丐盐，或与氨或适宜的有机胺如 叔一元胺例如三乙胺或三(2-羟基乙基)胺成铵盐，或与杂环碱例如N-乙基-哌啶或N，N，-二曱基哌噪成盐。
当碱性基和酸性^在于一个分子中时，XV式的化合物或在此所提 及的任一中间体也可以构成内盐。
为了分离或提纯XV式的化合物的目的或通常为了任意一个在此所提 及的中间体，也可能使用制药上不接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。 为了治疗用途，仅仅制药上可接受的盐或游离的XV式的化合物可以使用 (可以应用的地方包括在药物制备上)，因此至少在XV式的化合物的情形 中优选这些。
考虑到在化合物和中间体之间的紧密关系，其处于游离形态和它们的 盐的形态，包括可用作中间体的那些盐，例如在化合物或其盐的提纯和鉴 定中，在上文和下文中，任何涉及到"化合物"，"起始物质"和"中间体"， 尤其是涉及到XV式的化合物，应被理解为也指其一种或多种盐或相应的 游离化合物、中间体或起始物质以及其一种或多种盐的混合物，每一种情 形都意图也包括4壬何的溶剂化物，新陈代谢前体如XV式的化合物的酯或 酰胺，或任意一个或多个这些的盐，如果适当并且有利并且没有明示反之
的话。可获得的不同晶态也可被包括进来。
对于化合物，起始物质，中间体，盐，药物制剂，疾病，失调等，当 使用复数态时，是要表示一个(优选)或多个单独的化合物，盐，药物制剂， 疾病，失调等，在使用单数或不定冠词时，这不是要排除复数，而是仅仅 要优选意味"一个"。
起始物质特别是在此提及的i， vi, xn和/或xxi式的化合物，中间 体特别是ni， iv， v， vn， vni, ix, x， xi， xni， xiv， xvi， xvn，
xviii, xix， xx， xxi， xxiii和/或xxiv式的化合物。
本发明也涉;s^始物质(例如i， vi, xn和/或xxi式的化合物)以及 特别地上述ni， iv， v， vn， viii, ix， x， xi， xni， xiv， xvi， xvn，
xviii， xix, xx， xxi， xxiii和xxiv式的中间体的从上面所提及的
它们各自的前体的合成方法，包括这样的方法，即起使用得到xv式的化 合物的序列的单独步骤，上述的合成的超过一个或所有步骤和/或药物活性 物质，尤其是肾素抑制剂，最优选阿利克仑，包括这样的方法，即其用能
得到xv式的化合物的序列的单独步骤，上述的合成的超过一个或所有步
骤和/或药物活性物质，和/或其在药物活性化合物如肾素抑制剂，尤其是阿 利克仑，的合成中的用途，
总方法条件
针对单个反应，依照本领域技术人员的知识的可能限制，以下普遍地 适用于在上文和下文中所提及的所有过程，而上面或下面所提及的反应条
件尤其优选
在任意一个在上文和下文中所提及的反应中，可适当或根据意愿使用 保护基，即使这没有明确提及，以保护不希望参与给定反应的官能团，而 且可在适当或希望的阶段引入和/或除去它们。由此含有保护基团使用的反 应可被包括进来，如果反应没有具体提及在本说明书中叙述的保护和/或脱 保护作用。 在本文的范围里，仅仅一些容易除去的不是尤其希望的XV式的最终
产品的组成成分的基团被称作"保护基"，除非上下文另外指出。利用这样 的保护基的官能团的保护，保护基自己，以及适于它们的引入或除去的反
应作为例子被叙述在标准参考文献中，例如J. F. W. McOmie， "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973， T. W. Greene和P. G M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, "The Peptides"; Volume 3 (editor: E. Gross and J. Meienhofer)， Academic Press, London and New York 1981, "Methoden der organischen Chemie，，(有机化学方法)，Houben Weyl， 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme verlag, Stuttgart 1974， H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit， "Aminosauren Peptide, Protdne"(氨基酸、多肽、蛋白质), Verlag Chemie, Wdnheim, Deerfield Beach, and Basel 1982,和Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharides und Derivate" (碳7jc化合物的化学单糖及衍生物)，Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974。 保护基团的一个特征是可以容易地将其们除去(也就是，没有出现不希望的 副反应)，例如通过溶剂分解作用，还原反应，光解作用或在生理情况的条 件下(例如通过酶断裂)。可以选择不同的保护基，这样就可以在不同阶段 有选择性地将其除去而其余的保护基还保持完好。本领域技术人员可以从
的基团中容易选择对应的替代方案。
所有上面提及的方法步骤可在本身已知的反应条件下进行，优选那些 特别提及的条件，在没有或通常是存在溶剂或稀释剂的情况下，优选的溶 剂或稀释剂是对所用的试剂是惰性的并能溶解它们，在没有或存在催化剂， 缩合或中和剂，例如离子交换剂，如阳离子交换剂，例如，处于H+状态， 依赖于在被降低，正常或升高的温度下反应和/或反应剂的特性，例如在从 约-100。C到约190。C的温度范围里，优选从约-80。C到约150。C，例如在 从-80到-60。C,在室温，在从-20到40。C或在回流温度，在常压下或在有
适当压力的密闭容器中，和/或在惰性氛围中，例如在氩或氮氛围下。
选自适用于任意特定反应的那些溶剂的溶剂包括那些特别提及的，或， 例如，水，酯，如低级链烷酸低级烷基酯，例如醋酸乙酯，醚，如脂族醚， 例如二乙醚，或环醚，例如四氬呋喃或二噁烷，液态芳族烃，如苯或甲苯，
醇，如曱醇，乙醇或l-或2-丙醇，腈，如乙腈，卣代烃，例如二氯曱烷或 氯仿，酸酰胺，如二曱基甲酰胺或二甲基乙酰胺，碱，如杂环氮碱，例如 吡咬或N-甲基吡咯烷-2-酮，羧酸酐，如低级链烷酸酐，例如乙酸酐，环状、 直链或支化烃，如环己烷，己烷或异戊烷，或这些的例如水溶液的混合物， 除非在过程的叙述中另外指明。在后处理，例如用色语法或分隔法中也可 以使用这样的溶剂混合物。如果有需要或希望，可以使用不含水或未混合 的溶剂。
如果需要，反应混合物的后处理，特别是为了分离所要的化合物或中 间体，随后是常规程序和步骤，例如，选自下列但不仅限于萃取，中和， 结晶，色镨，蒸发，干燥，过滤，离心等。
本发明也涉及到这样的方法，在这些方法中，作为中间体在过程的任 意阶段可得到的化合物被用作起始物质而其他的方法步骤照常进行，或在 这些方法中，起始物质是在反应条件下形成的或以衍生物的形态被使用， 例如在被保护形态或以盐的形态，或根据本发明方法可获得的化合物是在 方法条件下制得的并净皮进一步原位处理。在本发明的方法中，优选使用那 些能得到XV式的化合物的起始物质_一被称为优选。特别优选与在实施 例中所提到的那些一样或类似的反应条件。本发明也涉及到在此所述的新 型起始化合物和中间体，尤其是可以得到在此提及作为优选的化合物的那 些。
本发明尤其涉及到在上下文中描述的可得到阿利克仑，或制药可接受 的它的盐的任一方法。
下面的实施例起到阐明本发明的作用而不限制本发明范围，而在另一 方面，它们代表优选的反应步骤的实现方案，中间体和/或阿利克仑，或其盐的制备方法。
在实施例中所提到的，"boc，，代表叔丁氧羰基。 实施例
I、 (1S，3S，5S)-5-叔丁氧羰氧甲基-3-异丙基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧 基)-苯基吡咯烷-l-羧酸叔丁酯3的合成
A、使用亚硫酰氯的方案用1.07g的吡啶处理2.16g碳酸(2S，4S)-2-叔丁氧 羰基氨基-4-[4-甲氧基-3-(4-曱氧基-丁基)-节基5-甲基-己酯叔丁酯在30毫 升干燥甲苯中的溶液，并在室温下逐滴加入0.68g亚硫酰氯。在室温下搅 拌混合物3小时并加入0.22g乙醇和30毫升水。萃取两相体系，除去有机 层并用20毫升的10%石危酸氢钠水溶液、随后20毫升的饱和碳酸氢钠水溶 液洗涤。最后用20毫升水洗涤有才M目两次并在真空下除去溶剂以得到油。 在硅胶上进行色镨处理，用庚烷/醋酸乙酯混合物洗脱，得到例如1.04g的 作为油的3，在c-l，CHCl3发现负[ad(测量值例如-39.1)。
B、使用曱烷磺酰氯的方案用0.044g的二曱基^J^比咬和0.55g三乙胺 处理1.98g碳酸(2S,4S)-2-叔丁氧絲M-4-[4-甲氧基-3-(4-曱氧基-丁基)-苄基]5-曱基-己酯叔丁酯1在20亳升干燥甲苯中的溶液，并冷却到0°C。
逐滴加入甲烷磺酰氯(0.43g)并将反应混合物升温到室温，搅拌30小时。用 20毫升7jc稀释混合物并将有机层分离。用20毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗 涤有机层，最后用20毫升水洗涤有机相两次并在真空下除去溶剂以得到 油。在硅胶上进行色镨处理，用庚烷/醋酸乙酯混合物洗脱，得到例如1.64g 的作为油的3。在c-l,CHCl3发现产物的负[ad(测量值例如-39.1)。
C、 使用三苯基膦/碘的方案在室温下用0.58g的咪唑处理1.48g碳酸 (2S,4S)-2-叔丁氧羰基氨基-4-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基-丁基)-苄基5-甲基-己 酯叔丁酯1在15毫升干燥曱苯/乙腈(85/15)中的溶液。加入三苯基膦 (1.14g)，随后在15分钟内逐滴加入l.llg碘在15毫升曱苯/乙腈(85/15)中 的溶液。在室温下搅拌反应混合物4小时并用20毫升的5。/。硫代硫酸钠溶 液淬灭。分离出有才;i4目并用20亳升盐水洗涤两次。在真空下除去溶剂。所 得到的油在硅胶上进行色语处理，得到例如1.24g的作为油的3。
D、 使用离子交换树脂的方案
。乂o Amberlyst15
乙腈 室温
t 精确质量=537
精确质量=555 分子式-C29H47N08
分子式-C29H49N09
在室温下将45，70g碳酸(2S，4S)-2-叔丁氧羰基氨基-4-[4-甲氧基-3-(4-甲氧丁 基)-千基]5-甲基-己酯叔丁酯l(HPLC 95,0% b.a.， 78,lmmol)溶解在3卯毫 升的乙腈中。往溶液中加入ll，6g(550mequ)Amberlystl5(Fluka 06423， 4,7 mequ/g)。在室温下搅拌所得到的混合物5小时。然后过滤并在50。C和 20mbar下蒸发滤液，得到作为清澈无色油的残留物。纯度HPLC 97,2% b.a.
起始物质1可以根据下列方法来制备
用LiBH4还原相应的芳基酮来制备化合物1
在350毫升的三颈瓶中将34.5经(62.311111101)双-80(;-芳基酮溶解在400 毫升乙醇和3.5毫升水中。在15分钟里，在室温下，经由滴液漏斗，往这 个溶液中加入40.7g LiBH4在32毫升THF中的溶液。用8毫升THF淋洗 滴液漏斗并在室温下搅拌反应混合物过夜。然后加入额外量的13.6gLiBH4 在10毫升THF和1毫升水中的混合物。将反应混合物升温到40°C 2小时 然后冷却到0°C。用125毫升醋酸淬灭反应，随后用500毫升水和500毫 升TBME进行萃取后处理。有机相经由硫酸钠干燥并在真空下蒸发，以得 到一种非常粘的油，它是节型醇差向异构体以8:1的比例组成的混合物。
II、 (2R,3S，5S)-5-羟基曱基-3-异丙基-2-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基] 吡咯烷-l-羧酸叔丁酯6的合成
用3.87g碳酸钾处理2.52g吡咯烷3在2.5毫升甲醇中的溶液，将悬浮 体升温到45°C并在这个温度下搅拌4小时。然后用60毫升叔丁基甲基醚 和20毫升水稀释反应并萃取混合物。将有机层分离并用另外装入的40毫 升叔丁基甲基醚洗涤含水层。用20毫升水洗涤合并的有机层两次并在真空 下将溶剂除去，得到作为油的醇6。在c=l, CHCl3发现负[a]a。 iH-NMR(d6-DMSO/D2O,300K)6.90陽6.80(3H)， 4.03-3.90(3H)， 3.80(1H), 3.75(3H)， 3.55画3.45(3H), 3.23(3H)， 3.05(1H)， 2.00國1.80(3H)， 1.65(1H)， 1.40(9H)， 1.20(1H)， 0.74(6H)。
到(2R,3S,5S)-5-羟基甲基-3-异丙基-2- [4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基
吡咯烷-l-羧酸叔丁酯6的替代路线
K2S，4S，5R)-4-异丙基-5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基-吡咯烷-2画 基)-甲醇(Z)-丁-2-烯二酸1/盐6的合成
在0-5。C下往5.56g碳酸(2S，4S)-2-叔丁氧絲絲-4-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基-丁基)-苄基]5-甲基-己酯叔丁酯(l)在28毫升纯的乙醇中的溶液中加 入2.5毫升37%盐酸水溶液(或1当量氬氯酸在2M乙醇中)。在0-5°C下搅 拌1小时后，在1小时内将反应混合物逐渐升温到78-80。C。在回流温度 下连续搅拌2-4小时，直到完全转化。将反应混合物冷却到室温，并添加 18毫升水。通过真空除掉有机溶剂(乙醇)，剩余的含水浓缩物用12毫升醋 酸异丙酯萃取。将含水层分离，在添加30毫升醋酸异丙酯后，在0-5。C和 剧烈搅拌下緩慢加入约3.2毫升30%氢氧化钠水溶液，直到pH达到11-12。 将有机层分离并浓缩到约25毫升残液体积(残余水的共沸去除)。在40°C下，将1.16g马来酸在12亳升异丙醇中的溶液添加到在醋酸 异丙酯中的中间体(5)自由碱浓缩物中。在40。C下通过引晶，马来酸盐(5) 开始结晶，将悬浮体冷却到0-5。C，结晶完成，通过过滤收集晶体(5)马来 酸1/1盐，用16毫升醋酸异丙酯/异丙醇3/1(v)洗涤并在真空中干燥。 iH-NMR(d6-DMSO/D;jO, 300K): 7.2(1H)， 6.9-7.1(2H)， 6.0(2H)， 5.3(1H)， 4.1-4.2(1H)， 3.9-4.1(2H)， 3.8(1H)， 3.6画3.7(3H)， 3.4-3.5(2H)， 3.3(3H)， 2.4-2.5(lH)， 1.9-2.0(3H)， 1.8画1.9(1H)， 1.6-1.7(1H)， 0.8-0.9(3H)， 0.7-0.8(3H)。
(2R，3S，5S)-5-羟基甲基-3-异丙基-2- [4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基l-吡咯烷-l-羧酸叔丁酯(6)的合成
将2.27g(5)马来酸1/1盐溶解在10毫升二氯甲烷和8毫升水的混合物 中。在0-5。C，在剧烈搅拌下，加入8毫升2.0M氢氧化钠水溶液。然后在 10分钟内加入1.14g 二碳酸二叔丁酯在10毫升二氯甲烷中的溶液。15分 钟后，在0-5。C下，将反应混合物緩慢升温到室温并另外搅拌约0.5小时。
将有才A4目分离，用水洗涤，在硫酸钠上或通过共沸蒸馏干燥并最后在 真空中蒸发。才艮据下面的专利实施例，其余的原料(6)——或在二氯曱烷中 的产物的浓缩物——可以被直接进一步处理到(7)。 III. (2R,3S,5S)-5-曱酰基-3-异丙基-2-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基
吡咯烷-l-羧酸叔丁酯7的合成
使用SO乂吡啶复合物用33毫升二甲基亚砜处理4.7g醇6在58毫升二氯 甲烷中的溶液并添加5.67g三乙胺。将混合物冷却到0。C并在20分钟内逐 滴加入6.84克SCV吡咬复合物溶解于46ml 二甲基亚砜中的溶液。在0。C 下反应被搅拌2小时并用105毫升水和105毫升庚烷淬灭。将有机层分离 并用25毫升10%硫酸氢钠溶液洗涤。然后用110毫升水，随后是25毫升 饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相。最后用水洗涤有机相直到水溶液的pH 为7。然后将溶剂除去，以得到作为油的醛7。在c^,CHCl3发现负[ad。 1H-NMR(d6-DMSO/D20， 300K) 9.75(1H)， 6.90-6.80(3H), 4.63画4.30(3H)， 4.00(2H)， 3.75(3H), 3.50(3H), 3.23(3H), 2.10-1.卯(4H), 1.85(1H)， 1.60(1H), 1.05(9H)， 0.85(6H)。
或者，往l.lg醇6在10毫升二氯甲烷中的溶液中加入0.4g吡啶，l.lg 二异丙基乙基胺和2.0g 二甲基亚砜。将混合物冷却到-5。C并将0.6g三氧 化硫-吡啶复合物分成四份，在2小时内里加入。通过添加2,5亳升水来淬 灭反应并通过添加1毫升37%盐酸进行酸化。将相分离并用2.5毫升水洗 涤有机相，在硫酸钠上干燥并在真空中除去溶剂，以得到例如0,88g作为 油的醛7。
j吏用TEMPO:将0.96g醇6， 0.044g碳酸氩钠，0.026g溴化钾和0.051克 TEMPO在3毫升的二氯甲烷中和1.2毫升水的混合物冷却到5°C。在添加 0.57g亚硫酸钠之前，往混合物中逐滴加入0.13g 10-13%次氯酸钠，并在 5°C和20°C之间搅拌混合物5小时。然后相被分离并用5毫升水洗涤有机
相两次。在真空中蒸发溶剂，获得例如0.50g作为油的醛7。
IV、 (2R,3S,5S)-4-异丙基-5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基吡咯烷 -1，2-二羧酸1-叔丁酯15的合成
用3毫升2-甲基-2-丁烯处理1.7g醛7在15毫升叔丁醇中的溶液。逐 滴加入0.43g亚氯酸钠和1.73g磷酸二氩钠在15毫升水中的溶液。在室温 下搅拌两相混合物90分钟并加入15毫升甲苯和15毫升水。将有树目分离 并用20毫升水洗涤。在真空中除去溶剂以得到緩慢结晶呈清澈作为油的酸 15。 iH画醒R(d6-DMSO， 354K) 12.25(1H)， 7.35(1H)， 6.卯(1H)， 6.81(1H)， 4.38(1H)， 4.25(1H)， 4.00(2H)， 3.75(3H), 3.45(2H), 3.23(3H), 2.15-1.85(4H)， 1.65(1H)， 1.25(9H)， 0.85(6H)。
V、 (2R,3S,5S)-5-((lS,3S)-3-节氧甲基-l-羟基-4-曱基-苯基)-3-异丙基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基吡咯烷-l-羧酸叔丁酯8的合成
▽ (8)
将1.98g醛7在15毫升四氢呋喃中的溶液冷却到10。C并用Grignard 试剂处理，Grignard试剂是在45。C时，通过用在含0.043g 1，2-二溴乙烷
的二乙醚中的0.12g镁，来处理1.23g((S)-2-溴甲基-3-曱基-丁氧曱基)-苯所 制得的。在室温下搅拌反应卯分钟，然后加入20亳升25%氯化铵水溶液， 随后加入20毫升叔丁基甲基醚。将有^M目分离并用20亳升水洗涤两次。 在真空中浓缩有机相以得到作为油的粗醇8。在硅胶上提纯生产出例如 0.97g的纯8。在c-l,CHCl3发现负[ad。 M++H=628， M++H+Na=650。
或者，将27g醛7在30毫升四氢呋喃中的溶液添加到室温下的 Grignard试剂，Grignard试剂是通过将20g((S)-2-氯甲基-3-曱基-丁氧曱 基)-苯与3.2g镁在含有1.3g 1，2-二溴乙烷的120毫升四氢呋喃回流4小时 所制得的。在室温下搅拌反应l小时，然后加入100毫升2N的硫酸。搅 拌混合物直到过量的镁已经被溶解掉，然后相被分离并用50毫升12%氯 化钠溶液洗涤有才A4目。在真空中浓缩有^M目以得到例如42.6g作为油的粗 醇8。
VI、 (2R，3S，5S)-5-((lS，3S)-l-羟基甲基-3-羟基甲基-4-甲基-苯基)-3-异丙基 -2-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯9的合成
用O.lg 10%在活性炭上的钯处理0.48g的8在1.5毫升甲醇中的溶液。 在氢气氛下搅拌悬浮体直到吸收稳定。将悬浮液过滤并用5毫升曱醇分两 份洗涤所得到的固体。在真空下除去溶剂，获得作为油的醇9。在c-l, CHCl3发现负[ad(例如-34.1，隱34，6)。VIa、 ((1S,2S,4S)-2-羟基-4-羟基甲基-1-{(8)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧 基)-苄基-3-甲基-丁基}-5-甲基-己基)-氨基甲酸叔丁酯9a的合成
a) 将lg吡咯烷8在17毫升THF中的溶液冷却到-78。C和17毫升氨 被冷凝到烧瓶中。往混合物中加入0.44g钠并在-78。C下搅拌所得到的深色 混合物过夜。往混合物中加入2.6g氯化铵。在添加40毫升曱苯和1.9g醋 酸之前，允许将混合物升温到室温(氨蒸发掉以及未反应的钠被溶解)。10 分钟后加入25毫升水，相被分开。用25毫升曱苯反萃取7jc相，然后在硫 酸钠上干燥前用1:1水-盐水洗涤合并的有机相四次，并在真空中蒸发。在 硅胶上提纯粗油状产物(0.86g)，用醋酸乙酯-庚烷洗脱，获得例如0.71g的 纯9a。 iH譯NMR(CDCl3, 300K): 6.8(2H)， 6.7(1H)， 4.7(1H)， 4.1(2H)， 3.8(3H)， 3.5-3.7(5H)， 3.4-3.5(lH)， 3.4(犯)，2.7-2.8(lH)， 2.4-2.5,， 2.0腸2.2(2H)， 1.5-1.8(8H), 1.4(9H), 0.8-0.9(12H)。
b) 在-50。C时，将lg吡咯烷8在2.5毫升四氢呋喃中的溶液加入0.37g 钠在5毫升氨和2.5毫升四氢呋喃的混合物中。搅拌混合物3小时然后加 入2.56g氯化铵并允许将混合物升温到室温。然后往混合物中加入40毫升 甲苯，1.9g醋酸和25毫升水。相被分开并用25毫升曱苯反萃取7jc相。然 后用4x120毫升的1:1水-盐水洗涤合并的有才;i4目，在硫酸钠上干燥并在真 空中除去溶剂。获得例如0.76g作为油的产品9a。VII、 (2R，3S,5S)-5-((2S，4S)-5-羟基-4-异丙基-四氢呋喃-2-基)-3-异丙基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基吡咯烷-l-羧酸叔丁酯10的合成
使用S(V吡啶的方案在0°C时，用3亳升二曱基亚砜和0.2g三乙胺 处理0.20g醇9在5毫升二氯甲烷中的溶液。在0。C时，在15分钟内逐滴 加入0.24g 803/吡啶复合物在4毫升二甲基亚砜中的溶液。在0。C下搅拌 反应40分钟然后升温到室温并另外搅拌2小时。
加入水(IO毫升)和庚烷(15毫升)，所得到的混合物^皮萃取。用15毫升
1oy。硫酸氢钠水溶液洗涤有才;i4目，随后是水(15毫升)和10%碳酸氩钠水溶
液。在真空中除去有机相，以得到例如0.18g的乳醇10M++=536。
VIII、 (2R，3S，5S)-3-异丙基-5-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧-四氢呋喃-2-基)-3-异丙 基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基I吡咯烷-l-羧酸叔丁酯11的合成
用0.005g的TEMPO处理0.16g醇9在3毫升二氯甲烷中的溶液，随 后分批添加0.20g(二乙酰氧l^代)苯。在室温下搅拌混合物5小时，之后 仅可检测到乳醇10。另外加入0.20g 二乙酰氧基碘代苯并在室温下另外搅 拌反应24小时。加入硫代疏酸钠水溶液(5毫升10%)和水(5毫升)，相被分
开。用10毫升水洗涤有才;i4目并在真空中除去溶剂，得到一种油。在硅胶上
进行色语处理，得到例如0.12g的11。 [aD=+28.3° (1%, CHC13)， mp.:=70-71.5°C， iH-NMR(CDCl3, 300K): 6.6國6.8(3H)， 4.3-4.4(2H), 4.0國4.1(2H)， 3.7-3.8(4H)， 3.5画3.6(2H), 3.3(3H)， 2.5-2.6(2H), 2.3画2.4(1H)， 2.0-2.2(5H), 1.4-1.7(4H)， 1.4(9H), 1.0(3H)， 0.9(3H), 0.8(6H)。
或者，将76mg的乳醇10溶解于2毫升的乙腈中并添加80mg分子筛。 往悬浮液中加入21毫克N-甲基吗^"N-氧化物和25毫克TPAP(过钌酸四 -N-丙基铵)在1毫升乙腈中的溶液。在室温下搅拌2小时后反应结束。在 真空中将溶剂蒸发掉并将残留物溶解于醋酸乙酯并经由硅胶的短垫过滤。 滤液在真空中蒸发，得到77mg的化合物11。
或者，往0.68g醇9a在含0.7g 4A粉末状分子筛的18毫升乙腈中加入 0.59gN-甲基吗啉-N-氧化物和44mg的过钌酸四丙基铵，并搅拌混合物过 夜。在真空中将溶剂蒸发掉后，残留物被吸收在醋酸乙酯中，经过硅胶过 滤，用醋酸乙酯洗涤，又一次在真空中将溶剂除去。在硅胶上提纯粗油状 产物(0.72g)，用醋酸乙酯-庚烷洗脱，获得0.57g纯内酯11。
IX、 (2R，3S，5S)-5-[(lS,3S)-3-(2-氨基甲酰-2-甲基-丙基氨基甲酰)-l-羟基-4-甲基-戊基]-3-异丙基-2-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基l-吡咯烷-l-羧 酸叔丁酯12的合成
在83°C下搅拌0.08g内酯11,0.052g3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺和0.014g 2-鞋基吡咬在含0.02g三乙胺的0.3毫升叔丁基曱基醚中的溶液18小时。 然后将反应混合物冷却到室温并用2毫升曱苯稀释，用2毫升10%硫酸氬
69
钠溶液水溶液洗涤。分离有;IM目并用水洗涤，在真空中将溶剂除去，得到 一种油。将这种油悬浮于5毫升己烷中并搅拌。通过过滤将固体除去并在
真空中除去己烷，获得例如0.06g作为泡沫的酰胺12。 M+-H=648。
X、 ((1S，2S,4S)-4-(2-氨基甲酰-2-曱基-丙基氨基曱酰)-2-羟基-l-((S)-2-[4-甲 氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-节基-3-甲基丁基}-5-甲基-己基)-氨基甲酸叔丁 酯13的合成
将0.037g酰胺12的溶液溶解于1毫升四氢呋喃中并冷却到-78。C。加 入液氨，随后是0.0042g金属锂。在-78。C的温度下搅拌该深蓝色溶液2小 时，然后加入0.35g乙醇并在-78。C的温度下搅拌混合物30分钟。加入氯 化铵(0.15g)并将混合物升温到室温。有机相被分开在水和醋酸乙酯之间。 将有才M目分离并在真空中除去溶剂。将残留物与庚烷一起搅拌并过滤。除 去庚烷制得与真实样品一样的13。 M++H=652。
XI 、 (2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰-2-曱基丙基)-4-羟基-2-异丙基 -7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)节基]-8-甲基壬酰胺)
将产品13溶解于4.0M盐酸在二噁烷中的混合物中。在室温下搅拌溶 液24小时并用固体碳酸氩钠中和。将悬浮液过滤并在真空中将溶剂除去， 得到作为泡沫的产物(至于特性，见例如EP0678503，实施例137)。
从游离态化合物或可获得的盐酸盐，例如半富马酸盐，可以制得标题 化合物的盐，例如在US 6730798实施例Jl中所述(包括与富马酸混合，溶 解在乙醇中，过滤，蒸发所获得的溶液，将残留物重新溶解于乙腈中，用
少量的标题化合物的半富马酸盐接种(inoculation)并分离沉淀的物质)，其 被结合在此作为参考，尤其是涉及到这种盐的生成反应。
权利要求
1、III式的化合物或其盐的制备方法，其中R是氢、烷基或烷氧烷基；R1是氢、烷基或烷氧烷基；R2是氢或优选羟基保护基；R3是氢或未取代或取代的烷基；且PG是氨基保护基，尤其是可通过水解除去的，例如低级烷氧羰基，如叔丁氧羰基或苄氧羰基；所述方法包括将I式的化合物其中R、R1、R2、R3和PG如针对III式的化合物所定义，与可将I式中的羟基转变成X的试剂反应，尤其是选自下列的试剂氢卤酸、亚硫酰卤化物、PX*3、POX*3、PX*5、POX*5、三苯基膦与卤素的组合以及有机磺酸的活性衍生物，其中X*是卤化物，此处X是不同于羟基或氢的基团，尤其是离去基团。
2、权利要求1的方法，在III式的化合物和I式的化合物中 R！是d-Cr烷氧基-d-Cc-烷基，尤其是3-甲氧丙基； R是CrCV烷氧基，尤其是甲氧基；且R3是氢，而其余的基团如任意权利要求1或2中任一项中所定义。
3、 权利要求1的III式的化合物或其盐，其中 R是氢、烷基或烷氧烷基，优选d-Cr烷氧基，尤其是曱氧基； Ri是氢、烷基或烷氧烷基、d-C7-烷氧基-d-Ce-烷基，尤其是3-甲氧丙基； R2是氢或优选为羟基保护基； Rs是氢或未取代或取代的烷基；且PG是氨基保护基，尤其是可通过水解除去的，例如低级烷氧羰基，如叔 丁氧羰基。
4、 权利要求3的I式的名称为(lS,3S，5S)-5-叔丁氧羰氧甲基-3-异丙 基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]吡咯烷-l-羧酸叔丁酯的化合物 或其盐。
5、 IV式的化合物或其盐的制备方法，PG、 OH其中R、 Rp 113和PG如在权利要求1到3中任一项的III式所定义或如 在权利要求4所给出，包括除去III式的化合物中的羟基保护基。
6、 IV式的化合物或其盐， PG、 OH其中6R是氢、烷基或烷氧烷基，优选d-Cr烷氧基，尤其是甲氧基； Ri是氢、烷基或烷氧烷基、d-Cr烷l^-d-Ce-烷基，尤其是3-曱氧丙基； R3是氢或未取代或取代的烷基；且PG是氨基保护基，尤其是可通过水解除去的，例如低级烷氧羰基，如叔 丁氧羰基。
7、 权利要求5的IV式的名称为(2R,3S,5S)-5-羟基甲基-3-异丙基 -2-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基I吡咯烷-l-羧酸叔丁酯的化合物或 其盐。
8、 IVa式的化合物或其盐的制备方法，其中R是氢、烷基或烷氧烷基； Ri是氢、烷基或烷氧烷基； R3是氢或未取代或取代的烷基；且PG是氨基保护基，尤其是可通过水解除去的，例如低级烷氧羰基，如叔 丁氧羰基或千氧羰基；所述方法包括将I式的化合物或其盐中的保护基R2和PG除去并构成吡咯 烷环，其中R、 Rp R2和R3如针对III式的化合物所定义且PG是M保护基，尤其是可通过水解除去的，例如低级烷氧羰基，如叔丁氧羰基或节氧皿。
9、IV式的化合物或其盐的制备方法其中R是氢、烷基或烷氧烷基； &是氢、烷基或烷氧烷基； R3是氢或未取代或取代的烷基；且PG是氨基保护基，尤其是可通过水解除去的，例如低级烷氧羰基，如叔 丁氧羰基或千氧羰基；所述方法包括用保护基PG保护(IVa)式的化合物或其盐中的吡咯烷氮<formula>complex formula see original document page 5</formula>其中R、 R2和R3如针对III式的化合物所定义。
10、 V式的含氧化合物或其盐的制备方法，<formula>complex formula see original document page 5</formula>其中R、 Rp R3和PG如权利要求1到3中任一项的III式中所定义或如 权利要求4所给出，包括根据权利要求5到7或9中任一项将IV式的化合物或其盐氧化；在IV式的化合物的R3是氢的情形中，氧化反应可直接 进行到V式的含氧化合物或首先到XVI式的酸或其盐，其中，R、 Ri和PG如针对上面V式的化合物所定义，然后用还原剂将其 还原到V式的相应的醛，其中R3是氢而其余基团如上面所提及。
11、 权利要求8的XVI式的化合物或其盐，其中 R是氢、烷基或烷氧烷基，优选d-CV烷氧基，尤其是曱氧基； Ri是氢、烷基或烷氧烷基、CrC7-烷氧基-d-Cc-烷基，尤其是3-甲氧丙基； 且PG是M保护基，尤其是可通过水解除去的，例如低级烷氧羰基，如叔 丁氧羰基。
12、 权利要求11的XVI式的名称为(2R，3S，5S)-4-异丙基-5-[4-曱氧基 -3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯的化合物或其盐。
13、 权利要求10的V式的化合物或其盐，其中 R是氢、烷基或烷氧烷基，优选d-CV烷氧基，尤其是曱氧基； R是氢、烷基或烷氧烷基、d-C7-烷氧基-d-0烷基，尤其是3-甲氧丙基； R3是氢或未取代或取代的烷基；且PG是氨基保护基，尤其是可通过水解除去的，例如低级烷氧羰基，如叔 丁氧羰基。
14、 权利要求13的V式的名称为(2R，3S,5S)-5-甲酰基-3-异丙基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基l吡咯烷-l-羧酸叔丁酯的化合物或其盐。
15、 VII式的化合物的制备方法，其中R、 &和PG如权利要求1到3中任一项的III式中所定义或如权利 要求4所给出且PT是羟基保护基，包括将在权利要求10的V式的化合物 或其盐，其中R是氢、烷基或烷氧烷基，优选d-C7-烷氧基，尤其是甲氧基； R是氢、烷基或烷氧烷基、d-C7-烷氧基-d-Ce-烷基，尤其是3-曱氧丙基； R3是氢；且PG是氨基保护基，尤其是可通过水解除去的，例如低级烷氧羰基，如叔 丁氧羰基；在Grignard或类似于Grignard条件下与通过将VI式的化合 物与金属反应所制得的试剂反应，其中Hal是卣素，优选氯、溴或碘以及PT是羟基保护基。
16、 权利要求15的VII式的化合物或其盐，其中 R是氢、烷基或烷氧烷基，优选d-Cr烷氧基，尤其是曱氧基； Rj是氢、烷基或烷氧烷基、d-C7-烷氧基-d-Ce-烷基，尤其是3-曱氧丙基； R3是氢；且PG是氨基保护基，尤其是可通过水解除去的，例如低级烷氧羰基，如叔 丁氧羰基。
17、 权利要求16的VII式的名称为(2R,3S，5S)-5-((lS，3S)-3-千氧甲基 -1一羟基_4-甲基-戊基)-3-异丙基-2-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基吡 咯烷-l-羧酸叔丁酯的化合物或其盐。
18、 VIII式的化合物或其盐的制备方法， 其中R、 &和PG如权利要求1到3中任一项的III式的化合物中所定义 或如权利要求4所给出，包括通过除去羟基保护基PT，将根据权利要求 15到17中任一项的VII式的化合物脱保护。
19、 权利要求18的VIII式的化合物或其盐，其中 R是氢、烷基或烷氧烷基，优选d-Cr烷氧基，尤其是甲氧基； Ri是氢、烷基或烷氧烷基、d-C7-烷氧基-d-Ce-烷基，尤其是3-曱氧丙基； 且PG是氨基保护基。
20、 权利要求19的VIII式的名称为(2R,3S,5S)-5-((lS，3S)-l-鞋基曱基 -3-羟基甲基-4-甲基戊基)-3-异丙基-2- [4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基l 吡咯烷小羧酸叔丁酯的化合物或其盐。
21、 X式的乳醇或其盐的制备方法，(x)其中R、 Ri和PG如权利要求1到3中任一项的III式的化合物中所定义 或如权利要求4所给出，包括将根据权利要求18到20中任一项的VIII式 的化合物或其盐中的伯羟基氧化到IX式的化合物醛或其盐， 其中R、 A和PG如上面X式中所定义，然后其自发环化，得到X式的乳 醇或其盐。
22、 权利要求21的X式的乳醇或其药物可接受的盐，，其中 R是氢、烷基或烷氧烷基，优选d-Cr烷氧基，尤其是甲氧基； &是氢、烷基或烷氧烷基、d-C7-烷氧基-d-Ce-烷基，尤其是3-甲氧丙基； 且PG是氨基保护基或其盐。
23、 权利要求22的X式的名称为(2R，3S,5S)-5-((2S，4S)-5-羟基-4-异丙 基-4-四氢呋喃-2-基)-3-异丙基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-吡 咯烷-l-羧酸叔丁酯的乳醇或其盐。
24、 权利要求21的IX式的醛或其盐或其药物可接受的盐，其中 R是氢、烷基或烷氧烷基，优选CrCV烷氧基，尤其是曱氧基； &是氢、烷基或烷氧烷基、d-C7-烷氧基-d-Ce-烷基，尤其是3-甲氧丙基； 且PG是氨基保护基。
25、 权利要求24的IX式的名称为(2议，38，58)-5-((18，38)-3-甲酰基-1-羟基-4-曱基-戊基)-2-[4-羟基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基l-3-异丙基-吡咯烷 -l-羧酸叔丁酯的醛或其盐。
26、 XI式的内酯的制备方法， <formula>complex formula see original document page 10</formula>其中R、 R!和PG如权利要求1到3中任一项的III式的化合物中所定义 或如权利要求4所给出，包括根据权利要求21或23中任一项，将权利要 求21的X式的化合物氧化到XI式的化合物或其盐。
27、 权利要求26的XI式的化合物或其盐，其中 R是氢、烷基或烷氧烷基，优选d-C7-烷氧基，尤其是甲氧基； R!是氢、烷基或烷氧烷基、d-CV烷氧基-d-Cc-烷基，尤其是3-甲氧丙基； 且PG是氨基保护基。
28、 斥又利要求27的XI式的名称为(2R，3S，5S)-3-异丙基-5-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧-四氢呋喃-2-基)-3-异丙基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯 基]-吡咯烷-l-羧酸叔丁酯或其盐。
29、 XIII式的化合物的制备方法，<formula>complex formula see original document page 10</formula>(xm)其中R、 R!和PG如权利要求1到3中任一项的III式的化合物中所定义 或如权利要求4所给出，包括将权利要求26到28中任一项的XI式的化 合物或其盐与XII式的胺或其盐反应，<formula>complex formula see original document page 11</formula> (XII)(其中如果希望的话也可以保护酰胺氮，然后在相应的被保护的XIII式的 化合物中将保护基除去)。
30、 权利要求29的XIII式的化合物或其盐，其中 R是氢、垸基或烷氧烷基，优选d-Cr烷氧基，尤其是甲氧基； Ri是氢、烷基或烷氧烷基、d-C7-烷氧基-d-Ce-烷基，尤其是3-甲氧丙基; 且PG是氨基保护基。
31、 权利要求30的XIII式的名称为(2R，3S，5S)-5-[(lS，3S)-3-(2-氨基曱 酰-2-甲基-丙基氨基甲酰)-1-羟基-4-曱基-戊基-3-异丙基-2-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基-吡咯烷-l-羧酸叔丁酯的化合物或其盐。
32、 XIV式的化合物或其盐的制备方法，其中R、 Ri和PG如权利要求1到3中任一项的III式的化合物中所定义 或如权利要求4所给出，包括通过还原或氲化开环，将权利要求29到31 中任一项的XIII式的化合物开环到XIV式的化合物或其盐；并且，如果 希望的话，将可获得的XV式的游离态化合物转化成盐或将可获得的盐转 化成XV式的游离态化4、物或其不同的盐。
33、 XV式的化合物或其盐的制备方法，<formula>complex formula see original document page 12</formula>(XV)其中R、 R和PG如权利要求1到3中任一项的III式的化合物中所定义 或如权利要求4所给出，包括通过还原或氢化开环，将权利要求29到31 中任一项的XIII式的化合物开环到XIV式的化合物或其盐，然后除去保 护基PG;并且，如果希望的话，将可获得的XV式的游离态化合物转化成 盐或将可获得的盐转化成XV式的游离态化合物或其不同的盐
34、 如在权利要求31的XV式的化合物的制备方法，其中R、 R和 PG如权利要求1到3中任一项的III式的化合物中所定义，包括一个或多 个例如全部的以下步骤(i) 根据权利要求1到3中任一项的III式的化合物或其盐的制备，根据权 利要求5的IV式的化合物或其盐的制备，或(ii) 根据权利要求8的IVa式的化合物或其盐的制备，根据权利要求9的 IV式的化合物或其盐的制备，根据权利要求10的V式的化合物或其盐的 制备，其条件是在起始物质和m与IV式的中间体中R3是氢，根据权利 要求15的VII式的化合物或其盐的制备，根据权利要求18的VIII式的化 合物或其盐的制备，根据权利要求21的IX式的乳醇或其盐的制备，根据 权利要求26的X式的内酯或其盐的制备，根据权利要求29的XIII式的 化合物或其盐的制备，根据权利要求32的XIV式的化合物或其盐的制备， 根据权利要求33的到XV式的化合物或其盐的脱保护，并且，如杲希望的 话，将可获得的XV式的游离态化合物转化成盐或将可获得的盐转化成XV 式的游离态化合物或其不同的盐。
35、 权利要求34的方法，此处XV式的化合物是(2S,4S，5S,7S)-5-i^ -N-(2-氨基曱酰-2-甲基-丙基)-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基丙 氧基)千基-8-曱基壬酰胺或药物可接受的其盐，包括使用具有相应取代基 的起始物质和中间体。
36、 XVI式的化合物或其盐的制备方法，其中R、 R和PG如权利要求1到3中任一项的III式的化合物中所定义 或如权利要求4所给出，包括将IV式的化合物或其盐，PG、 OH其中R是氢、烷基或烷氧烷基，优选d-C7-烷氧基，尤其是甲氧基； Ri是氢、烷基或烷氧烷基、CVCV烷氧基-d-Cc-烷基，尤其是3-曱氧丙基； R3是氢；且PG是氨基保护基，尤其是可通过水解除去的，例如低级烷氧羰基，如叔 丁氧羰基；在存在氧化剂的情况下反应，得到XVI式的化合物或其盐。
37、 XVII式的化合物或其盐的制备方法， <formula>complex formula see original document page 14</formula> (XVII)其中R、 A和PG如在权利要求1到3中任一项的III式的化合物中所定 义或如在权利要求4所给出，包括将XVI式的化合物或其盐，<formula>complex formula see original document page 14</formula> (XVI)其中R、 &和PG如在权利要求1到3中任一项的III式的化合物中所定 义或如在权利要求4所给出，首先与能够活化氛基的试剂、然后与VI式 的金属-有机衍生物反应，<formula>complex formula see original document page 14</formula> (VI)其中Hal是卣素，优选氯、溴或殃，且PT是羟基保护基。
38、 XVII式的化合物或其盐， <formula>complex formula see original document page 14</formula>(XVII)其中R、 R!和PG如在权利要求1到3中任一项的III式的化合物中所定 义或如在权利要求4所给出，且PT是羟基保护基。
39、 VIII式的化合物或其盐的制备方法，(V川)其中R、 &和PG如在权利要求1到3中任一项的III式的化合物中所定 义或如在权利要求4所给出，包括将在权利要求38中任一项的XVII式的 化合物，在立体选择性条件下还原以及(部分)脱保护所得到的化合物，通 过除去羟基保护基PT或其盐。
40、 XV式的化合物或其盐的制备方法，其中R、 Ri和PG如在权利要求1到3中任一项的III式的化合物中所定 义或如在权利要求4中所给出，包括一个或多个例如全部的以下步骤(i) 根据权利要求1到3中任一项的III式的化合物或其盐的制备，根据权 利要求5的IV式的化合物或其盐的制备，或(ii) 根据权利要求8的IVa式的化合物或其盐的制备，根据权利要求9的 IV式的化合物或其盐的制备，根据权利要求36的XVI式的化合物或其盐 的制备，其条件是在起始物质和III与IV式的中间体中R3是氢，根据权 利要求37的XVII式的化合物或其盐的制备，根据权利要求39的VIII式 的化合物或其盐的制备，根据权利要求21的X式的乳醇或其盐的制备， 根据权利要求26的X式的内酯或其盐的制备，根据权利要求29的XIII 式的化合物或其盐的制备，根据权利要求32的XIV式的化合物或其盐的 制备，根据权利要求33的到XV式的化合物或其盐的脱保护，并且，如果希望的话，将可获得的XV式的游离态化合物转化成盐或将可获得的盐转 化成XV式的游离态化合物或其不同的盐。
41、 XVIII式的化合物或其盐的制备方法，其中R、 &和PG如在权利要求1到3中任一项的III式的化合物中所定 义或如在权利要求4中所给出，包括将VIII式的化合物或其盐，其中R、 R和PG如在权利要求1到3中任一项的III式的化合物中所定 义或如在4又利要求4中所给出，通过吡咯炕环的还原或氢化开环进行反应。
42、 XVIII式的化合物或其盐，其中R、 &和PG如在权利要求1到3中任一项的III式的化合物中所定 义或如在权利要求4中所给出。
43、 XIX式的化合物或其盐的制备方法，<formula>complex formula see original document page 17</formula>(XIX)其中R、 R和PG如在权利要求1到3中任一项的III式的化合物中所定 义或如在权利要求4中所给出，包括将XVIII式的化合物或其盐，<formula>complex formula see original document page 17</formula>(XVIH)其中R、 R和PG如在权利要求1到3中任一项的III式的化合物中所定 义或如在权利要求4中所给出，氧化到XIXI式的乳醇或其盐。 44、 XIX式的乳醇或其盐，
44、XIX式的乳醇或其盐，<formula>complex formula see original document page 17</formula>(XIX)其中R、 R和PG如在权利要求1到3中任一项的III式的化合物中所定 义或如在权利要求4中所给出。
45、 XX式的内酯或其盐的制备方法，<formula>complex formula see original document page 18</formula>(XX)
46.XX式的内酯或其盐其中R、 R！和PG如在权利要求1到3中任一项的III式的化合物中所定 义或如在权利要求4中所给出，包括将XIX式的乳醇或其盐，<formula>complex formula see original document page 18</formula> (XIX) 其中R、 &和PG如在权利要求1到3中任一项的III式的化合物中所定 义或如在权利要求4中所给出，氧化到XX式的化合物或其盐。 46、 XX式的内酯或其盐，<formula>complex formula see original document page 18</formula>(XX)其中R、 A和PG如在权利要求1到3中任一项的III式的化合物中所定 义或如在权利要求4中所给出。
47、 XIV式的化合物或其盐的制备方法，<formula>complex formula see original document page 19</formula>(XIV)其中R、 &和PG如在权利要求1到3中任一项的III式的化合物中所定 义或如在权利要求4中所给出，包括将XX式的化合物或其盐，<formula>complex formula see original document page 19</formula>(xx)其中R、 Ri和PG如在权利要求1到3中任一项的III式的化合物中所定 义或如在权利要求4中所给出，与XII式的化合物<formula>complex formula see original document page 19</formula>(XII)或其盐反应。
48、 XV式的化合物或其盐的制备方法:<formula>complex formula see original document page 19</formula>(XV)其中R、 &和PG如在权利要求1到3中任一项的III式的化合物中所定 义或如在权利要求4中所给出，包括一个或多个例如全部的以下步骤 (i)根据权利要求1到3中任一项的III式的化合物或其盐的制备，
49.根据权利要求5的IV式的化合物或其盐的制备，或(ii)根据权利要求8的IVa式的化合物或其盐的制备，根据权利要求9的 IV式的化合物或其盐的制备，然后a) 根据权利要求10的V式的化合物或其盐的制备，根据权利要求15的 VII式的化合物或其盐的制备，以及VIII式的化合物或其盐的制备b) 根据权利要求36的XVI式的化合物或其盐的制备，其条件是在起始物 质和III与IV式的中间体中R3是氢，根据权利要求37的XVII式的化合 物或其盐的制备，根据权利要求39的VIII式的化合物的制备， 1^是根据权利要求41的从VIII式的可根据变例a)或变例b)获得的化合 物或其盐的XVIII式的化合物或其盐的制备，根据权利要求43的XIX式 的化合物或其盐的制备,根据权利要求45的XX式的化合物或其盐的制备， 根据权利要求47的XIV式的化合物或其盐的制备以及根据权利要求33的 到XV式的化合物或其盐的脱保护，并且，如果希望的话，将可获得的XV 式的游离态化合物转化成盐或将可获得的盐转化成XV式的游离态化合物 或其不同的盐。、
50.<formula>complex formula see original document page 20</formula>XXI式的化合物或其盐，其中R、 Ri和PG如在权利要求1到3中任一项的I式的化合物中所定义 或如在权利要求4中所给出，且PT是羟基保护基，通过还原或氩化开环 到VII式的化合物的制备方法， 其中R、 R和PG如在权利要求1到3中任一项的I式的化合物中所定义 或如在权利要求4中所给出，且PT是羟基保护基，或优选其中PG-千氧 羰基且PT是千基或其中PG是氢且PT是节基，且R和&分别如权利要 求1到3中任一项的I式的化合物或其盐中所定义。
51、 XV式的化合物或其盐的制备方法，其中R、 &和PG如在权利要求1到3中任一项的III式的化合物中所定 义或如在权利要求4中所给出，包括一个或多个例如全部的以下步骤(i) 根据权利要求1到3中任一项的III式的化合物或其盐的制备，根据权 利要求5的IV式的化合物或其盐的制备，或(ii) 根据权利要求8的IVa式的化合物或其盐的制备，根据权利要求9的
52. IV式的化合物或其盐的制备，根据权利要求10的V式的化合物或其盐的 制备，根据权利要求15的VII式的化合物或其盐的制备，根据权利要求 49的XXI式的化合物或其盐的制备，通过除去羟基保护基PT脱保护制备 XVIII或其盐，根据权利要求43的XIX式的化合物或其盐的制备，根据 权利要求45的XX式的化合物或其盐的制备，根据权利要求47的XIV式脱保护，并且，如果希望的话，将可获得的XV式的游离态化合物转化成 盐或将可获得的盐转化成XV式的游离态化合物或其不同的盐。 52、 XIX式的化合物或其盐的制备方法，<formula>complex formula see original document page 22</formula>(XIX)其中R、 R和PG如在权利要求1到3中任一项的III式的化合物中所定 义或如在权利要求4中所给出，包括将X式的化合物或其盐<formula>complex formula see original document page 22</formula>(X)其中R、 Ri和PG如在权利要求1到3中任一项的III式的化合物中所定 义或如在权利要求4中所给出，通过还原或氢化开环进行反应。
53、 XV式的化合物或其盐的制备方法， <formula>complex formula see original document page 23</formula>其中R、 &和PG如在权利要求1到3中任一项的III式的化合物中所定 义或如在权利要求4中所给出，包括一个或多个例如全部的以下步骤(i) 根据权利要求1到3中任一项的III式的化合物或其盐的制备，根据权 利要求5的IV式的化合物或其盐的制备，或(ii) 根据权利要求8的IVa式的化合物或其盐的制备，根据权利要求9的 IV式的化合物或其盐的制备，根据权利要求10的V式的化合物或其盐的 制备，根据权利要求15的VII式的化合物或其盐的制备，根据权利要求 18的VIII式的化合物或其盐的制备，根据权利要求21的X式的化合物或 其盐的制备，根据权利要求52的XIX式的化合物或其盐的制备，根据权 利要求45的XX式的化合物或其盐的制备，根据权利要求47的XIV式的保护，并且，如果希望的话，将可获得的XV式的游离态化合物转化成盐 或将可获得的盐转化成XV式的游离态化合物或其不同的盐。
54、 XX式的化合物或其盐的制备方法，<formula>complex formula see original document page 23</formula>(xx) 其中R、 R!和PG如在权利要求1到3中任一项的III式的化合物中所定 义或如在权利要求4中所给出，包括将XI式的化合物或其盐 RO(XI)其中在X和XI式中R、R!和PG如在权利要求1到3中任一项的III式的 化合物中所定义或如在权利要求4中所给出，通过还原或氢化开环进行反 应。
55、 XV式的化合物或其盐的制备方法，OH(xv)其中R、 R!和PG如在权利要求1到3中任一项的III式的化合物中所定 义或如在权利要求4中所给出，包括一个或多个例如全部的以下步骤(i) 根据权利要求1到3中任一项的III式的化合物或其盐的制备，根据权 利要求5的IV式的化合物或其盐的制备，或(ii) 根据权利要求8的IVa式的化合物或其盐的制备，根据权利要求9的 IV式的化合物或其盐的制备，根据权利要求10的V式的化合物或其盐的 制备，根据权利要求15的VII式的化合物或其盐的制备，根据权利要求 18的VIII式的化合物或其盐的制备，根据权利要求21的X式的化合物或 其盐的制备，根据权利要求26的XI式的化合物或其盐的制备，根据权利 要求53的XX式的化合物或其盐的制备，根据权利要求47的XIV式的化护，并且，如果希望的话，将可获得的XV式的游离态化合物转化成盐或 将可获得的盐转化成XV式的游离态化合物或其不同的盐。
56、 XXIII式的化合物或其盐的制备方法， PG(XX川)其中R、 &和PG如在权利要求1到3中任一项的III式的化合物中所定 义或如在权利要求4中所给出，且Rx是羟基、被保护的羟基、氨基或 NH-CH2C(CH3)2-CONH2，包括将V式的化合物或其盐，<formula>complex formula see original document page 25</formula>其中R、 和PG如在任意一个以上III式所定义且R3是氢，与XXII式 的4匕合物反应，(xxu)其中Y是PH3P+或(AlkO)2P(0)，其中Alk是烷基，例如，d-CV烷基，且 Rx是羟基、被保护羟基、氨基或NH-CH2C(CH3)2-CONH2。
57、 XXIII式的化合物或其盐，<formula>complex formula see original document page 25</formula><formula>complex formula see original document page 26</formula> (XXIII)其中R、 Ri和PG如在斥又利要求1到3中任一项的III式的化合物中所定 义或如在权利要求4中所给出，且Rx是羟基、被保护的羟基、氨基或 NH-CH2C(CH3)2-CONH2。
58、 XXIV式的化合物或其盐的制备方法，<formula>complex formula see original document page 26</formula>其中R、 &和PG如在权利要求1到3中任一项的III式的化合物中所定 义或如在权利要求4中所给出，且Rx是羟基、被保护的羟基、氨基或 NH-CH2C(CH3)2-CONH2，包括将在权利要求55的XXIII式的化合物或其 盐，通过还原或氢化开环，进行开环反应。
59、 XXIV式的化合物或其盐，<formula>complex formula see original document page 26</formula>其中R、 &和PG如在权利要求1到3中任一项的III式的化合物中所定 义或如在权利要求4中所给出，且Rx是羟基、被保护的羟基、氨基或NH-CH2C(CH3)2-CONH2。
60、 XX式的化合物或其盐的制备方法,<formula>complex formula see original document page 27</formula>其中R、 R,和PG如在权利要求1到3中任一项的III式的化合物中所定 义或如在权利要求4中所给出，包括将XXIV化合物或其盐，<formula>complex formula see original document page 27</formula>其中R、 R!和PG如在权利要求1到3中任一项的III式的化合物中所定 义或如在权利要求4中所给出，且Rx是羟基、被保护的羟基、氨基或 NH-CH2C(CH3)2-CONH2，进行开环反应。
61、 XV式的化合物或其盐的制备方法，<formula>complex formula see original document page 27</formula>其中R、 &和PG如在权利要求1到3中任一项的III式的化合物中所定 义或如在4又利要求4中所给出，包括一个或多个例如全部的以下步骤 (i)根据权利要求1到3中任一项的III式的化合物或其盐的制备，根据权 利要求5的1V式的化合物或其盐的制备，或 (ii)根据权利要求8的IVa式的化合物或其盐的制备，根据权利要求9的 IV式的化合物或其盐的制备，根据权利要求10的V式的化合物或其盐的 制备，根据权利要求56的XXIII式的化合物或其盐的制备，根据权利要 求58的XXIV式的化合物或其盐的制备，根据权利要求60的XX式的化 合物或其盐的制备，根据权利要求47的XIV式的化合物或其盐的制备以 及根据权利要求33的到XV式的化合物或其盐的脱保护，并且，如果希望 的话，将可获得的XV式的游离态化合物转化成盐或将可获得的盐转化成 XV式的游离态化合物或其不同的盐。
62、 XVIII式的化合物或其盐的制备方法,其中R、 &和PG如在权利要求1到3中任一项的III式的化合物中所定 义或如在权利要求4中所给出，且PT是羟基保护基，进行吡咯烷环的还 原或氢化开环反应。
63、 XV式的化合物或其盐的制备方法， 其中R、 R!和PG如在权利要求1到3中任一项的III式的化合物中所定 义或如在斥又利要求4中所给出，包括一个或多个例如全部的以下步骤(i) 根据权利要求1到3中任一项的III式的化合物或其盐的制备，根据权 利要求5的IV式的化合物或其盐的制备，或(ii) 根据权利要求8的IVa式的化合物或其盐的制备，根据权利要求9的 IV式的化合物或其盐的制备，根据权利要求10的V式的化合物或其盐的 制备，根据权利要求15的VII式的化合物或其盐的制备，根据权利要求 62的XVIII式的化合物或其盐的制备，根据权利要求43的XIX式的化合 物或其盐的制备，根据权利要求45的XX式的化合物或其盐的制备，根据 权利要求47的XIV式的化合物或其盐的制备以及根据权利要求33的到 XV式的化合物或其盐的脱保护，并且，如果希望的话，将可获得的XV 式的游离态化合物转化成盐或将可获得的盐转化成XV式的游离态化合物 或其不同的盐。
64、 XX式的化合物或其盐的制备方法，KU (xx) 其中R、 R和PG如在权利要求1到3中任一项的III式的化合物中所定 义或如在权利要求4中所给出，包括将XVIII式的化合物或其盐，<formula>complex formula see original document page 30</formula>(XV"I)其中R、 &和PG如在权利要求1到3中任一项的III式的化合物中所定 义或如在权利要求4中所给出，氧化到XX式的内酯或其盐。
65、 XV式的化合物或其盐的制备方法，<formula>complex formula see original document page 30</formula>其中R、 Ri和PG如在权利要求1到3中任一项的III式的化合物中所定 义或如在权利要求4中所给出，包括一个或多个例如全部的以下步骤(i) 根据权利要求1到3中任一项的III式的化合物或其盐的制备，根据权 利要求5的IV式的化合物或其盐的制备，或(ii) 根据权利要求8的IVa式的化合物或其盐的制备，根据权利要求9的 IV式的化合物或其盐的制备，根据权利要求10的V式的化合物或其盐的 制备，根据权利要求15的VII式的化合物或其盐的制备，根据权利要求 62的XVIII式的化合物或其盐的制备，根据权利要求64的XX式的化合 物或其盐的制备，根据权利要求47的XIV式的化合物或其盐的制备以及 根据权利要求33的到XV式的化合物或其盐的脱保护，并且，如果希望的 话，将可获得的XV式的游离态化合物转化成盐或将可获得的盐转化成XV 式的游离态化合物或其不同的盐。
全文摘要
本发明涉及在药物活性化合物，特别是肾素抑制剂如阿利克仑的合成中有用的新方法、新方法步骤和新的中间体。尤其是本发明涉及式(III)化合物或其盐的制备方法，其中R、R₁、R₂、R₃和PG如说明书中所定义，所述的制备包括将式(I)化合物与能够把羟基转变成X的试剂进行反应，此处X代表离去基团。
文档编号C07D207/08GK101193860SQ200680020250
公开日2008年6月4日 申请日期2006年6月6日 优先权日2005年6月8日
发明者F·舍费尔, G·塞德尔迈尔, H·希尔特, M·福克斯, S·J·迈克尔, W·普里科斯佐维奇 申请人:诺瓦提斯公司