含有金刚烷基的磺酰胺衍生物及药剂学上可接受的其盐的制作方法
【专利摘要】本发明涉及由以下化学式1表示的含有金刚烷基的磺酰胺衍生物或药剂学上可接受的其盐。上述磺酰胺衍生物抑制11β-羟类固醇脱氢酶1的活性，从而在治疗由11β-羟基类固醇脱氢酶1介导的各种疾病方面非常有用。化学式1
【专利说明】含有金刚烷基的磺酰胺衍生物及药剂学上可接受的其盐
【技术领域】
[0001]本发明涉及含有金刚烷的磺酰胺衍生物及药剂学上能够接受的其盐，以及包含它们的药剂学组合物。
【背景技术】
[0002]最近，伴随着环境变化，由饮食生活及生活习惯的变化引起的肥胖、血糖异常、高血压、高血脂及重复此类多个危险因子的代谢综合征患者在全世界范围内逐渐增多，并逐渐遍布全世界。而这些将肥胖，尤其是内脏肥胖、2型糖尿病、高脂血脂症、高血压、动脉硬化症、动脉性心脏疾病及最终的慢性肾衰竭作为特征(C.T.Montague et.al., diabetes, 49,883-888 (2000))。
[0003]糖皮质激素(Glucocorticoid)及11 β -羟基类固醇脱氢酶I (ΙΙβ-HSDl,11 β -hydroxysteroid dehydrogenase typel)在脂肪间质细胞分化为成熟的脂肪细胞方面公知为重要因子。在肥胖患者的内脏间质细胞中，11 β -羟基类固醇脱氢酶I信使核糖核酸(mRNA, Message Ribonucleic Acid)的水准与皮下组织相比较,得到增加，并且,转基因小鼠的脂肪组织中的11β_羟基类固醇脱氢酶I的超表达与脂肪组织、内脏肥胖、胰岛素敏感性、2型糖尿病、高脂血症及贪食症中的皮质留酮(Corticosterone)的增加相关(H.Masuzaki et.al.，Science，294，2166-2170 (2001))。因此，看得出 11 β -羟基类固醇脱氢酶I主要干预内脏肥胖及代谢综合征的发达。
[0004]作为糖皮质激素的皮质醇(cortisol)对糖皮质激素受体以非常强的亲和力相结合。它们之间的结合对多种基因的转录进行激活，而由此减少胰岛素的分泌，从而在胰岛素信号传导方面存在问题，并引发肝中的糖质新生(gluconeogenesis),增加脂肪细胞的分化，最终引发包括糖尿病的多种代谢性疾病。
[0005]轻化类固醇脱氢酶(hydroxysteroid dehydrogenase ;HSDs)存在很多种类,轻化类固醇脱氢酶将类固醇激素转换为类固醇激素的非活性代谢产物，从而调节类固醇激素的占有及激活(Nobel et al., Eur.J.B1chem., 268:4113-4125 (2001))。
[0006]gp,11 β -羟基类固醇脱氢酶I是将可的松(cortisone)转换为皮质醇的酶，并且，11 β -羟基类固醇脱氢酶2 (11 β -HSD2)是将皮质醇转换为可的松的酶。
[0007]作为同种型(isofornOl的11 β -羟基类固醇脱氢酶I在肝、脂肪组织、脑、肺及其他糖皮质激素组织中广泛表达，相反，作为同种型2的11 β_羟基类固醇脱氢酶2的表达只在如肾脏、肠及胎盘等盐皮质激素(mineralocorticoid)受体的组织中进行有限的表达。此时，11 β -羟基类固醇脱氢酶2的抑制与高血压之类的严重的副作用相关。
[0008]抑制11 β_羟基类固醇脱氢酶1，从而减少脂肪间质细胞的分化，并增加脂肪间质细胞的增殖。并且，糖皮质激素的缺乏(肾上腺切除术)会增进用于促进食欲不振及减轻体重的胰岛素及瘦蛋白的能力，而这一功效会通过投用糖皮质激素来逆转(P.Μ.Stewartet.al., Trends Endocrin.Metabol,13,94-96 (2002))。
[0009]过度的皮质醇与包括糖尿病、肥胖、血脂障碍(dyslipidemia)、胰岛素的抗性及高血压的多个障碍相关。若投用ι?β-羟基类固醇脱氢酶I抑制剂，则在靶组织中降低皮质醇及其他11 β -羟基类固醇的水准，由此降低过量皮质醇及其他11 β -羟基类固醇的效果。因此，11 β -羟基类固醇脱氢酶I是与通过糖皮质激素作用的减少来缓解的多个障碍相关的潜在治疗靶，并且，11 β -羟基类固醇脱氢酶I的抑制能够用于预防、治疗或调节如糖尿病、肥胖、高血压或血脂障碍等异常高水准的皮质醇及由其他11 β -羟基类固醇介导的疾病。如同降低皮质醇水准一样，在脑中抑制11 β-羟基类固醇脱氢酶I活性也能在治疗或缓解不安、忧郁、认知障碍(cognitive impairment)或年龄-相关认知功能障碍方面非常有用(Seckl，et al., Endocrinology, 142:1371-1376 (2001))。
[0010]皮质醇是公认的重要抗炎激素，且在肝中起到针对胰岛素作用的拮抗剂的作用，使得胰岛素敏感性减少，从而在肝中提升葡萄糖的水准，增加糖质新生。已经受损的具有葡萄糖抗性(glucose tolerance)的患者在存在异常高水准的皮质醇时,引发2型糖尿病发病的可能性更高(Long et al., J.Exp.Med., 63:465-490 (1936)；Houssay,Endocrinology,30:884-892 (1942))。并且，也证明了 11 β -羟基类固醇脱氢酶I对肝中的葡萄糖的生产及局部糖皮质激素效果的调节起重要作用(Jamieson etal., J.Endocrinol., 165:685-692(2000))。文献(Walker，et al.，J.Clin.Endocrinol.Metab.，80:3155-3159 (1995))中的报告指出，通过投用非特异性11β_羟基类固醇脱氢酶I抑制剂生胃酮(carbenoxolone)，能够改善人类的肝胰岛素敏感性。
[0011]并且，在糖尿病治疗中11β-羟基类固醇脱氢酶I的推断的作用机理得到利用小鼠及大鼠实施的多种实验结果的支持。此类研究结果显示，肝葡萄糖生产中的重要的两个酶，即，憐酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK, phosphoenolpyruvate carboxykinase)及葡萄糖-6-磷酸酶( G6Pase)的活性和mRNA的水准因11 β -羟基类固醇脱氢酶I抑制剂的投用而被减少。并且显示出，血糖水准及肝葡萄糖生产在11β_羟基类固醇脱氢酶I剔除(knockout)小鼠中被减少。通过利用此类小鼠的剔除模型收集的追加数据，基础水准的磷酸烯醇丙酮酸羧激酶及葡萄糖-6-磷酸酶与糖皮质激素独立进行调节，从而确认为11 β -羟基类固醇脱氢酶I的抑制不会引起低血糖症(Kotelevtsev et al., Proc.Natl.Acad.Sc1.,94:14924-14929 (1997))。
[0012]因此，投用治疗有效量的11 β -羟基类固醇脱氢酶I抑制剂对糖尿病，尤其对非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM，2型糖尿病)症状的治疗、调节及缓解有效，而规律性地投用治疗有效量的11 β_羟基类固醇脱氢酶I抑制剂推迟或预防糖尿病，尤其是人类的糖尿病的发病。
[0013]由皮质醇水准的增加引起的效果在患有库欣综合征(Cushing’s Syndrome)的患者中能够观察到，这是一种将血流内高度水准的皮质醇作为特征的代谢疾病。库欣综合征患者常常引发非胰岛素依赖性糖尿病。
[0014]高度水准的皮质醇与肥胖相关，而这是由基于皮质醇的肝内糖质新生的增加而产生。腹部肥胖与类似葡萄糖抗性、糖尿病、高胰岛素血症、高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia)、高血压、极低密度脂蛋白(VLDL, Very low densitylipoprotein)上升及高密度脂蛋白(HDL, high-density lipoprotein)减少之类的代谢综合征的其他因子有密切相关(Montague et al., diabetes,49:883-888 (2000))。据报道，前脂肪细胞(pre-adipocyte)(基质细胞)中的11 β_羟基类固醇脱氢酶I用于减少分化为脂肪细胞的速度。这预计是减少网膜脂肪库(omental fat depot),由此能够减少中心性肥胖(Bujalska et al.，Lancet，349:1210-1213 (1997))。
[0015]因此，投用有效量的11 β -羟基类固醇脱氢酶I抑制剂有利于肥胖的治疗或调节。使用11 β-羟基类固醇脱氢酶I抑制剂的长期治疗，尤其是患者在与调节的膳食及运动并行使用11 β -羟基类固醇脱氢酶I抑制剂的情况下，对推迟或预防肥胖开始方面非常有用。
[0016]若成熟的脂肪细胞中抑制11 β-羟基类固醇脱氢酶1，则纤溶酶原激活物抑制剂I (plasminogen activator inhibitorl, PA1-1)的分泌将会减少，且这如报告(Halleuxet al., J.Clin, endocrinol.Metab.，84:4097-4105 (1999))所述，是独立的心血管危险因子。并且，视为糖皮质激素活性及特定心血管危险因子之间存在相互关系，由此能够期待糖皮质继续效果的减少会对特定心血管疾病的治疗或预防有用(Walker et al.，Hypertens1n,31:891-895 (1998);及 Fraser et al., Hypertens1n,33:1364-1368(1999))。
[0017]高血压及血脂障碍引发动脉粥样硬化的发病，11 β_羟基类固醇脱氢酶I活性的抑制及皮质醇的数量减少有利于高血压的治疗或调节，因此，投用治疗有效量的11 β-羟基类固醇脱氢酶I抑制剂尤其有利于动脉粥样硬化的治疗、改善及预防。
[0018]11 β -羟基类固醇脱氢酶I与食欲调节过程相关，这将会在体重相关障碍中起到附加作用。肾上腺切除术(adrenalectomy)均增加饮食的摄取及下丘脑神经肽Y的表达，从而减少绝食的效果。这揭示由于糖皮质激素起到促进饮食摄取的作用，在脑中抑制11 β-羟基类固醇脱氢酶I时，增加饱腹感,减少饮食摄取的可能性(Woods et al.，Science,280:1378-1383 (1998))。
[0019]通过11 β_羟基类固醇脱氢酶I的调节达成的另一可能的治疗效果是与多种胰腺滋养物(pancreatic aliments)相关的效果。有报告指出，老鼠的胰腺β -细胞中抑制11 β -羟基类固醇脱氢酶I时，由葡萄糖刺激的胰岛素分泌会增加(Davani et al.,J.B1l.Chem.，275:34841-34844 (2000))。这与以往的研究结果一致，即，减少由糖皮质激素引起的生物体内胰腺胰岛素的排放(Billaudel et al., Horm.Metab.Res.,11:555-560(1979))。因此，11 β-羟基类固醇脱氢酶I的抑制除了脂肪的减少及对肝起到预想的效果之外，将给糖尿病的治疗也会带来有利的效果。
[0020]脑中的过度水准的皮质醇也能通过神经毒素的效力增强(potentiat1n)引起神经元的损失或功能障碍。若投用有效量的11 β-羟基类固醇脱氢酶I抑制剂，则减少、缓解、调节或预防与老化相关的认知障碍及神经元功能障碍。认知障碍与老化及脑中的过度水准的皮质醇相关(参照 J.R.Seckl 及 B.R.Walker, Endocrinology, 142:13711376(2001)，以及本说明书中引用的参照文献)。11 β_羟基类固醇脱氢酶I还会调节脑中的糖皮质激素的活性，由此贡献于神经毒性(Rajan et al., Neuroscience, 16:65-70 (1996) ；Secklet al., Necroendocrinol.,18:49-99 (2000))。应激和/或糖皮质激素影响认知功能(deQuervain et al.,Nature，394:787-790( 1998))，并在利用非特异性11 β -羟基类固醇脱氢酶I抑制剂进行处理的大鼠身上表现出记忆力有着相当的提高。此类报告揭示，追加脑中糖皮质激素的已知效果，抑制脑中的11 β_羟基类固醇脱氢酶I时，能够对不安、忧郁及相关异常带来肯定的治疗效果(Tronche et al.,Nature Genetics, 23:99-103( 1999))。在海马细胞中，11 β -羟基类固醇脱氢酶I将11- 二氢皮质留酮非活性化为皮质留酮，并增加激酶神经毒性，从而引发年龄相关学习障碍(age-related learning impairment)。因此,预计11 β -羟基类固醇脱氢酶I的选择性抑制剂用于抑制基于年龄的海马功能减少(Yau etal.,Proc Natl.Acad.Sc1.USA，98:4716-4721 (2001))。因此，在人类脑中抑制 11β_ 羟基类固醇脱氢酶I时，将会缓解认知障碍、忧郁症及食欲增加之类的神经元功能上的有害的糖皮质激素-介导效果。
[0021]并且，11 β -羟基类固醇脱氢酶I视为起到免疫调节作用，上述免疫调节作用以糖皮质激素抑制免疫系统的普遍认识为基础。
[0022]已知，免疫系统及下丘脑-垂体-肾上腺(ΗΡΑ,hypothalamic-pituitary-adrenal)轴之间存在动态相互作用(Rook, Baillier's Clin.Endocrinol.Metab.，13:576-581 (2000)),并且，糖皮质激素有助于细胞-介导反应及体液反应之间的均衡。可被应激诱导的糖皮质激素活性的增加与体液反应相关，并在抑制11 β -羟基类固醇脱氢酶I时，能够将反应转换为细胞系反应。在结核、麻风病及疥疮之类的特定疾病状态或过度的应激状态下，高度的糖皮质激素的活性会将免疫反应转换为体液反应，此时，事实上细胞系反应有可能更加有利于患者。11 β_羟基类固醇脱氢酶I的活性抑制及糖皮质激素水准的临时减少在另一方面将免疫反应转换为细胞系反应(D.Mason,Immunology Today,,12:57-60 (1991)及 G.A.Vt.Rook, Baillier’s Clin.Endocrinol.Metab.,13:576-581 (1999))。此时，11 β -羟基类固醇脱氢酶I抑制的可替代有效性增强与免疫化相关的临时的免疫反应，从而确保获得细胞系反应。
[0023]糖皮质激素靶受体以及羟化类固醇脱氢酶的水准与绿内障的感受性(susceptibility)相关(J.Stokes et al., Invest.0phthalmol.,41:1629-1638 (2000))。并且，还报告了 11 羟基类固醇脱氢酶I的抑制及眼压低下之间的相关性(Walker etal., poster P3_698at the Endocrine society meeting Junel2_15,1999, San Diego)。投用非特异性11 β -羟基类固醇脱氢酶I抑制剂生胃酮时，显示出眼压减少至普通患者的20%。眼睛中的11β_羟基类固醇脱氢酶I在角膜上皮、角膜的无色素(non-pigmented)上皮(生成房水的部位)、睫状肌及虹膜的括约肌和扩张肌的基本细胞中全面表达。对比之下，作为分离的同工酶(distant isoenzyme)的11 β -羟基类固醇脱氢酶2则在无色素睫状体的上皮及角膜的内皮中高度表达。什么样的羟化类固醇脱氢酶也都未在小梁网(trabecular meshwork)中发现,且这是排水部位。因此，11 β -羟基类固醇脱氢酶I起到生成房水的作用，并且，抑制11 β -羟基类固醇脱氢酶I的活性有利于在绿内障的治疗中减少眼压。
[0024]糖皮质激素也对骨骼的发达及功能起到必要的作用，但存在过多的情况下，也对骨骼的发达及功能不利。受糖皮质激素诱导的骨骼损失，部分来源于成骨细胞增殖及胶原蛋白合成的抑制(C.H.Kim et al., J.Endocrinol.,162:371379 (1999))。有报告指出，对骨结节(bone nodule)的形成产生的糖皮质激素的不利效果能够通过投用作为非特异性11 β -羟基类固醇脱氢酶I抑制剂的生胃酮而被减少(C.G.Bellows et al., Bone,23:119-125 (1998))。附加的报告书中提出，由于11 β -羟基类固醇脱氢酶1，在破骨细胞中会增加活性糖皮质激素的水准，从而能够强化骨吸收(M.S.Cooper et al., Bone,27:375-381 (2000))。此类结果说明，通过由11 β -羟基类固醇脱氢酶I的抑制合并起作用的一个以上的机理，能够对骨质疏松症带来有利的效果。
[0025]11 β -羟基类固醇脱氢酶I抑制剂公开在例如，WW02007/057768、W02005/108359、W02009/026422,JP2007197369, W02005/10836U W02007/068330, W00410629,W003065983,W004089896、W004089380、W004065351, W004033427、W004041264、US2005/02405534,W0025108359、W02006/074244、W02005/108359、W02008/101914 或 W02009/026422 中。但是，具有金刚烷基的磺酰胺衍生物尚未公开为活性11 β_羟基类固醇脱氢酶I抑制剂。
[0026]本说明书的全文中参照多篇论文及专利文献，并标有其引用。引用的论文及专利文献的公开内容全部插入本说明书中，从而更加明确地说明本发明所属【技术领域】的水准及本发明的内容。
【发明内容】
[0027]要解决的问题
[0028]本
【发明者】为了研发对11 β -羟基类固醇脱氢酶I (11 β -hydr氧steroiddehydrogenase typel)相关的多种疾病有效的治疗剂而付出了努力研究。结果,确认了到目前为止还未研发的含新结构金刚烷基(adamantyl)的磺酰胺衍生物对11 β -羟基类固醇脱氢酶I具有优秀的抑制活性，从而完成了本发明。
[0029]因此，本发明的目的在于，提供含新的金刚烷基的磺酰胺衍生物或药剂学上能够接受的其盐。
[0030]本发明的再一目的在于，提供11β_羟基类固醇脱氢酶I的抑制剂。
[0031]本发明的另一目的在于，提供11 β_羟基类固醇脱氢酶I相关疾病的预防或治疗用药剂学组合物。
[0032]本发明的还一目的在于，提供11 β -羟基类固醇脱氢酶I相关疾病的预防或治疗方法。
[0033]本发明的其他目的及优点通过以下说明的
【发明内容】
、权利要求书及附图，将变得更加明确。
[0034]解决问题的手段
[0035]根据本发明的一实施方式，本发明提供由以下化学式I来表不的含有金刚烷基的磺酰胺衍生物或药剂学上能够接受的其盐:
[0036]化学式1
[0037]
【权利要求】
1.一种含有金刚烷基的磺酰胺衍生物或药剂学上能够接受的其盐，其特征在于， 上述磺酰胺衍生物由以下化学式I来表示: 化学式I
在上述化学式中， R1表示H、C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、C3-C8环烷基、非取代的苄基或者由卤素、C1-C6烷基或OCX3 (X为卤素)取代的苄基、苯基乙基、C1-C6烷氧基羰基、苯基乙酰基、萘基、或卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、CX3 (X为卤素)、OCX3 (X为卤素)、氰基、硝基或5元~10元环的芳基或由杂芳基取代的5元~10元环的芳基； R2及R3分另独立表示C1-C6烷基、或C2-C6烯基，或者R2及R3形成环结构，上述环结构为
R4及R5分别独立表示H、或C1-C6烷基；
R6 表示 H、OH、COOR7、或 CONR7R7 ； R7表示H、或C1-C6烷基； N表示I~3的整数。
2.根据权利要求1所述的含有金刚烷基的磺酰胺衍生物或药剂学上能够接受的其盐，其特征在于， 上述化学式I的R1表示卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、CF3> OCF3、氰基、硝基或5元~10元环的芳基或由杂芳基取代的苯基或萘基；η表不I ο
3.根据权利要求1所述的含有金刚烷基的磺酰胺衍生物或药剂学上能够接受的其盐，其特征在于，上述化学式I的衍生物选自包含如下衍生物的组中: (1)N-(金刚焼_2-基)-2_(1，1-一氧化-6_ (2-氧代-2-苯基乙基)-1，2，6_睡一嗪焼~2~基)乙酰胺；(2)Ν~(金刚焼_2-基)-2- (I，1_ 一氧化_6-苯基_1，2，6-睡一曝焼-2-基)乙酸胺； (3)叔丁基6-(2-(金刚焼_2-氣基)-2-氧代乙基)-1，2，6-睡—曝焼-2-駿酸盐-1，1- 二氧化物；(4)N-(金刚焼_2-基)-2_ (I，1_ _氧化_1，2，6-睡—曝焼-2-基)乙酸胺盐酸盐；(5)N-(金刚焼_2-基)-2-(6-苄基_1，1-一氧化_1，2，6-睡一曝焼-2-基)乙酸胺； (6)N-(金刚焼_2-基)-2- (6- (4-氣苄基)-1，1-一氧化-1，2，6_睡一曝焼-2-基)乙酰胺； (7)N-(金刚烷-2-基)-2- (1，1_ 二氧化-6- (4-(三氟甲氧基)苄基)_1，2，6_噻二嗪焼~2~基)乙酰胺； (8)N-(金刚焼_2-基)-2_ (6- (4-氣苄基)-1，1-一氧化-1，2，6_睡一曝焼-2-基)乙酰胺； (9)N~(金刚焼~2~基)-2- (6- (3-甲基苄基)_1，1- 一氧化-1，2，6-睡一曝焼~2~基)乙酰胺； (10)N-(金刚焼_2-基)-2-(6- (3-氣苄基)-1，1-一氧化-1，2，6_睡一曝焼-2-基)乙酰胺； (11)N-(金刚焼_2-基)-2-(6- (3-氣苄基)-1，1-一氧化-1，2，6_睡一曝焼-2-基)乙酰胺； (12)N-(金刚焼~2~基)-2_ (6- (3-甲氧基苄基)_1，1- 一氧化，2，6-睡一曝焼-2-基)乙酰胺； (13)N-(金刚焼_2-基)-2-(6- (2-氣苄基)-1，1-一氧化-1，2，6_睡一曝焼-2-基)乙酰胺； (14)N-(金刚焼_2-基)-2-(6- (2-氣苄基)-1，1-一氧化-1，2，6_睡一曝焼-2-基)乙酰胺；(15)N-(金刚焼_2-基)-2-(1，1-一氧化-6-苯乙基_1，2，6-睡一曝焼-2-基)乙酉先胺； (16)N~(金刚焼_2-基)-2- (6- (3-氣苯基)-1，1-一氧化-1，2，6_睡一曝焼-2-基)乙酰胺； (17)N~(金刚焼_2-基)-2- (6- (3-氣苯基)-1，1-一氧化_1，2，6-睡一曝焼-2-基)乙酰胺； (18)N~(金刚焼_2-基)-2- (6- (4-氣苯基)-1，1-一氧化_1，2，6-睡一曝焼-2-基)乙酰胺； (19)N~(金刚焼_2-基)-2- (6- (4-氣苯基)-1，1-一氧化_1，2，6-睡一曝焼-2-基)乙酰胺；(20) N-(金刚烷-2-基)-2- (6- (4-甲氧基苯基)_1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪焼-2-基)乙酰胺； (21)N-(金刚焼~2~基)~2~ (6- (3-甲氧基苯基)-1, 1- 一氧化-1，2，6_睡一曝焼-2-基)乙酰胺； (22)N-(金刚焼_2-基)-2-(6- (2-氣苯基)-1，1-一氧化-1，2，6_睡一曝焼-2-基)乙酰胺； (23)N-(金刚焼 _2-基)-2- (6- (3，4-一氣苯基)-1，1-一氧化-1，2，6_ 睡一曝焼-2-基)乙酰胺； (24)N-(金刚烷-2-基)-2-(1，1_ 二氧化-6- (p-甲苯基)-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺；(25)N-(金刚烷-2-基)-2- (1，1-二氧化-5-苯基-1，2，5-噻二唑烷-2-基)乙酰胺；(26)N-(金刚烷-2-基)-2- (6-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺； (27)N~(金刚焼_2-基)-2- (6- (4-氣苯基)-1，1-一氧化_1，2，6-睡一曝焼-2-基)丙酰胺； (28)甲基-4-(2- (6 - (4-氯苯基)-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧酸盐； (29)4-(2- (6- (4~氣苯基)-1，1~ —氧化-1，2，6-曝—嘻燒~2~基)乙酿胺基)金刚烷-1-羧酸； (30)N-(金刚烷-2-基)-2- (1，1_ 二氧化-6- (4-(三氟甲基)苯基)-1，2，6-噻二嗪焼~2~基)乙酰胺； (31 )N-(金刚焼~2~基)-2- (6-(4-氛基苯基)_1，1- 一氧化-1，2，6_睡一曝焼~2~基)乙酰胺； (32)N-(金刚焼_2-基)-2- (6-(蔡-2-基)-1，1-一氧化-1，2，6_ 睡一曝焼-2-基)乙酰胺； (33)甲基-4_(2- (I，1-—氧化_6_苯基-1，2，6_曝—嘻燒~2~基)乙酿胺基)金刚烷-1-羧酸盐； (34)4- (2- (6- (4~氣苯基)-1，1~ —氧化-1，2，6-曝—嘻燒~2~基)乙酿胺基)金刚焼_1_羧胺;(35)N~(金刚焼_2-基)-2- (6-环己基_1，1-一氧化-1，2，6_睡一曝焼-2-基)乙酉先胺；(36)4-(2- (I，1- 一氧化-6-苯基_1，2，6-睡一曝焼~2~基)乙酸胺基)金刚焼_1_駿酸； (37)2-(6- (4-氯苯基)-1，1_ 二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)-N- (5-羟基金刚焼-2-基)乙酰胺； (38)2-(1，1-一氧化-6-苯基-1，2，6_睡一曝焼-2-基)-N- (5-羟基金刚焼-2-基)乙酰胺； (39)2-(1，1-一氧化-6-苯基-1，2，6_睡一曝焼-2-基)-N- (5-羟基金刚焼-2-基)乙酰胺；(40)2-(6- (4-氟苯基)-l，l-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)-N- (5-羟基金刚焼-2-基)乙酰胺； (41)2-(6- (2-氟苯基)-1，1_ 二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)-N- (5-羟基金刚焼-2-基)乙酰胺； (42)4-(2- (6- (2_氣苯基)_1，1-二氧化_1，2，6_嚷二曝焼_2_基)乙酸胺基)金刚焼_1_羧胺; (43)4-(2- (6- (2_氣苯基)_1，1-二氧化_1，2，6_嚷二曝焼_2_基)乙酸胺基)金刚焼_1_羧胺; (44)4-(2- (6- (4-氟苯基)-1，1_ 二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚焼_1_羧胺; (45)4-(2- (6- (4_氣苯基)_1，1-二氧化_1，2，6_嚷二曝焼_2_基)乙酸胺基)金刚焼_1_羧胺; (46)2-(6- (3，4_ 二氯苯基)-1，1_ 二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)-N- (5-羟基金刚烷-2-基)乙酰胺； (47)2-(6- (3-氯苯基)-l，l-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)-N- (5-羟基金刚焼-2-基)乙酰胺；(48)N-(金刚焼_2-基 )-2_ (6-乙基_1，1-一氧化-1，2，6_睡一曝焼-2-基)乙酉先胺； (49)4-(2- (6- (3，4_ 二氣苯基)_1，1-二氧化_1，2，6_嚷二曝焼_2_基)乙酸胺基)金刚焼_1_羧胺； (50)4-(2- (6- (3，4_ 二氣苯基)_1，1-二氧化_1，2，6_嚷二曝焼_2_基)乙酉先胺基)金刚焼_1_羧胺； (5DN-(金刚烷-2-基)-2- (1，1_ 二氧化-6- (2-丙炔-1-基)-1，2，6_ 噻二嗪焼-2-基)乙酰胺； (52)4-(2- (6- (3-甲氧基苯基)-1，1_ 二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚焼_1_羧胺； (53)4-(2- (6- (3-甲氧基苯基)-1，1_ 二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚焼_1_羧胺； (54)4-(2- (1，1_ 二氧化-6- (P-甲苯基)-1，2，6_噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚焼_1_羧胺; (55)4-(2- (1，1_ 二氧化-6- (P-甲苯基)-1，2，6_噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚焼_1_羧胺; (56)4-(2- (6- (3_氣苯基)_1，1-二氧化_1，2，6_嚷二曝焼_2_基)乙酉先胺基)金刚焼_1_羧胺; (57)N- (5-羟基金刚烷-2-基)-2- (6-(萘 _2_ 基)-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪焼-2-基)乙酰胺； (58)2-(6- (4-氰基苯基)-1，1_ 二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)-N- (5-羟基金刚烷-2-基)乙酰胺；(59)4-(2- (6- (2_氣苯基)_1，1-二氧化_1，2，6_嚷二曝焼_2_基)乙酉先胺基)金刚焼_1_羧胺;(60)4-(2- (I，1- 一氧化-6-苯基_1，2，6-睡一曝焼~2~基)乙酸胺基)金刚焼_1_駿胺；(61)4-(2- (1，1-二氧化-5-苯基-1，2，5-噻二唑烷_2_基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺； (62)4-(2- (1，1_ 二氧化-6- (4-(三氟甲基)苯基)_1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚焼_1_羧胺； (63)4-(2- (6-(萘-2-基)-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚焼-1-羧胺； (64)4-(2- (5- (2-氟苯基)-1，1-二氧化-1，2，5-噻二唑烷-2-基)乙酰胺基)金刚焼_1_羧胺; (65)4-(2- (5- (2-氯苯基)-1，1-二氧化-1，2，5-噻二唑烷-2-基)乙酰胺基)金刚焼_1_羧胺; (66)4-(2- (5- (4-氟苯基)-1，1-二氧化-1，2，5-噻二唑烷-2-基)乙酰胺基)金刚焼_1_羧胺; (67)N-(金刚烷-2-基)-2-(5- (2-氯苯基)-1，1-二氧化-1，2，5-噻二唑烷-2-基)乙酰胺； (68)N-(金刚烷-2-基)-2-(5- (4-氟苯基)-1，1-二氧化-1，2，5-噻二唑烷-2-基)乙酰胺； (69)4-(2- (6- (3_氣苯基)_1，1-二氧化_1，2，6_嚷二曝焼_2_基)乙酉先胺基)金刚焼_1_羧胺; (70)4-(2- (6- (4-甲氧基苯基)-1，1_ 二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚焼_1_羧胺； (71)4-(2- (6- (4_氛基苯基)_1，1-二氧化_1，2，6_嚷二曝焼_2_基)乙酸胺基)金刚焼_1_羧胺; (72)4- (2- (6- (4~氣苯基)-1，1~ —氧化-1，2，6-曝—嘻燒~2~基)丙酿胺基)金刚焼_1_羧胺; (73)4-(2- (6- (4-氯奈-1-基)-1，1_ 二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚焼_1_羧胺； (74)4-(2- (6- (3，4_ 二氣苯基)_1，1-二氧化_1，2，6_嚷二曝焼_2_基)丙酸胺基)金刚焼_1_羧胺； (75)4-(2- (6- (2，4_ 二氣苯基)_1，1-二氧化_1，2，6_嚷二曝焼_2_基)乙酉先胺基)金刚焼_1_羧胺； (76)4-(2- (6- (3，4_ 二氣苯基)_1，1-二氧化_1，2，6_嚷二曝焼_2_基)乙酉先胺基)金刚焼_1_羧胺； (77)4-(2- (1，1-二氧化-5- (ο-甲苯基)-1，2，5-噻二唑烷-2-基)乙酰胺基)金刚焼_1_羧胺;
(78)4-(2- (5-(苯[d][l，3] 二氧杂环戊烯-5-基)-1，1-二氧化-1，2，5-噻二唑焼-2-基)乙酰胺基)金刚焼-1-羧胺；(79)4-(2- (6- (3，4_ 二氣苯基)_1，1-二氧化_1，2，6-嚷二曝焼-2-基)丙酸胺基)金刚焼_1_羧胺； (80)4-(2_ (6- (2，4_ 二氣苯基)_1，1-二氧化_1，2，6_嚷二曝焼_2_基)丙酸胺基)金刚焼_1_羧胺； (81)4-(2- (6-(苯[d] [I，3] 一氧杂环戊稀-5-基)-1，1- 一氧化-1，2，6- _一嗪焼-2-基)乙酰胺基)金刚焼-1-羧胺； (82)4- (2- (6-(苯[d] [I，3] 一氧杂环戊稀-5-基)-1，1- 一氧化-1，2，6- _一嗪焼-2-基)丙酰胺基)金刚焼-1-羧胺； (83)4-(2- (6- (2_氣苯基)_1，1-二氧化_1，2，6_嚷二曝焼_2_基)乙酸胺基)金刚焼_1_羧胺; (84)4-(2- (6- (2_氣苯基)_1，1-二氧化_1，2，6_嚷二曝焼_2_基)乙酉先胺基)金刚焼_1_羧胺; (85)4-(2- (6- (2，5_ 二氣苯基)_1，1-二氧化_1，2，6_嚷二曝焼_2_基)乙酉先胺基)金刚焼_1_羧胺； (86)4-(2- (6- (2，5_ 二氣苯基)_1，1-二氧化_1，2，6_嚷二曝焼_2_基)乙酉先胺基)金刚焼_1_羧胺； (87)4-(2- (I，1-一氧化-6- (2，4，6-二氣苯基)-1，2，6_睡一曝焼-2-基)乙酉先胺基)金刚焼_1_羧胺；
(88)4-(2- (I，1-一氧化-6- (2，4，6-二氣苯基)-1，2，6_睡一曝焼-2-基)乙酉先胺基)金刚焼_1_羧胺； (89)4-(2- (1，1-二氧化-6- (2，4，6_ 二氣苯基)_1，2，6_嚷二曝焼_2_基)乙酉先胺基)金刚焼_1_羧胺； (90)4-(2- (1，1-二氧化-6- (2，4，6_ 二氣苯基)_1，2，6_嚷二曝焼_2_基)乙酉先胺基)金刚焼_1_羧胺； (91)4-(2- (6- (2~氣苯基)-1，1-—氧化-1，2，6_曝—嘻燒~2~基)乙酿胺基)金刚焼_1_羧胺; (92)4-(2- (6- (2~氣苯基)-1，1-—氧化-1，2，6-曝—嘻燒~2~基)乙酿胺基)金刚焼_1_羧胺; (93)4-(2- (6- (2_氣苯基)_1，1-二氧化_1，2，6_嚷二曝焼_2_基)丙酸胺基)金刚焼_1_羧胺; (94)4-(2- (6- (2_氣苯基)_1，1-二氧化-1，2，6_嚷二曝焼_2_基)丙酸胺基)金刚焼_1_羧胺; (95)4-(2- (6- (2-漠苯基)_1，1-一氧化-1，2，6_睡一曝焼-2-基)乙酸胺基)金刚焼_1_羧胺; (96)4-(2- (1，1-二氧化-6- (2，4，5_ 二氣苯基)_1，2，6_嚷二曝焼_2_基)乙酉先胺基)金刚焼_1_羧胺; (97)4-(2- (6- (2-氟苯基)-1，1_ 二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)-2-甲基丙酰胺基)金刚焼_1_羧胺；(98)4-(2- (6- (2-氟苯基)-1，1_ 二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)-2-甲基丙酰胺基)金刚焼_1_羧胺； (99)4-(2- (6- (2，5_ 二氣苯基)_1，1-二氧化_1，2，6_嚷二曝焼_2_基)乙酸胺基)金刚焼_1_羧胺； (100)4-(2- (1，1-一氧化-6- (2，4，5-二氣苯基)-1，2，6-睡一曝焼-2-基)乙酉先胺基)金刚焼_1_羧胺； (101)4-(2- (I，1-一氧化-6- (2，4，5-二氣苯基)-1，2，6-睡一曝焼-2-基)乙酉先胺基)金刚焼_1_羧胺； (102)4-(2- (6- (2，6_ 二氣苯基)_1，1-二氧化_1，2，6_嚷二曝焼_2_基)乙酉先胺基)金刚焼_1_羧胺； (103)4-(2- (6- (2，6_ 二氣苯基)_1，1-二氧化_1，2，6_嚷二曝焼_2_基)乙酉先胺基)金刚焼_1_羧胺； (104)4-(2- (6- (2-氯-4-氟苯基)-1，1_ 二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚焼_1_羧胺； (105)4-(2- (6- (4_氣_2_氣苯基)_1，1-二氧化_1，2，6_嚷二曝焼_2_基)乙酉先胺基)金刚焼_1_羧胺； (106)4-(2- (6- (4-氯-2-氟苯基)-1，1_ 二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚焼_1_羧胺； (107)4-(2- (6- (2，5_ 二氣苯基)_1，1-二氧化_1，2，6_嚷二曝焼_2_基)乙酉先胺基)金刚焼_1_羧胺； (108)4-(2- (6- (2-漠苯基)_1，1-一氧化-1，2，6_睡一曝焼-2-基)乙酸胺基)金刚焼_1_羧胺; (109)4-(2_ (1，1-二氧化-6- (2，4，5_ 二氣苯基)_1，2，6_ 嚷二曝焼 _2_ 基)乙酉先胺基)金刚焼_1_羧胺； (110)4-(2_ (6- (2_氣_4_氣苯基)-1，1-二氧化-1，2，6_嚷二曝焼_2_基)乙酉先胺基)金刚焼_1_羧胺； (111)4-(2_ (1，1-二氧化-6- (2，3，5，6_ 四氣苯基)_1，2，6_ 嚷二曝焼 _2_ 基)乙酉先胺基)金刚焼_1_羧胺； (112)4-(2- (1，1-二氧化-6- (2，3，5，6_ 四氣苯基)_1，2，6_ 嚷二曝焼 _2_ 基)乙酉先胺基)金刚焼_1_羧胺； (113)4-(2- (6- (2，4_ 二氣苯基)_1，1-二氧化_1，2，6_嚷二曝焼_2_基)乙酉先胺基)金刚焼_1_羧胺； (114)4-(2- (6- (2，4_ 二氯苯基)-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚焼_1_羧胺； (115)4-(2- (6- (2-氯-5-(三氟甲基)苯基)_1，1-二氧化 _1，2，6_ 噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺； (116)4-(2- (6- (2-氯-5-(三氟甲基)苯基)_1，1-二氧化 _1，2，6_ 噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺； (117)4-(2- (6- (4-氯-2-(三氟甲基)苯基)_1，1-二氧化 _1，2，6_ 噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺；(118)4-(2- (6- (4-氯-2-(三氟甲基)苯基)_1，1-二氧化 _1，2，6_ 噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺； (119)4-(2- (6- (2，3_ 二氣苯基)_1，1-二氧化_1，2，6_嚷二曝焼_2_基)乙酉先胺基)金刚焼_1_羧胺； (120)4-(2- (6- (2，3_ 二氣苯基)_1，1-二氧化_1，2，6_嚷二曝焼_2_基)乙酉先胺基)金刚焼_1_羧胺； (121)4-(2- (6- (2，6_ 二氣苯基)_1，1-二氧化_1，2，6_嚷二曝焼_2_基)乙酉先胺基)金刚焼_1_羧胺； (122)4-(2- (1，1_ 一氧化-7- (2，4，6-二氣苯基)-1，2，7-硫代苯一氣草-2-基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺； (123)4-(2-(甲基(N-甲基-N- (2，4，6_三氯苯基)氨基磺酰基)氨基)乙酰胺基)金刚焼_1_羧胺; (124)4-(2- (1，1_ 二氧化-5- (2，4，6_三氯苯基)-1，2，5_噻二唑烷-2-基)乙酰胺基)金刚焼_1_羧胺； (125)4-(2- (1，1_ 二氧化-5- (2，4，6_三氯苯基)-1，2，5_噻二唑烷-2-基)乙酰胺基)金刚焼_1_羧胺； (126)4-(2-(乙基(N-乙基-N- (2，4，6_三氯苯基)氨基磺酰基)氨基)乙酰胺基)金刚焼_1_羧胺; (127)4-(2-(甲基(N-甲基-N- (2，4，5_三氯苯基)氨基磺酰基)氨基)乙酰胺基)金刚焼_1_羧胺; (128)4-(2- (3-甲基-1，1- 一氧化-6- (2，4，6- 二氣苯基)-1，2，6-睡一曝焼 ~2~ 基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺； (129)4-(2- ((N- (2-氟苯基)-N-甲基氨基磺酰基)(甲基)氨基)乙酰胺基)金刚焼-1-羧胺； (130)4-(2-(甲基(N-甲基-N- (2，4，6_ 二氣苯基)氛基横酉先基)氛基)乙酉先胺基)金刚焼_1_羧胺; (131)4-(2- (1，1_ 二氧化-6- (ο-甲苯基)-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚焼_1_羧胺;
(132)4-(2- (6- (2_乙基苯基)_1，1-二氧化_1，2，6_嚷二曝焼_2_基)乙酉先胺基)金刚焼_1_羧胺； (133)4-(2- (6- (3-氣-2_甲基苯基)-1，1-一氧化-1，2，6_睡一曝焼-2-基)乙酉先胺基)金刚焼_1_羧胺； (134)4-(2- (6- (4-氯-2-甲基苯基)-1，1_ 二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚焼_1_羧胺； (135)4-(2- (6- (3-氟-2-甲基苯基)-1，1_ 二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚焼_1_羧胺； (136)4-(2- (6- (4-氟-2-甲基苯基)-1，1_ 二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚焼_1_羧胺；(137)4-(2- (6- (2-氟-6-甲基苯基)-1，1_ 二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚烧_1_羧胺； (138)4-(2- (6- (2,6- 二氣 _3_ 甲基苯基)-1, 1- 二氧化-1,2,6-?二嚷烧 _2-基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺； (139)4-(2- (1，1-二氧化-6- (3,4, 5_ 二氣苯基)_1，2,6_ 喔二嚷烧 _2_ 基)乙酸胺基)金刚烧_1_羧胺； (140)4-(2- (6- (2-氯-4，6-二甲基苯基)-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺；(141)4-(2- (6- (2-氟苯基)-1，1-二氧化-4-((四氢化-2H-吡喃-2-基)氧)-1，.2,6-噻二嗪烧-2-基)乙酰胺基)金刚烧-1-羧胺； (142)4-(2- (6- (2-氟苯基)-4-羟基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚烧_1_羧胺； (143)4-(2- (6-均三甲苯基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚烧-1-羧胺； (144)4-(2- (6- (2，5-二甲基苯基)-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚烧_1_羧胺； (145)4-(2- (6- (2，4-二甲基苯基)-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚烧_1_羧胺；
(146)4-(2- (6- ([I, I’-联苯]-2-基)-1, 1- _-氧化-1,2,6-?!二嚷烧 _2-基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺； (147)4-(2- (6- (2-甲氧基-6-甲基苯基)-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺； (148)4-(2-(6-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)-1，1- 二氧化-1，2，6-噻二嗪烷 _2_ 基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺； (149)4-(2- (6- (2-氰基苯基)-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚烧_1_羧胺； (150)4-(2- (6- (2，6-二溴-4-甲基苯基)-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺； (151)4-(2- (6- (2，4-二氯-6-甲基苯基)-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺； (152)4-(2-(6-(4-溴-2-氯-6-甲基苯基)-1，1- 二氧化-1,2,6-噻二嗪烷 _2_ 基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺； (153)4-(2- (6- (2，4_ 二甲氧基苯基)-1，1_ 二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚烧_1_羧胺； (154)4-(2- (6- (2-乙酰胺基苯基)-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚烧_1_羧胺； (155)4-(2- (6- (2，3-二氢-1H-茚-4-基)-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺； (156)4-(2- (4-甲基-1，1- 二氧化-6- (2,4,6-三氯苯基)_1，2，6_ 噻二嗪烷 _2_ 基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺；(157)4-(2- (6- (4-溴-2，6-二甲基苯基)-l，l-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺； (158)4-(2- (6- (2-溴-4，6-二甲基苯基)-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺； (159)4-(2- (6- (2,6_ 二漠 _4_ 氣苯基)_1，1-二氧化-1, 2,6_ 喔二嚷烧 _2_ 基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺； (160)4-(2- (6- (2-溴-6-氯-4-氟苯基)-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺； (161)4-(2- (6- (2-溴-6-氯-4-氟苯基)-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺； (162)4-(2- (1,1~ 二氧化 _6_ (2，4，6-二氣苯基)-1，4，2，6- _.BH二嚷烧 _2-基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺； (163)4-(2- (1,1,4,4-四氧化-6_ (2,4,6- 二氣苯基)-1,4, 2,6- _.BH二嚷烧 ~2~ 基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺； (164)4-(2- (4-氯-1，1-二氧化-6- (2，4，6-三氯苯基)-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺； (165)4-(2- (6- (2-溴-4-氯-6-氟苯基)-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺；
(166)4-(2- (6- (2-漠-4,6- 二氣苯基)-1,1- 二氧化-1, 2,6_ 卩基二嚷烧-2-基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺； (167)4-(2-(4-羟基-1，1- 二氧化-6- (2,4,6-三氯苯基)-1,2,6-噻二嗪烷 _2_ 基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺； (168)4-(2-(1,1- 二氧化-4-氧代-6- (2,4,6-三氯苯基)-1,2,6-噻二嗪烷 _2_ 基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺； (169)4-(2-(4-甲氧基-1,1- 二氧化-6-(2,4,6-三氯苯基)_1，2，6_ 噻二嗪烷 _2_ 基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺； (170)4-(2- (6- (2，6_ 二氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1，1-二氧化 _1，2，6-噻二嗪烧-2-基)乙酰胺基)金刚烧-1-羧胺； (171)4-(2- (6- (2，6_ 二氯-4-(三氟甲基)苯基)-1，1-二氧化 _1，2，6-噻二嗪烧-2-基)乙酰胺基)金刚烧-1-羧胺； (172)4-(2-(4,4-二氣 ~1,1- 二氧化-6-(2,4,6- 二氣苯基)-1, 2, 6- BH二嚷烧 ~2~ 基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺； (173)4-(2- (4-羟基-4-甲基-1，1-二氧化-6- (2，4，6-三氯苯基)-1，2，6-噻二嗪烧-2-基)乙酰胺基)金刚烧-1-羧胺； (174)4-(2- (4-羟基-1，1-二氧化-6- (2，4，6-三氯苯基)-4-(三氟甲基)_1，2，6-噻二嗪烧-2-基)乙酰胺基)金刚烧-1-羧胺； (175)4-(2-(4-亚甲基-1,1- 二氧化-6-(2,4,6-三氯苯基)_1，2，6_ 噻二嗪烷 _2_ 基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺；(176)4-(2- (6，6-二氧化-7- (2，4，6-三氯苯基)_6_ 硫代-5，7-二氮杂螺环[2.5]辛烧-5-基)乙酰胺基)金刚烧-1-羧胺； (177)4-(2- (4，4_ 二甲基-1，1-二氧化-6- (2，4，6-三氯苯基)-1，2，6-噻二嗪烧-2-基)乙酰胺基)金刚烧-1-羧胺； (178)4-(2- (6- (2-氯-4-(三氟甲基)苯基)_1，1-二氧化 _1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺； (179)4-(2- (6- (4-溴-2-氯苯基)-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚烧_1_羧胺； (180)4-(2- (6- (2-溴-4-氯苯基)-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚烧_1_羧胺； (181)4-(2- (4-甲基-1，1-二氧化-6-苯基-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚烧-1-羧胺； (182)4-(2- (6- (2-溴-4-氯-6-氟苯基)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烧-2-基)乙酰胺基)金刚烧-1-羧胺； (183)4-(2- (6- (2，6_ 二氯-4-(三氟甲基)苯基)_4_ 甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烧-2-基)乙酰胺基)金刚烧-1-羧胺； (184)4-(2- (6- (2，6_ 二氯-4-(三氟甲基)苯基)_4_ 亚甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烧-2-基)乙酰胺基)金刚烧-1-羧胺； (185)4-(2- (4-亚甲基-1，1-二氧化-6-苯基-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚烧_1_羧胺；
(186)4-(2- (6- (2-溴-4-氯-6-氟苯基)-4-亚甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烧-2-基)乙酰胺基)金刚烧-1-羧胺； (187)4-(2- (6- (4-氯-2-碘苯基)-4_ 甲基-1，1- 二氧化-1,2,6-噻二嗪烷 _2_ 基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺； (188)4-(2- (6- (2-碘苯基)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚烧_1_羧胺； (189)4-(2-(1,1- 二氧化-4-氧代-5- (2,4,6-三氯苯基)-1,2,5-噻二唑烷 _2_ 基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺； (190)4-(3- (4-甲基-1，1- 二氧化-6- (2,4,6-三氯苯基)_1，2，6_ 噻二嗪烷 _2_ 基)丙酰胺基)金刚烷-1-羧胺； (191 )4- (2-(1,1- 二氧化 _5-氧代-6_ (2,4,6- 二氣苯基)-1,2,6- BH二嚷烧 ~2~ 基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺； (192)4-(2-(6-(2-氯-4-硝基苯基)-4_甲基-1，1- 二氧化-1,2,6-噻二嗪烷 _2_ 基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺； (193)4-(2-(6-(4-氯-2-硝基苯基)-4_甲基-1，1- 二氧化-1,2,6-噻二嗪烷 _2_ 基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺；(194)4-(2- (2，2-二杂苯[c] [1,2,5]噻二唑-1 (3H)-基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺； (195)4-(2- ((S)-6- (2，6_ 二氯-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基 _1，1-二氧化 _1，.2,6-噻二嗪烧-2-基)乙酰胺基)金刚烧-1-羧胺；(196)4-(2- ((R)-6- (2，6_ 二氯-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基 _1，1-二氧化 _1，.2,6-噻二嗪烧-2-基)乙酰胺基)金刚烧-1-羧胺； (197)4-(2- (6- (2-氯-4-(甲基磺酰胺基)苯基)_4_甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烧-2-基)乙酰胺基)金刚烧-1-羧胺； (198)4-(2- (6- (4-乙酰胺基-2-氯苯基)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烧-2-基)乙酰胺基)金刚烧-1-羧胺； (199)4-(2- (6- (2-氯-4- (3-乙基脲基)苯基)_4_ 甲基 _1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烧-2-基)乙酰胺基)金刚烧-1-羧胺； (200)4- (2- (1，1-二氧化-7- (2，4，6-三氯苯基)-6，7-二氢-1，2，7-硫代二氮杂卓-2 (3H)-基)乙酰胺基)金刚烧-1-羧胺； (201)4-(2-(稀丙基(N-稀丙基-N- (2,6-二氣_4_ (二氣甲基)苯基)氛基横酸基)氨基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺； (202)4- (2- (6- (2，6_ 二氯-4-(三氟甲基)苯基)_4_ 异丙基-1，1-二氧化-1，2，.6-噻二嗪烧-2-基)乙酰胺基)金刚烧-1-羧胺； (203)4- (2- ((S)-4-甲基-1，1-二氧化-6- (2，4，6-三氯苯基)-1，2，6-噻二嗪烧-2-基)乙酰胺基)金刚烧-1-羧胺；
(204)4- (2- ((R)-4-甲基-1，1-二氧化-6- (2，4，6-三氯苯基)-1，2，6-噻二嗪烧-2-基)乙酰胺基)金刚烧-1-羧胺； (205)4-(2- (6- (2，6_ 二氯-4-(三氟甲基)苯基)-4_ 乙基-1，1-二氧化 _1，2，6-噻二嗪烧-2-基)乙酰胺基)金刚烧-1-羧胺； (206)4- (2- (4-甲基-1，1-二氧化-6-(吡啶 _2_ 基)-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺； (207)4-(2-(4-甲基-6-(5-硝基吡啶_2_ 基)_1，1- 二氧化-1,2,6-噻二嗪烷 _2_ 基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺； (208)4- (2- (4-甲基-1，1-二氧化-6- (5-(三氟甲基)吡啶_2_基)-1，2，6-噻二嗪烧-2-基)乙酰胺基)金刚烧-1-羧胺； (209)4- (2- (6- (4-溴-2，6-二氯苯基)-4-甲基-1，1-二氧化 _1，2，6-噻二嗪烧-2-基)乙酰胺基)金刚烧-1-羧胺； (210)4-(2- (6-(3, 5- 二氯-[1，I，-联苯]_4_ 基)_4_ 甲基-1, 1- 二氧化-1,2,6-噻二嗪烧-2-基)乙酰胺基)金刚烧-1-羧胺； (211)4-(2- (6- (3，5_ 二氯-2’，4’_ 二氟-[1，1’_ 联苯]-4-基)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2,6-噻二嗪烧-2-基)乙酰胺基)金刚烧-1-羧胺； (212)4-(2- (6- (2，6-二氯-4-(呋喃-2-基)苯基)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，.6-噻二嗪烧-2-基)乙酰胺基)金刚烧-1-羧胺； (213)4-(2- (6- (2，6_ 二氯-4-氰基苯基)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烧-2-基)乙酰胺基)金刚烧-1-羧胺； (214)4-(2- (6- (2，6_ 二氯-4-甲基苯基)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烧-2-基)乙酰胺基)金刚烧-1-羧胺；(215)4-(2- (6- (2，6_ 二氯-4-丙基苯基)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烧-2-基)乙酰胺基)金刚烧-1-羧胺；以及 (216)4- (2- (6- (2，6_ 二氯-4-环丙基苯基)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烧-2-基)乙酰胺基)金刚烧-1-羧胺。
4.根据权利要求1所述的含有金刚烷基的磺酰胺衍生物或其药剂学上能够接受的盐，其特征在于，上述化学式I的衍生物选自包含4- (2-(6- (3-氟苯基)-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺、4- (2- (1，1-二氧化-6- (2，4，6-三氯苯基)-1，2,6-喔二嚷烧-2-基)乙酸胺基)金刚烧-1-竣胺(E)、4_( 2-( 1,1- 二氧化-7-(2,4,6-三氯苯基)_1，2，7-硫代苯二氮草-2-基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺、4-(2-(甲基(N-甲基-N- (2，4，6_三氯苯基)氨基磺酰基)氨基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺、4- (2- (4-甲基_1，1_ 二氧化_6- (2,4,6- 二氣苯基)_1，2,6- BH二嚷烧~2~基)乙酸胺基)金刚烧_1_竣胺、4- (2- (4-甲基-1，1-二氧化-6- (2，4，6-三氯苯基)-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺、4- (2- (6- (2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1，1-二氧化_1，2,6_喔二嚷烧_2_基)乙酸胺基)金刚烧_1-竣胺、4_ (2- ((R) _6_ (2,6-二氣-4_ (二氣甲基)苯基)~4~甲基-1, 1- 二氧化-1,2,6- BH二嚷烧~2~基)乙酸胺基)金刚烷-1-羧胺、4- (2- ((S)-4-甲基-1，1-二氧化-6- (2，4，6_ 三氯苯基)-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺及4- (2- ((R)-4-甲基-1，1-二氧化-6- (2,4,6- 二氯苯基)-1, 2,6-噻二嗪烧-2-基)乙酸胺基)金刚烧-1-羧胺的组中。
5.根据权利 要求4所述的含有金刚烷基的磺酰胺衍生物或药剂学上能够接受的其盐，其特征在于，上述化学式I的衍生物选自包含4-( 2-(4-甲基-1，1- 二氧化-6-( 2，4，6-三氯苯基)_1，2,6-喔二嚷烧-2-基)乙酸胺基)金刚烧-1-竣胺、4_ (2- (6- (2,6- 二氣-4- (二氟甲基)苯基)_4_甲基-1, 1- 二氧化-1,2,6-噻二嗪烧-2-基)乙酸胺基)金刚烧_1-羧胺、4- (2- ((R)-6- (2，6_ 二氯-4-(三氟甲基)苯基)_4_ 甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺、4- (2- ((S)-4-甲基-1，1-二氧化-6- (2,4,6-三氯苯基)-1，2，6_噻二嗪烷-2-基)乙酰胺基)金刚烷-1-羧胺及4- (2- ((R)_4_甲基_1，1_ 二氧化_6- (2,4,6- 二氣苯基)_1，2,6- BH二嚷烧~2~基)乙酸胺基)金刚烧_1_竣胺的组中。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的含有金刚烷基的磺酰胺衍生物或药剂学上能够接受的其盐，其特征在于，上述含有金刚烷基的磺酰胺衍生物或药剂学上能够接受的其盐添加了盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐或乳酸盐。
7.—种11 β -羟基类固醇脱氢酶I的抑制剂，其特征在于，包含权利要求1至5中任一项所述的含有金刚烷基的磺酰胺衍生物或药剂学上能够接受的其盐作为有效成分。
8.—种11β_羟基类固醇脱氢酶I相关疾病的预防或治疗用药剂学组合物，其特征在于，包含权利要求1至5中任一项所述的含有金刚烷基的磺酰胺衍生物或药剂学上能够接受的其盐作为有效成分。
9.根据权利要求8所述的药剂学组合物，其特征在于，与上述11β -羟基类固醇脱氢酶I相关的疾病选自包含糖尿病、肥胖症、高血压、认知功能障碍、关节炎、骨质疏松症、绿内障及免疫低下引起的疾病的组中。
10.一种11 β -羟基类固醇脱氢酶I相关疾病的预防或治疗方法，其特征在于，包括将权利要求8所述的药剂 学组合物向个体投用的步骤。
【文档编号】A61P3/10GK104080766SQ201280017070
【公开日】2014年10月1日 申请日期:2012年3月30日 优先权日:2011年3月31日
【发明者】金奇映, 安镇熙, 姜昇圭, 李相达, 裴明爱, 安省勋, 金憘炼, 郑元勋, 姜南淑 申请人:韩国化学研究院