专利名称：制备6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸的新方法
制备6-[3-(l-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸的新方法
技术领域：
本发明涉及制备一种在尤其用于治疗某些类型痤齊的药物组合 物中使用的类视色素局部抗痤疮剂的式(I)的6-[3-(l-金刚烷基)-4-甲氧 基苯基]-2-萘甲酸的新方法。
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专利EP 0 199 636专门记载了式(I)的化合物。专利EP 0 199 636 中记载了根据下列路线1制备该化合物
路线1
在该方法中，第一步(a)中，将2-(l-金刚烷基)-4-澳苯甲醚转化 成其有机镁化合物，之后通过氯化锌(ZnCl2)作用转化为其有机锌化 合物，然后与6-溴萘曱酸曱酯进行偶合。该反应由过渡金属(钇或镍) 或其与多种膦的络合物之一催化。因此，如专利EP0 199 636(路线1) 中所述，式(I)的6-[3-(l-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸是自2-金 刚烷基-4-溴苯曱醚经过三步反应以63%的收率合成。
该反应的缺点之一为产生杂质。杂质之一是由"原位"产生的 有机锌化合物与2-金刚烷基-4-淡苯甲醚反应生成的具有下列结构的 3 ，3 '-二( 1 -金刚烷基)-4,4'-二曱氧基-1,1 '-联苯
另 一杂质还通过2-(l-金刚烷基)-4-溴苯曱醚的锌化合物转移到6-溴萘曱酸曱酯以及这种新锌化合物与6-溴萘甲酸曱酯反应得到具有 下列结构的二聚体产物所产生
该产物在皂化(步骤(b))以及酸化(步骤(c))后产生了下列杂质:
第三种杂质在反应介质的水解过程中生成。实际上，在该水解 过程中，未反应的2-(l-金刚烷基)-4-溴苯曱醚的有机锌化合物产生具
有下列结构的杂质:
在工业阶段中，这些杂质难以从终产物中除去而经常需要通过 重结晶来进行后处理。
此外， 一些催化剂如氯化[l,2-双(二苯基膦基)乙烷]合镍(NiCl2 (dppe))必须单独制备，增加了该方法的步骤。
在步骤(a)的偶合反应中，酸官能团以甲酯的形式进行保护。该 酸官能团应重新生成。因此，在第二步(b)中，将6-[3-(1-金刚烷基)-4-曱氧基苯基]-2-萘甲酸曱酯在醇如甲醇中在回流状态下用碱如氢氧化 钠(NaOH)或氬氧化钾(KOH)处理进行皂化。
在第三步(c)中，用盐酸酸化反应介质得到6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘曱酸。应注意在该方法中，6-溴萘甲酸的曱酯应该 由相应的酸一步制备而成。因此，可以发现现有技术方法复杂而不 能完全令人满意。
在上下文中，本发明的目的之一是提供一种更简便、更经济的 制备6-[3-(l-金刚烷基)-4-曱氧基苯基]-2-萘曱酸的方法。本发明的方 法更适于工业生产，尤其是就成本而言，并且符合良好生产规范(Good Manufacturing Practices)。本发明的目的之一为提供制备化合物(I)的 新方法，所述方法不需要酸官能团的最后阶段脱保护、避免产生上 述杂质并且可减少合成步骤数目。
在上下文中，本发明的主题为制备式(I)的6-[3-(1-金刚烷基)-4-曱氧基苯基]-2-萘甲酸的方法<formula>formula see original document page 8</formula>
该方法由式(n)的3-金刚烷基-4-曱氧基苯基硼酸与式(m)的6-溴-
2-萘曱酸进行一步Suzuki反应来进行
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本发明的主题一方面还是使用化合物(n),而另 一方面是使用化 合物(m)来制备式(i)的化合物的用途。
因此，根据本发明的方法，可一步将6-[3-(l-金刚烷基)-4-甲氧 基苯基]-2-萘甲酸的(l-金刚烷基)苯基部分和萘基部分进行偶合。
根据本发明的方法，6-[3-(l-金刚烷基)-4-曱氧基苯基]-2-萘甲酸 的制备在下列路线2中描述 <formula>formula see original document page 9</formula>路线2
6-[3-(l-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸(I)是由3-金刚烷基-4-甲氧基苯基硼酸(n)(具体按照与专利申请WO 02/072009 A2和WO 03/011808 Al中记载的类似方法进行制备)和市售的6-溴-2-萘曱酸(m) 进行Suzuki反应来制备。路线2的新方法所述的式(I)的6-[3-(l-金刚 烷基)-4-曱氧基苯基]-2-萘曱酸的制备是由2-(1 -金刚烷基)-4-溴苯曱醚 (IV)(如按照EP 0 199 636制备)经两步反应进行，其收率大大高于现 有技术方法得到的收率。如下述实例所示，本发明方法的收率可为 大约95%或更高。
在本发明的上下文中，Suzuki反应是通过在极性溶剂中，钯催
化剂和碱存在下，使化合物(n)和化合物(m)发生偶合，接着用酸处 理来进行。
通常，Suzuki反应可以在钯催化剂如醋酸钯(n)、四(三苯基膦) 合钇(o)、钇/活性炭或二氯[u'-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(n)的存在
下，在非质子极性溶剂(如乙腈、N，N-二曱基甲酰胺、二甲氧基乙烷 或四氩呋喃)或质子极性溶剂(如正丙醇、异丙醇)或这些溶剂与水的
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混合物中进行。所用溶剂的体积为6-溴-2-萘曱酸(III)使用量的7-13 倍，所用水的体积为6-溴-2-萘甲酸(m)使用量的7-13倍。
钯催化剂可以有利地含有选自以下的配体三苯基膦、三邻甲 苯基膦、三间曱苯基膦或三对曱苯基膦。特别优选的催化剂为醋酸 钯(II)和钯碳，其可得到特别快的反应动力学。醋酸钯(II)可以有利地 与2-(二环己基膦基)联苯型配体联合使用(J. P. Wolfe等，J. Am. Chem. Soc., 1999, 121,9550-9561)。
这些催化剂也可被包嚢，例如Pd EnCatTM型催化剂。该反应通 常是在无机碱如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾存 在下或在叔胺如三乙胺或二异丙基乙基胺的存在下进行。特别优选 的碱为碳酸钾、氢氧化钾以及二异丙基乙基胺。
Suzuki反应优选在惰性气氛，如氩气或氮气气氛下进行。反应 混合物有利地在60至ll(TC温度加热30分钟至24小时。在酸性介 质如HC1存在下进行处理。应注意，根据在实施例1和2中使用的 条件，该反应动力学很快并在两小时内完成。本领域的技术人员将 可以改变这些条件，特别是通过应用在文献(N. Miyaura & A. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet. Chem., 1999, 576， 147-168)中记载的Suzuki反应变量来改变。因此，本发明的方法
简便、经济并且可以高收率、几乎定量地直接得到化合物(I)。
该新方法还可得到高纯度的6-[3-(1-金刚烷基)-4-曱氧基苯基]-2-萘甲酸，其中完全不存在现有技术方法中出现的杂质。下列制备方 法阐述了本发明的方法。
实施例1:
a) 3-金刚烷基-4-甲氧基苯基硼酸(II)的制备
在氮气下，将100 g(0.3U mol) 2-(l-金刚烷基)-4-溴苯曱醚(IV)和 500 ml THF加入2L的三颈反应器中。将反应介质冷却至-75。C 。加 入137 ml(0.342 mol)的2.5 M nBuLi溶液。于-7(TC搅拌lh后，加入
80ml(0.342mol)硼酸三异丙酯。恢复至室温后，反应混合物用1升1.2 N HC1进行水解。用乙酸乙酯提取水相并将合并的有机相用1升饱和 NaCl、然后用1升水洗涤。有机相经硫酸钠干燥并蒸发溶剂。得到8837 g白色固体，将该固体在440 mL庚烷中重新成糊状。过滤后，将得 到的沉淀用庚烷冲洗，然后在减压下于35。C干燥至恒重。得到84.4g 白色固体状的3-金刚烷基-4-曱氧基苯基硼酸(收率=94.8%; m.p. = 263 。C)。
4 NMR (CDCl3) : 5: 1.77 (s; 6H) ; 2.10 (m; 3H〉； 2.20 (s; 6H) 3,91 (s; 3H) ; 7.00 (d; 1H; Ji=8,0 Hz) ; 8.05 (dxd'. IH'. J2=1.5 Hz and ^=8.0 Hz) ; 8.15 (d'. 1H, J2=l，5 Hz)
b) 6-[3-(l-金刚烷基)-4-甲氧基-苯基-2-萘甲酸(I)的制备
将20 mL四氢呋喃(12 vol)、 2 g(7 mmol) 3-金刚烷基-4-甲氧基 苯基硼酸(II)、 1.65 g(6.6 mmol) 6-溴-2-萘曱酸(III)以及20 mL 2M的 碳酸钾水溶液加入配有搅拌和氮气流的圓底烧瓶中。然后加入15 mg(l。/。)醋酸把和46 mg(2%) 2-(二环己基膦基)联苯。将介质加热回流 2小时。通过HPLC监测动力学显示1小时后所生成的6-[3-(l-金刚 烷基)-4-曱氧基苯基]-2-萘曱酸的百分比为94%, 2小时后为98%。
恢复至室温后，用滤器过滤催化剂，然后緩慢倒入30 ml的IN 盐酸水溶液。
将介质维持搅拌1小时。过滤沉淀并用水洗涤，然后减压干燥。 得到2.68 g白色固体状的6-[3-(l-金刚烷基)-4-曱氧基苯基]-2-萘甲 酸，其纯度经HPLC测定为99.9%(收率=94.8%; m.p. = 321 °C)。
文献中出现了下列熔点(m.p.): m.p. = 319°-322°C(B. Charpentier 等，J. Med. Chem., 1995, 38, 4993-5006)和m.p. = 325。-327°C(EP 0 199 636)。
实施例2:
6-3-(l-金刚烷基)-4-曱氧基苯基-2-萘甲酸(I)的制备
将80 g (0.319 mol)6-溴-2-萘曱酸、95.7 g (0.335 mol, 1.05eq) 3-
金刚烷基-4-甲氧基苯基硼酸、0.8 g的5。/c4巴碳(50。/。wet, Degussatype E10SCA/W)以及800 mL四氬吹喃(IO vol)加入4升的反应器中。将 介质加热至55。C 。将85g(1.05 mol, 3.3 eq)的85%氢氧化钾溶于240 ml 水(3 vol)中。
将所得的溶液倒入反应介质中。该加入引起放热。反应介质达 到回流温度。保持回流约2小时。
将反应介质于约35-4(TC用滤器过滤并用400ml的THF/水混合 物(1/1)冲洗。
将介质冷却至20。C并加入100 ml 35% HC1溶于600 ml水的溶 液。6-[3-(l-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘曱酸沉淀。经过滤并用4 升水洗涤。洗涤液的pH为约6-7。产物于IO(TC真空干燥24小时。
得到131 g 6-[3-(1-金刚烷基)-4-曱氧基苯基]-2-萘甲酸(粗收率= 99%)。
将粗品溶于15至22倍体积的THF中回流。热过滤后，加入15 至22倍体积的庚烷并将介质冷却至约5'C放置1至2小时。
将6-[3-(1 -金刚烷基)-4-曱氧基苯基]-2-萘甲酸经烧结玻璃过滤并 用1至2倍体积庚烷冲洗。
得到108 g白色固体状的6-[3-(l-金刚烷基)-4-曱氧基苯基]-2-萘 甲酸，其纯度经HPLC测定为99.9%(收率=82%; m.p. = 320-322。C)。
实施例3:
6-13-(1 -金刚烷基)-4-甲氧基苯基-2-萘甲酸(I)的制备
将20 mL(12 vol)四氢呋喃、2 g(7 mmol) 3-金刚烷基-4-曱氧基苯 基硼酸(II)、 1.65 g(6.6 mmol) 6-溴-2-萘曱酸(III)以及20 mL的2M碳 酸钾水溶液加入配有搅拌和氮气流的圓底烧瓶中。然后加入0.7 g(5%) 的10%4巴碳(50% wet; Heraeus type K-0218)。
将介质加热回流8小时。用滤器过滤催化剂，然后緩慢倒入30 ml 的IN盐酸水i^液。
将介质维持搅拌1小时。过滤沉淀并用水洗涤，然后减压干燥。
得到2.06 g白色固体状的6-[3-(l-金刚烷基)-4-曱氧基苯基]-2-萘曱 酸，其纯度经HPLC测定为99.9%(收率=79%; m.p. = 321。C)。
权利要求
1.一种制备式(I)的6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸的方法，所述方法通过式(II)的3-金刚烷基-4-甲氧基苯基硼酸与式(III)的6-溴-2-萘甲酸进行Suzuki反应进行
2. 权利要求1的方法，其特征在于所述Suzuki反应是通过在极性溶剂中，在钯催化剂和碱存在下，使化合物(n)和化合物(m)发生 偶合，接着用酸处理来进行。
3. 权利要求2的方法，其特征在于所述催化剂选自醋酸钯(II)、钇/活性炭、二氯[i,r-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(n)以及含有膦配体 的钯络合物如四(三苯基膦)合钯。
4. 权利要求3的方法，其特征在于所述膦配体选自2-(二环己基膦基)联苯、三苯基膦、三邻甲苯基膦、三间曱苯基膦或三对曱苯基 膦。
5. 权利要求3的方法，其特征在于所述催化剂为醋酸钯(n)或钯/活性炭。
6. 权利要求5的方法，其特征在于所述催化剂为存在配体2-(二 环己基膦基)联苯的醋酸钯(II)。
7. 权利要求2至6中任一项的方法，其特征在于所述碱为选自 碳酸钟、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾的无机;威，或选自 三乙胺和二异丙基乙基胺的叔胺。
8. 权利要求2至7中任一项的方法，其特征在于所述极性溶剂 选自乙腈、N,N-二曱基甲酰胺、二曱氧基乙烷、四氢呋喃、正丙醇、 异丙醇或这些溶剂与水的混合物。
9. 权利要求2至8中任一项的方法，其特征在于所述偶合在惰 性氩气或氮气气氛中，在60至110。C温度进行30分钟至24小时。
10. 权利要求2至9中任一项的方法，其特征在于酸处理采用盐 酸进行。
11. 式(II)的3-金刚烷基-4-曱氧基苯基硼酸用于制备式(I)的6-[3-(卜金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘曱酸的用途<formula>formula see original document page 3</formula><formula>formula see original document page 4</formula>(i)
12.式(III)的6-溴-2-萘曱酸用于制备式(I)的6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘曱酸的用途<formula>formula see original document page 4</formula>(1)
13.权利要求1至8中任一项的方法，其特征在于所用溶剂体积 为6-溴-2-萘曱酸(III)使用量的7"3倍，并且所用水体积为6_溴-2-萘 曱酸(III)使用量的7-13倍。
全文摘要
本发明涉及制备6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸的新方法。
文档编号C07C51/367GK101193848SQ200680020323
公开日2008年6月4日 申请日期2006年4月6日 优先权日2005年4月8日
发明者E·特拉诺瓦, J·-C·帕斯卡尔 申请人:盖尔德马研究及发展公司