用于改变黏膜内衬的生物物理特性的柠檬酸钙及乳酸钙调配物的制作方法

专利名称：用于改变黏膜内衬的生物物理特性的柠檬酸钙及乳酸钙调配物的制作方法
用于改变黏膜内衬的生物物理特性的柠檬酸钙及乳酸钙调
配物相关的申请本申请要求受益于2009年3月沈日提交的美国临时申请案61/163，772以及2009 年12月8日提交的美国临时申请案61Λ67，747。上述所有申请的揭示内容在此全文引入
以供参考。
背景技术：
全世界有数百万人类遭受可经由改变黏膜内衬来治疗或预防的疾病或病症。许多器官都有液体黏膜内衬，且其生物物理特性可有助于或阻止正常的功能。在广泛与粘膜内衬的性质有关的损害健康的效应中，例如，在正常的呼气期间从上呼吸道粘膜内衬液体 (UAL) “脱落”的颗粒可携带可生存的、感染性的细菌或病毒病原体，像是严重急性呼吸道症候群(SARQ冠状病毒、流行性感冒及结核病，其能够通过吸入传播到健康个体；UAL的表面张力已显示对阻塞性睡眠呼吸中止症候群扮演重要角色；以及由于病毒/分枝杆菌而改变肠道的黏膜内衬可能导致延长发炎性肠病。经控制的黏膜内衬的生物物理特性的改变可有效地治疗/预防许多这些损害健康的效应。之前，改变肺黏膜内衬液体的物理特性的非-表面活性剂已显示用于治疗及预防一些疾病及病症的传染。主要将含有等张性生理食盐水溶液或高张性生理食盐水溶液的喷雾化调配物用于限制生物性喷雾形成和/或感染的传播。干燥粉体提供比液体调配物更实质的优点(例如容易传送等等)。然而，许多这些调配物却有使它们不适于作为干燥粉体的争议，例如有关将盐类处理成可吸入型式的干燥粉体、许多盐类的低溶解度、易溶盐类的高吸湿性、以及限制吸入剂治疗的放热定性的挑战。因此，亟需发展一种能够改变黏膜内衬的额外调配物，且不会有上述列示不欲有的性质。因而需要继续进行额外制定工作(亦即，组合氯化钙与其它赋形剂，以降低最终产品的负载量)以及鉴定其它盐类，以达成在所述调配物中所要的钙、钠及氯离子含量。理想地，这些新颖的调配物可包括大量呈安定干燥粉体的钙盐，其能够喷雾化而用于肺部传递。

发明内容
本发明是关于医药组合物，包括以选自乳酸钙和柠檬酸钙所组成群组的钙盐作为活性成分，其中，所述医药组合物适合用于吸入剂。在一些具体实施例中，所述医药组合物进一步包括钠盐。所述钠盐可为氯化钠、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、硫酸钠、硬脂酸钠、抗坏血酸钠、苯甲酸钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、亚硫酸氢钠、柠檬酸钠、乳酸钠、硼酸钠、葡萄糖酸钠或偏硅酸钠。在优选的具体实施例中，所述钠盐是氯化钠。在一些具体实施例中，所述医药组合物包括呈8 1(摩尔摩尔)比率的钙与钠。在其它具体实施例中，所述医药组合物包括呈1 2(摩尔摩尔)比率的钙与钠。在其它具体实施例中，所述医药组合物包括呈1 1.3(摩尔摩尔)比率的钙与钠。在一些具体实施例中，所述医药组合物是调配来传递约0. 01毫克/公斤体重/剂量至约10毫克 /公斤体重/剂量的钙剂量到肺部。在其它具体实施例中，所述医药组合物是调配来提供约0. 001毫克/公斤体重/剂量至约10毫克/公斤体重/剂量的钠剂量到肺部。在一些具体实施例中，所述医药组合物是调配来传递约0. 01毫克/公斤体重/剂量至约10毫克/ 公斤体重/剂量的钙剂量到鼻腔。在其它具体实施例中，所述医药组合物是调配来提供约 0. 001毫克/公斤体重/剂量至约10毫克/公斤体重/剂量的钠剂量到鼻腔。在一些具体实施例中，所述组合物是液体调配物。所述液体调配物可为溶液或悬浮液。在一些具体实施例中，所述乳酸钙是以约0.1%至约20% (w/v)存在。在其它具体实施例中，所述医药组合物是干燥粉体。钙盐可为乳酸钙或柠檬酸钙。 在一些具体实施例中，所述钙盐是以约0.5%至约90% (w/w)存在。医药组合物可进一步包括额外的治疗剂。所述医药组合物可为单位剂量组合物。本发明亦关于用于治疗呼吸道感染的方法，包括投予患有呼吸道感染、或呈现呼吸道感染的病征的个体有效量的医药组合物，其系适合的包括以乳酸钙或柠檬酸钙作为活性成分的吸入剂。本发明亦关于用于预防呼吸道感染的方法，包括投予处于接触呼吸道感染风险的个体有效量的医药组合物，其系适合的包括以乳酸钙或柠檬酸钙作为活性成分的吸入剂。本发明亦关于用于降低呼吸道感染传播的方法，包括投予患有呼吸道感染、或呈现呼吸道感染的病征的个体有效量的医药组合物，其系适合的包括以乳酸钙或柠檬酸钙作为活性成分的吸入剂。在一些具体实施例中，所述呼吸道感染是选自下列所组成群组的细菌所产生的感染月市炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、葡萄球菌属(Staphylococcus spp.)、链球菌属(Streptococcus spp.)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae) > 克雷白氏月市炎杆菌(Klebsiella pneumoniae)、大肠杆菌(Escherichia coli)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、黍占月莫莫拉克氏菌(Moraxella catarrhalis)、月市炎披衣菌(Chlamydophila pneumoniae)、月市炎霄菜菌(Mycoplasma pneumoniae)、嗜月市性退伍军人杆菌(Legionella pneumophila)、肠产气杆菌属(Enterobacter spp·)、不动杆菌属(Acinetobacter spp.)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus)、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、伯克霍德菌属(Burkholderia spp)及其组合。在其它具体实施例中，所述感染是选自下列所组成群组的病毒所产生的感染流感病毒(influenza virus)、呼吸道 g虫合病毒(respiratory syncytial virus)、腺病毒 (adenovirus)、间质月市炎病毒(metapneumovirus)、巨细胞病毒(cytomegalovirus)、苜Ij流感病毒(para influenza virus)、鼻病毒(rhinovirus)、单纯j"生;) 疫病毒(herpes simplex virus)、SARS冠状病毒(SARS-冠状病毒)及天花病毒(smallpox)。本发明亦关于用于治疗慢性肺部疾病的方法，所述疾病包括哮喘(asthma)(例如，过敏性/异位性、幼童性、晚期、咳嗽变异性或慢性阻塞性)、气道过度反应性、过敏性鼻炎(周期性或非-周期性)、支气管扩张症、慢性支气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺部疾病、囊性纤维化、初期喘鸣等。所述盐调配物在个体中对阻断慢性肺部疾病的急性发作有效。例
5示性肺部疾病包括哮喘(例如，过敏性/异位性、幼童性、晚期、咳嗽变异性或慢性阻塞性)、 气道过度反应性、过敏性鼻炎(周期性或非-周期性)、支气管扩张症、慢性支气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺部疾病、囊性纤维化、初期喘鸣等。本发明进一步关于用于阻断慢性肺部疾病的急性发作及预防支气管收缩和支气管痉挛的方法，其是由于抗原暴露(例如，过敏原、病源体及及其它环境刺激)所致。


图1是显示暴露在柠檬酸钙干燥粉体的细胞降低流行性感冒效价的图表，其是比较给药后M小时与未处理的细胞控制组(空气)及暴露在白氨酸干燥粉体的细胞控制组。图2是显示乳酸钙的液体调配物抑制流行性感冒感染的图表。与未处理的控制组 (空气)比较，乳酸钙调配物显着降低病毒感染。图3是显示经乳酸钙干燥粉体处理的细胞降低流行性感冒传染的图表，其显示比较未处理的控制组(空气)，给药后M小时具有降低的病毒效价。图4是传递(pass-through)模型的示意图。图5A是显示暴露在干燥粉体的细菌的传递模型结果图示。硫酸钙Ca/ cm2传递剂量)降低细菌移动通过海藻酸钠模拟物。图5B是显示暴露在干燥粉体的细菌的再传递模型的结果图示。硫酸钙5 μ g Ca/cm2传递剂量)降低细菌移动通过海藻酸钠模拟物。经测试的钙盐调配物包含0 μ g、4. 3 μ g、6. 4 μ g或10 μ g的钙。硫酸钙3 μ g Ca/cm2传递剂量)， 醋酸钙(10 μ g Ca/cm2传递剂量)及乳酸钙(6. 4 μ g Ca/cm2传递剂量)盐类降低细菌移动通过海藻酸钠模拟物。图6是显示乳酸钙以剂量反应方式降低流行性感冒传染的图示。与空气控制组比较，各别乳酸钙干燥粉体浓度皆降低病毒效价。图7是显示乳酸钙的液体调配物在浓度为0. 116M下适度地降低肺炎感染的细菌负载量的图示。图8A至C是显示钙干燥粉体调配物对抗不同病毒病源体的抗病毒活性的图示。使用暴露在没有调配物的Calu-3细胞作为控制组，并与暴露在PUR111、PURl 12和PURl 13的 Calu-3细胞比较。定量暴露到各喷雾剂调配物的细胞所释出的病毒浓度。线条表示个别测试重复孔的平均值及标准差。
具体实施例方式本发明是关于乳酸钙及柠檬酸钙调配物。所述调配物亦可包括钠盐。具体地，调配物可包括具有或不具有钠盐(例如氯化钠)的柠檬酸钙和/或乳酸钙。调配物可为液体 (例如，溶液、悬浮液)或干燥粉体。所述调配物是经处理及调配，以使它们的物理及空气动力学性质适用于传递到呼吸道(例如，上呼吸道、呼吸气道、肺)。如本文所述，研究结果显示抑制、预防及防止呼吸道感染的传播。术语“呼吸道感染”是本领域的术语，意指上呼吸感染(例如，鼻腔、咽、喉的感染) 及下呼吸感染(例如，气管、主支气管、肺的感染)及其组合。与呼吸道感染有关的典型病征包括鼻充血、咳嗽、流鼻水、喉咙痛、发烧、面部内压、打喷嚏、胸痛及呼吸困难。
术语“肺炎”是本领域的术语，意指肺部的发炎病状。肺炎可能有多种原因造成， 包括细菌、病毒、真菌或寄生虫的感染、以及对肺部的化学或物理伤害。与肺炎有关的典型病征包括咳嗽、胸痛、发烧和呼吸困难。肺炎的临床诊断在所属领域中是周知的，可包括X 光和/或痰液检查。术语“细菌性肺炎”意指细菌性感染所造成的肺炎，例如包括下列所致呼吸道的感染月市炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、葡萄球菌属(Staphylococcus spp.)、链球菌属(Streptococcus spp.)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、克雷白氏月市炎杆菌(Klebsiella pneumoniae)、大肠杆菌(Escherichia coli)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、黏膜莫拉克氏菌(Moraxella catarrhalis)、月市炎披衣菌(Chlamydophila pneumoniae)、月市炎毒楽菌(Mycoplasma pneumoniae)、嗜月市性退伍军人杆菌(Legionella pneumophila)、肠产气杆菌属(Enterobacter spp.)、不动杆菌属(Acinetobacter spp·)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(methici 11 in-resistant Staphylococcus aureus)、嗜麦芽窄食单胞菌 (Stenotrophomonas maltophilia)、伯克霍德菌属(Burkholderia spp)及其组合。术语“病毒性肺炎”意指病毒性感染所造成的肺炎。主要造成病毒性肺炎的病毒例如包括流感病毒(influenza virus)、呼吸道融合病毒(respiratory syncytial virus (RSV))、腺病毒(adenovirus)、及间质肺炎病毒(metapneumovirus)。单纯性疱疹病毒 (herpes simplex virus)对一般群众而言是少见的肺炎起因，但却常见于新生儿。免疫系统减弱的人们也会处于由巨细胞病毒(CMV)造成的肺炎的风险中。本文所用的术语“喷雾剂”意指颗粒(包括液体及非-液体颗粒，例如干燥粉体) 的细水雾的任何制剂，典型具有体积中质几何直径为约0. 1至约30微米(microns)，或具有质量中质空气流动力学直径为介于约0. 5至约10微米。优选地，喷雾剂颗粒的体积中质几何直径为小于约10微米。喷雾剂颗粒的优选体积中质几何直径为约5微米。例如，所述喷雾剂可含有体积中质几何直径为下列范围的颗粒介于约0. 1至约30微米、介于约0. 5至约20微米、介于约0. 5至约10微米、介于约1. O至约3. O微米、介于约1. O至5. O微米、介于约1. O至10. O微米、介于约5. O至15. O微米。优选的质量中质空气流动力学直径为介于约0. 5至约10微米、介于约1. O至约3. O微米、和介于约1. O至5. O微米。本文所用的术语“呼吸道”包括上呼吸道(例如，鼻道、鼻腔、喉咙、咽)、呼吸信道 (例如，喉、气管、支气管、细支气管)及肺(例如，呼吸细支气管、肺泡管、肺泡囊、肺泡)。至于本文所用“IX”张力意指相对于正常人类血液与细胞为等渗透压的溶液。相对于IX，使用适当乘数溶液来记载相比于正常人类血液与细胞为低渗透压或高渗透压的溶液。例如，低渗透压溶液可具有ο. 1X、0. 25X或0. 5X张力，而高渗透压溶液可具有2X、3X、 4X、5X、6X、7X、8X、9X 或 IOX 张力。本文所用术语“干燥粉体”意指含有细微经分散可吸入的干燥颗粒的组成物，且能够分散于吸入剂装置，接着被受试者吸入。所述干燥粉体或干燥颗粒可含有高达约15%水或其它溶剂，或实质上不含水或其它溶剂，或为无水的。调配物本发明是关于盐调配物，包括以乳酸钙和/或柠檬酸钙作为活性成分，且可视需要地含有额外的盐类或试剂。用于投予到呼吸道的盐调配物例如作为喷雾剂。所述盐调配物对于治疗、预防和/或降低呼吸道感染疾病的接触传染(例如，病毒感染、细菌感染)有效。所述盐调配物对于治疗慢性肺部疾病亦有效。例示性肺部疾病包括哮喘(例如，过敏性 /异位性、幼童性、晚期、咳嗽变异性或慢性阻塞性)、气道过度反应性、过敏性鼻炎(周期性或非-周期性)、支气管扩张症、慢性支气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺部疾病、囊状纤维化、 初期喘鸣等。所述盐调配物在个体中对于阻断慢性肺部疾病的急性发作有效。所述盐调配物对于预防支气管收缩及支气管痉挛有效，其是由于抗原(例如，过敏原、病源体及其它环境刺激)所致。所述盐调配物对于改变呼吸道的粘膜内衬的生物物理特性有效。这些特性包括例如黏液表面处的凝胶化、黏膜内衬的表面张力、黏膜内衬的表面弹性和/或黏度、黏膜内衬的体积弹性和/或黏度。不欲受限于特定理论，咸相信通过本文所述盐调配物及方法所产生的优点(例如，治疗及预防的优点)是由于在投予所述盐调配物后，增加呼吸道(例如肺粘液或呼吸道内衬液体)中钙阳离子(通过盐调配物中钙盐所提供的Ca2+)的量。所述盐调配物减缓抗原通过呼吸道内衬液体，因而降低暴露于由于免疫反应可能引发发炎作用及后续支气管收缩及支气管痉挛的抗原。对于以液体及干燥粉体两种型式的钙的肺部投药，柠檬酸钙及乳酸钙有一些优点以供用于调配物的选择性钙盐。特别是，柠檬酸钙及乳酸钙具有充足的水溶性以允许通过喷雾-干燥使他们处理成可吸入的干燥粉体，且当他们沉积于肺部时有助于溶解，以及具有够低的吸湿性以允许用于制造含有高钙盐负载的干燥粉体，其暴露到正常及升高的湿度时为相对物理安定性。另外，氯化钙(例如氯化钙脱水物)使溶液放出大量的热，且当溶解时实质产生热。当将氯化钙投予到黏液膜时有发热的风险。柠檬酸钙及乳酸钙也没有关于氯化钙盐对于使溶液为放热方面的限制。最后，柠檬酸盐及乳酸盐离子被认为对包含在医药组合物中是安全且可接受的。再者，有关干燥粉体调配物，柠檬酸钙及乳酸钙具有优选于那些其它钙盐型式 (包含氯化钙盐型式)的组合特性。柠檬酸钙及乳酸钙是(i)能够被处理成适合于肺部投药的颗粒尺寸分布的干燥粉体型式，(ii)在干燥粉体型式中具有充足物理化学安定性，以利于制造在宽幅范围情况下(包括当暴露到升高的湿度情况)为可分散及物理安定性的干燥粉体，(iii)当沉积于肺时能够进行快速溶解，以及(iv)不具有导致不佳耐受性或不良反应的特性，例如不具有混合的显着放热，等。除乳酸钙或柠檬酸钙外，所述盐调配物可包括下列元素的任何无毒性盐型式钠、 钾、镁、钙、铝、硅、钪、钛、钒、铬、钴、镍、铜、锰、锌、锡、银及相似元素。所述盐调配物可为任何所欲的型式，例如溶液、乳液、悬浮物或干燥粉体。优选的盐调配物，例如可经雾化的溶液及干燥粉体。除了乳酸钙或柠檬酸钙外，优选的盐调配物含有钠盐(例如，盐水(0. 15M NaCl或0. 9%溶液))。当调配物包括乳酸钙及钠盐，或柠檬酸钙及钠盐，若有需要，亦可包含一种或多种其它盐类。所述盐调配物可包括多剂量或为所欲的单位剂量组合物。适合的钠盐包括，例如；氯化钠、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、硫酸钠、硬脂酸钠、抗坏血酸钠、苯甲酸钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、亚硫酸氢钠、柠檬酸钠、乳酸钠、硼酸钠、葡萄糖酸钠、偏硅酸钠等、或其组合。适合的钙盐包括，例如氯化钙、碳酸钙、醋酸钙、磷酸钙、海藻酸钙、硬脂酸钙、山梨酸钙、硫酸钙、葡萄糖酸钙、柠檬酸钙、乳酸钙等、或其组合。适合的镁盐包括，例如碳酸镁、醋酸镁、磷酸镁、海藻酸镁、山梨酸镁、硫酸镁、葡萄糖酸镁、硬脂酸镁、三硅酸镁、氯化镁、柠檬酸镁、乳酸镁等、或其组合。适合的钾盐包括，例如碳酸氢钾、氯化钾、柠檬酸钾、硼酸钾、亚硫酸氢钾、磷酸二氢钾、海藻酸钾、苯甲酸钾等、或其组合。额外适合的盐类包括硫酸铜、氯化铬、氯化锡及相似盐类。其它适合的盐类包括氯化锌、氯化铝及氯化银。所述盐调配物一般制得或包括生理上可接受的载剂或赋形剂。对于溶液型式中的盐调配物，可包括悬浮液或乳液、任何适合的载剂或赋形剂。适合的载剂包括，例如水性、醇/水性、及醇溶液、乳液或悬浮液，包括水、盐水、乙醇/水溶液、乙醇溶液、缓冲的介质、推进剂等。对于干燥粉体型式中的盐调配物，适合的载剂或赋形剂包括，例如糖类 (例如，乳糖、海藻糖)、糖醇类(例如，甘露醇、木糖醇、山梨醇)、胺基酸类(例如，甘氨酸、 丙氨酸、白氨酸、异白氨酸)、二棕榈酸磷脂酰胆碱(DPPC)、双磷脂酰甘油(DPPG)、1，2-二软脂羟基-sn-甘油-3-磷-L-丝氨酸(DPPQ ,1,2- 二软脂羟基-sn-甘油-3-磷酰胆碱 (DSPC) ,1,2- 二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酰乙醇胺(DSPE)U-棕榈酰基_2_油酰磷脂胆碱(POPC)、脂肪醇、聚环氧化乙烷-9-月桂基醚、表面活性的脂肪、酸类、三油酸山梨坦 (Span 85)、甘氨胆酸盐、表面活性肽、泊洛沙姆(poloxomers)、山梨糖醇酐脂肪酸酯、泰洛沙泊(tyloxapol)、磷酸脂质、烷基化糖类、磷酸钠、麦芽糊精、人类血清白蛋白(例如，重组人类血清白蛋白)、生物可降解的聚合物(例如，PLGA)、右旋糖酐、糊精等。若有需要， 盐调配物亦可包括添加剂、保存剂或流体、营养剂或电解质补充剂(参见，Remington' s Pharmaceutical Sciences，17th Edition，Mack Publishing Co.，PA，1985)。盐调配物优选含有乳酸钙或柠檬酸钙浓度，以允许方便投予有效量的所述调配物到呼吸道。例如，为了传递有效量的调配物到受试者的呼吸道，一般希望液体调配物不稀释以便有大量的调配物成为喷雾状。长期投药是不利的，且一般的调配物应该要浓缩足以允许投予有效量到呼吸道(例如，通过雾化调配物的吸入剂，如喷雾状的液体或雾化的干燥粉体)或鼻腔，其是在不超过约120分钟、不超过约90分钟、不超过约60分钟、不超过约45 分钟、不超过约30分钟、不超过约25分钟、不超过约20分钟、不超过约15分钟、不超过约 10分钟、不超过约7. 5分钟、不超过约5分钟、不超过约4分钟、不超过约3分钟、不超过约 2分钟、不超过约1分钟、不超过约45秒、或不超过约30秒。例如，液体乳酸钙或柠檬酸钙调配物可含有约0. 01%至约30%的乳酸钙或柠檬酸钙(w/v)、介于0. 至约20%的乳酸钙或柠檬酸钙(《/V)、或介于0. 至约10%的乳酸钙或柠檬酸钙(w/v)。液体调配物可含有约0. 001M至约1. 5M的乳酸钙或柠檬酸钙、约0. OlM至约1. OM的乳酸钙或柠檬酸钙、约 0. OlM至约0. 9M的乳酸钙或柠檬酸钙、约0. OlM至约0. 8M的乳酸钙或柠檬酸钙、约0. OlM 至约0. 7M的乳酸钙或柠檬酸钙、约0. OlM至约0. 6M的乳酸钙或柠檬酸钙、约0. OlM至约 0. 5M的乳酸钙或柠檬酸钙、约0. OlM至约0. 4M的乳酸钙或柠檬酸钙、约0. OlM至约0. 3M 的乳酸钙或柠檬酸钙、约0. OlM至约0. 2M的乳酸钙或柠檬酸钙、约0. IM至约1. OM的乳酸钙或柠檬酸钙、约0. IM至约0. 9M的乳酸钙或柠檬酸钙、约0. IM至约0. 8M的乳酸钙或柠檬酸钙、约0. IM至约0. 7M的乳酸钙或柠檬酸钙、约0. IM至约0. 6M的乳酸钙或柠檬酸钙、约 0. IM至约0. 5M的乳酸钙或柠檬酸钙、约0. IM至约0. 4M的乳酸钙或柠檬酸钙、约0. IM至约0. 3M的乳酸钙或柠檬酸钙、或约0. IM至约0. 2M的乳酸钙或柠檬酸钙。柠檬酸钙及乳酸钙的溶解度会限制溶液的制备。在所述情况中，液体调配物可为悬浮液的型式，其含有相同量的钙盐以能达到所欲的摩尔浓度。干燥粉体调配物可含有至少约5重量％的乳酸钙或柠檬酸钙、至少约10重量％的乳酸钙或柠檬酸钙、至少约15重量％的钙盐乳酸盐或柠檬酸钙、至少约19. 5重量％的乳酸钙或柠檬酸钙、至少约20重量％的乳酸钙或柠檬酸钙、至少约22重量％的乳酸钙或柠檬酸钙、至少约25. 5重量％的乳酸钙或柠檬酸钙、至少约30重量％的乳酸钙或柠檬酸钙、至少约35重量％的乳酸钙或柠檬酸钙、至少约40重量％的乳酸钙或柠檬酸钙、至少约45重量％乳酸钙或柠檬酸钙、至少约50重量％的乳酸钙或柠檬酸钙、至少约55重量％的乳酸钙或柠檬酸钙、至少约60重量％的乳酸钙或柠檬酸钙、至少约65重量％的乳酸钙或柠檬酸钙、至少约70重量％的乳酸钙或柠檬酸钙、至少约75重量％的乳酸钙或柠檬酸钙、至少约 80重量％的乳酸钙或柠檬酸钙、至少约85重量％的乳酸钙或柠檬酸钙、至少约90重量％ 的乳酸钙或柠檬酸钙、至少约95重量％的乳酸钙或柠檬酸钙、至少约96重量％的乳酸钙或柠檬酸钙、至少约97重量％的乳酸钙或柠檬酸钙、至少约98重量％的乳酸钙或柠檬酸钙、 至少约99重量％的乳酸钙或柠檬酸钙。例如，一些干燥粉体调配物含有约20重量％至约 80重量％的乳酸钙或柠檬酸钙、约20重量％至约70重量％的乳酸钙或柠檬酸钙、约20重量％至约60重量％的乳酸钙或柠檬酸钙，或实质上由乳酸钙或柠檬酸钙组成。此外或者，上述干燥粉体调配物可含有钙盐，其提供如下列量的Ca+2 至少约5重量％ Ca+2、至少约7重量％ Ca+2、至少约10重量％ Ca+2、至少约11重量％ Ca+2、至少约12重量％ Ca+2、至少约13重量％ Ca+2、至少约14重量％ Ca+2、至少约15重量％ Ca+2、至少约17 重量％ Ca+2、至少约20重量％ Ca+2、至少约25重量％ Ca+2、至少约30重量％ Ca+2、至少约35 重量％ Ca+2、至少约40重量％ Ca+2、至少约45重量％ Ca+2、至少约50重量％ Ca+2、至少约55 重量％ Ca+2、至少约60重量％ Ca+2、至少约65重量％ Ca+2或至少约70重量％ Cf2。当干燥粉体盐调配物含有乳酸钙或柠檬酸钙，且在所述干燥粉体调配物中的钠盐，钠盐量可依所欲的钙钠比率而定。例如，所述干燥粉体调配物可含有至少约1.6重量％钠盐、至少约5重量％钠盐、至少约10重量％钠盐、至少约13重量％钠盐、至少约15 重量％钠盐、至少约20重量％钠盐、至少约24. 4重量％钠盐、至少约28重量％钠盐、至少约30重量％钠盐、至少约30. 5重量％钠盐、至少约35重量％钠盐、至少约40重量％钠盐、 至少约45重量％钠盐、至少约50重量％钠盐、至少约55重量％钠盐、或至少约60重量％ 钠盐。此外或者，干燥粉体盐调配物可含有钠盐，其提供如下列量的Na+至少约0. 1 量％ Na+、至少约0. 5量％ Na+、至少约1重量％ Na+、至少约2重量％ Na+、至少约3重量％ Na+、至少约4重量％ Na+、至少约5重量％ Na+、至少约6重量％ Na+、至少约7重量％ Na+、至少约8重量％ Na+、至少约9重量％ Na+、至少约10重量％ Na+、至少约11重量％ Na+、至少约12重量％ Na+、至少约14重量％ Na+、至少约16重量％ Na+、至少约18重量％ Na+、至少约 20重量％ Na+、至少约22重量％ Na+、至少约25重量％ Na+、至少约27重量％ Na+、至少约四重量％ Na+、至少约32重量％ Na+、至少约35重量％ Na+、至少约40重量％ Na+、至少约45重量％ Na+、至少约50重量％ Na+、或至少约55重量％ Na+。某些钙盐溶解后于每摩尔钙盐提供两摩尔或更多摩尔Cf2。上述钙盐可为特定适合于制造富含钙的液体或干燥粉体调配物，因而可传递有效量的阳离子(例如，Ca2+、Na+、或 Ca2+及Na+)。例如，一摩尔的柠檬酸钙溶解后提供三摩尔的Ca2+。一般优选的钙盐也是具有低分子量的盐和/或含有低分子量的阴离子。低分子量的钙盐(例如含有钙离子及低分子量阴离子的钙盐)相对于高分子量盐及含有高分子量阴离子的钙盐是富含钙的。一般优选的钙盐具有如下列分子量小于约1000g/mol、小于约950g/mol、小于约900g/mol、小于约850g/mol、小于约800g/mol、小于约750g/mol、小于约700g/mol、小于约650g/mol、小于约600g/mol、小于约550g/mol、小于约510g/mol、小于约500g/mol、小于约450g/mol、小于约400g/mol、小于约350g/mol、小于约300g/mol、小于约250g/mol、小于约200g/mol、小于约150g/mol、小于约125g/mol、或小于约lOOg/mol。此外或者，一般优选为总重量的钙盐中钙离子供予实质部分的重量。一般优选为钙离子重量是总钙盐的至少10%、总钙盐的至少 16%、至少20%、至少24. 5%、至少、至少31%、至少；35%、或至少38%。一些盐调配物含有钙盐，其中，钙与所述钙盐的总重的重量比率是介于约0. 1至约0. 5。例如，钙与所述钙盐的总重的重量比率是介于约0. 15至约0. 5、介于约0. 18至约 0. 5、介于约0. 2至约0. 5、介于约0. 25至约0. 5、介于约0. 27至约0. 5、介于约0. 3至约 0. 5、介于约0. 35至约0. 5、介于约0. 37至约0. 5、或介于约0. 4至约0. 5。一些盐调配物含有乳酸钙及钠盐，例如0. 15M氯化钙中有0. 12M乳酸钙或柠檬酸钙、或0.90%盐水中有3. 7% (w/v)乳酸钙。一些盐调配物含有乳酸钙或柠檬酸钙，且钠盐的特征为钙钠的比率(摩尔摩尔)。适合的钙钠(摩尔摩尔)比率的范围是从约 0.1 1 至约 32 1、约 0. 5 1 至约 16 1、约 2 1 至约 16 1、约 4 1 至约 12 1、 约1 1至约8 1。例如，钙钠(摩尔摩尔)的比率可为约0. 77 1、约1 1、约 1 1.3、约1 2、约2 1、约4 1、约8 1或约16 1 (摩尔摩尔)。在特定的实例中，所述盐调配物含有乳酸钙或柠檬酸钙及氯化钙，且钙钠比率为约8 1(摩尔摩尔)。此类型的水性液体盐调配物可依张力及存在于调配物中的钙盐与钠盐的浓度而变化。 例如，所述盐调配物可含有在表1所列示的张力和摩尔浓度下的乳酸钙及氯化钙。表1液体乳酸钙及氯化钙调配物
权利要求
1.一种医药组合物，包括以选自乳酸钙和柠檬酸钙所组成群组的钙盐作为活性成分， 其中，所述医药组合物适合用于吸入剂。
2.根据权利要求1所述的医药组合物，进一步包括钠盐。
3.根据权利要求2所述的医药组合物，其中，所述钠盐是选自下列所组成的群组氯化钠、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、硫酸钠、硬脂酸钠、抗坏血酸钠、苯甲酸钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、亚硫酸氢钠、柠檬酸钠、乳酸钠、硼酸钠、葡萄糖酸钠和偏硅酸钠。
4.根据权利要求2或3所述的医药组合物，其中，所述钙与钠的比率是介于约2 1(摩尔摩尔)至约16 1 (摩尔摩尔)。
5.根据权利要求2或3所述的医药组合物，其中，所述钙与钠的比率是介于约4 1(摩尔摩尔)至约12:1(摩尔摩尔)。
6.根据权利要求2或3所述的医药组合物，其中，所述钙与钠的比率是介于约4 1(摩尔摩尔)至约16 1 (摩尔摩尔)。
7.根据权利要求2或3所述的医药组合物，其中，所述钙与钠的比率是约8 1(摩尔 摩尔)。
8.根据权利要求2或3所述的医药组合物，其中，所述钙与钠的比率是约1 1(摩尔 摩尔)。
9.根据权利要求2或3所述的医药组合物，其中，所述钙与钠的比率是约1 1.3(摩尔摩尔)。
10.根据权利要求2或3所述的医药组合物，其中，所述钙与钠的比率是约1 2(摩尔摩尔)。
11.根据权利要求2至10中任一项所述的医药组合物，其中，所述钠盐是氯化钠。
12.根据权利要求11所述的医药组合物，其中，所述Ca Na的比率是约8 1(摩尔 摩尔)。
13.根据前述权利要求中任一项所述的医药组合物，其中，所述医药组合物是调配来传递约0. 005mg/kg体重/剂量至约10mg/kg体重/剂量的钙盐剂量到肺或鼻腔。
14.根据前述权利要求中任一项所述的医药组合物，其中，所述医药组合物是调配来传递约0. lmg/kg体重/剂量至约ang/kg体重/剂量的钙盐剂量到肺或鼻腔。
15.根据前述权利要求中任一项所述的医药组合物，其中，所述医药组合物是调配来传递约0. 00lmg/kg体重/剂量至约10mg/kg体重/剂量的钠盐剂量到肺或鼻腔。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的医药组合物，其中，所述钙盐是乳酸钙。
17.根据权利要求16所述的医药组合物，其中，所述组合物是液体调配物。
18.根据权利要求17所述的医药组合物，其中，所述乳酸钙是以约0.5%至约20%(w/ ν)的浓度存在。
19.根据权利要求1至15中任一项所述的医药组合物，其中，所述医药组合物是干燥粉体。
20.根据权利要求19所述的医药组合物，其中，所述钙盐是乳酸钙。
21.根据权利要求19所述的医药组合物，其中，所述钙盐是柠檬酸钙。
22.根据权利要求19至21中任一项所述的医药组合物，其中，所述钙盐是以约20%至约99% (w/w)的浓度存在。
23.根据前述权利要求中任一项所述的医药组合物，进一步包括额外的治疗剂。
24.根据前述权利要求中任一项所述的医药组合物，进一步包括赋形剂。
25.根据权利要求M所述的医药组合物，其中，所述赋形剂是选自下列所组成的群组 乳糖、甘氨酸、丙氨酸、白氨酸、异白胺酸、海藻糖、二棕榈酸磷脂酰胆碱(DPPC)、双磷脂酰甘油(DPPG) ,1,2- 二软脂羟基-sn-甘油-3-磷-L-丝氨酸(DPPS) ,1,2- 二软脂羟基-sn-甘油-3-磷酰胆碱(DSPC)、1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酰乙醇胺(DSPE)、1_棕榈酰基-2-油酰磷脂胆碱(POPC)、聚环氧化乙烷-9-月桂基醚、三油酸山梨坦(Span 85)、甘氨胆酸盐、表面活性肽、泰洛沙泊(tyloxapol)、磷酸钠、右旋糖酐、糊精、甘露醇、麦芽糊精、人类血清白蛋白、重组人类血清白蛋白及生物可降解的聚合物。
26.根据前述权利要求中任一项所述的医药组合物，其中，所述组合物是单位剂量组合物。
27.一种用于治疗呼吸道感染的方法，包括投予患有呼吸道感染、或呈现呼吸道感染的病征的个体有效量的权利要求1至26中任一项所述的医药组合物。
28.一种用于预防呼吸道感染的方法，包括投予处于接触呼吸道感染风险的个体有效量的权利要求1至26中任一项所述的医药组合物。
29.一种用于降低呼吸道感染传播的方法，包括投予患有呼吸道感染、呈现呼吸道感染的病征或处于接触呼吸道感染风险的个体有效量的权利要求1至26中任一项所述的医药组合物。
30.一种用于降低颗粒散落的方法，包括投予患有呼吸道感染、呈现呼吸道感染的病征或处于接触呼吸道感染风险的个体，有效量的权利要求1至沈中任一项所述的医药组合物。
31.根据权利要求27至30中任一项所述的方法，其中，所述感染是选自下列所组成群组的细菌所产生的感染肺炎链球菌Mi^ptococcus pneumoniae、金黄色葡萄球菌 Staphylococcus aureus、无乳链球菌 Streptococcus agalactiae、流感嗜血杆菌 Haemophilus influenzae、克雷白氏月市炎杆菌 Klebsiella pneumoniae、大肠杆菌 Escherichia coli、M M If lif Pseudomonas aeruginosa^IM ^1 lif Moraxella catarrhalis> 月市炎披衣菌 Chlamydophila pneumoniae、月市炎霄菜菌 Mycoplasma pneumoniae、嗜月市性退伍军人杆菌Legionella pneumophila、结核分枝杆菌Mycobacterium tuberculosis、^白克霍德菌属 Burkholderia spp.及炭|]|杆菌 Bacillus anthracis。
32.根据权利要求27至30中任一项所述的方法，其中，所述感染是选自下列所组成群组的病毒所产生的感染流感病毒influenza virus、呼吸道融合病毒respiratory syncytial virus、腺病毒adenovirus、间质月市炎病毒metapneumovirus、巨细胞病毒 cytomegalovirus、副流感病毒 para influenza virus、鼻病毒 rhinovirus、单纯性疱疫病毒 herpes simplex virus、SARS 冠状病毒 SARS-coronavirus 及天花病毒 smallpox。
全文摘要
本发明是关于适合用于吸入剂的医药组合物，包括以乳酸钙或柠檬酸钙作为活性成分。本发明也关于治疗、预防和降低呼吸道感染的传播的方法，包括投予包括以乳酸钙或柠檬酸钙作为活性成分的医药组合物。
文档编号A61K31/16GK102448439SQ201080023260
公开日2012年5月9日 申请日期2010年3月26日 优先权日2009年3月26日
发明者D·L·哈瓦, J·C·尚, M·M·利普, R·W·克拉克, R·巴蒂奇 申请人:普马特里克斯公司