抗流行性感冒调配物及方法

专利名称：抗流行性感冒调配物及方法
技术领域：
本发明关于一种医药组成物，其包括一种作为活性成分的钙盐及进一步包括另一种抗流行性感冒药剂，以及使用所述医药组成物治疗、预防或降低散播流行性感冒病毒感染的方法。
背景技术：
流行性感冒，一般俗称流感，是一种由正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)(流行性感冒病毒)的RNA病毒引起的鸟类及哺乳类的传染性疾病。于人类，流行性感冒感染的常见症状为发烧、喉咙痛、肌肉痛、严重头痛、咳嗽、以及虚弱及疲劳(出自Merck Manual Home Edition. "Influenza =Viral Infections”)。于更严重的例子，流行性感冒造成肺炎，其特别是在年幼者及年长者可能致命。有时流行性感冒会与一般感冒混淆，但流行性感冒是更严重的疾病，且是由不同种类病毒引起(Lancet Infect Dis 5(11) :718_25 (2005))。典型地，流行性感冒自被感染的动物透过空气传播含有病毒的液滴及悬浮物，以及自被感染的鸟类透过其粪便传播。流行性感冒也可藉由唾液、鼻腔分泌物、排泄物及血液传播。感染是透过与此等体液或被污染的表面接触而发生。于季节流行性疾病发生时，流行性感冒于全世界散播。于大流行年间有数百万人丧生，而于非大流行年间则有数十万人丧生。通常，新型流行性感冒病毒株源自动物品种中的现存流感病毒的突变，变得对人类有感染性。自从1990年左右亚洲首度有人类丧生，致死性禽类病毒株H5W引起新流行性感冒大流行的最大风险；然而，此病毒并未突变至易于人类间散播。对抗流行性感冒的疫苗最常施打于工业化国家的高风险人类及饲养的家禽类 (WHO weekly Epidemiological Record,August 2005，vol. 80，33，pp. 277-288 ；Poult Sci 77 (8) 1143-5 (1998))。最常见的人类疫苗是三价流行性感冒疫苗，含有来自三种病毒株的经纯化与失活的原料。典型地，这种疫苗包含来自两种A型流行性感冒病毒亚种及一种B 型流行性感冒病毒株的原料(Thorax 57 Suppl 2:1124-1130)。由于流行性感冒病毒历时迅速改变且不同病毒株变为具有优势，因此这个年度调配的疫苗可能隔年便无效。在疫苗无效或流感患者从未接种疫苗的情况下，可使用抗病毒药物(如克流感 (oseltamivir))治疗流行性感冒，而搭配神经胺酸酶(neuraminidase)抑制剂特别有效。 然而，近年来，对于神经胺酸酶抑制剂具有抗性的Hmi及H3N2 A型流行性感冒迅速地传遍全世界。抗药性流行性感冒病毒(如克流感抗性)的出现突显了可治疗流行性感冒的新型治疗的发展的需求。而单一流感季节期间的众多流行性感冒病毒株的出现及确认患者感染何种病毒株的无效率突显了类流行性感冒疾病的治疗的需求，藉此使患者显现类流感症
5状时，不须等待流行性感冒感染的确认便可接受治疗。

发明内容
本发明是关于一种医药组成物，其包括一种作为活性成分的钙盐及进一步包括另一种抗流行性感冒药剂。本发明的医药组成物适合投予至呼吸道，例如，藉由吸入剂(如 喷雾剂)。在一具体实施例中，所述医药组成物包括钙盐，如氯化钙、乳酸钙、柠檬酸钙、硫酸钙等，以及流行性感冒神经胺酸酶抑制剂，如扎那米韦(zanamivir)。本发明是关于用于治疗、预防或降低散播流行性感冒或类流行性感冒疾病的方法，包括投与有效剂量的医药组成物至个体。本发明也是关于用于治疗、预防或降低散播流行性感冒或类流行性感冒疾病的方法，包括投予有效量的盐调配物(如钙盐调配物)及有效量的抗流行性感冒药剂至其需要的人体，其中，所述盐调配物是投予至呼吸道。例如，疑似患有流行性感冒、确定患有流行性感冒、具有患流行性感冒风险、或者患有类流行性感冒的个体可依照本文所述方法治疗。本发明也是关于本文所述的盐调配物的用途，以及制造用于治疗、预防或降低散播流行性感冒或类流行性感冒疾病的药剂的抗流行性感冒药剂。本发明也是关于用于治疗、预防或降低散播类流行性感冒疾病的方法，包括投予有效量的盐调配物(如钙盐调配物)，其中，所述盐调配物是投予至呼吸道。在一具体实施例中，类流行性感冒疾病是副流行性感冒。


图1显示流行性感冒病毒神经胺酸酶抑制剂帕拉米韦(peramivir) (IX)、 BCX-187 (X)、BCX-1898 (XI)、BCX-1923 (XII)、A-192558 (XIII)、及 A-315675 (XIV)的构造。
ΙΧ-ΧΙΙ,Β Smee et al. , Antimicrob. Agents Cheother. ，45 :743_748 (2001) 。 XIII，见 Wang et al.，J. Med. Chem, 44 1192-1201 (2001)；以及关于 XIV，见 Hanessian et al.，J. Am. Chem. Soc, 124 :4716_4721 (2002)。图2显示流行性感冒病毒神经胺酸酶抑制剂R-125489 (XV)、CS_8958 (XVI)及扎那米韦的二聚体(XVII)的结构。关于 XV 及 XVI,IYamashita et al.，Antimicrob. Agents Cheother. ,53 186-192 (2009)；以及关于 XVII，见 Macdonald et al. ,Antimicrob. Agents Cheother. ,48 :4542_4549(2004)。图3显示流行性感冒病毒M2信道抑制剂金刚烷胺(XVIII)、金刚乙胺(XIX)、螺环 [环丙烷_1，2’ -金刚烷]-2-胺(XX)、螺环[吡咯啶_2，2’ -金刚烷胺](XXI)、螺环[哌啶-2，2’ -金刚烷胺](XXII)、2-(1-金刚烷基)吡咯啶(XXIII)、1-(2_金刚烷基)哌啶 (XXIV)、3_(2-金刚烷基)吡咯啶(XXV)、2-(1-金刚烷基)哌啶(XXVI)、及2-(1-金刚烷基)-2-甲基吡咯啶(XXVII)。关于 XVIII，见 Davies et al, Science, 144 862-863 (1964)； 失 ψ XIX, B Zoidis et al, Antimicrob. Agents Chemother. , 14 153-164(2003)；失于 XX 及 XXI，见 Kolocouris，et al, J. Med. Chem. ,37 :2896_2902 (1994)；关于 XXII， 见 Kolocouris，et al, J. Med. Chem. , 39 3307-3318 (1996)；关于 XXIII，见 Kolocouris， et al，Bioorg. Med. Chem. Lett.，9 :3465-3470 (1999)；关于 XXIV，见 Stamatiou et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. ,11 2137-2142 (2001)；关于 XXV 及 XXVI，见 Stamatiou et al,Bioorg. Med. Chem. Lett. , 11 5485-5492(2003)；以及关于 XXVII，见 Zoidis et al, Bioorg. Med. Chem. Lett.，14 :3341_3348 (2006)。图 4 显示利巴韦林(ribavirin) (XXVIII)及韦拉米啶(viramidine) (XXIX)，其为肉苷5，-单磷酸(IMP)去氢酶的抑制剂。关于XXVIII，见Sidwell et al, Science, 177 705-706(1972)；以及关于 XXIX，见 Sidwell et al, Antiviral Res.，68 10-17 (2005)。图5显示流行性感冒RNA聚合酶抑制剂2’ -去氧-2’ -氟鸟苷(FdG，XXX)、福路提买(flutimide) (XXXI)、噻二唑并[2，3_a]嘧啶(XXXII)、醯基硫脲嘧啶(XXXIII)及 T-705 (XXXIV)。关于 XXX，见 Tuttle，et al, J. Med. Chem. , 36 119-125 (1993)；关于 XXXI， BTomassini et al,Antimicrob. Agents Chemother. ,40 1189-119 (1996) -,^i^IIIIlR XXXIII，见 Sun et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. , 16 162-166 (2006)；以及关于 XXXIV，见 Furuta et al, Antimicrob. Agents Chemother. ,46 :977_981 (2002)。图6A及图6B为显示干燥粉体钙盐调配物以剂量依赖性的方式降低流行性感冒感染的图表(A 流行性感冒A//33/1 ；B 流行性感冒A/Panama/2007/99)。以无暴露于调配物的Calu3细胞做为控制组，并与暴露于不同的干燥粉体调配物剂量的Calu3细胞比较。病毒释出的浓度以细胞暴露于每个喷雾调配物定量。每个符号代表各情况下三孔重复的平均差及标准差。数据以单因子ANOVA及Tukey多重比较后测试作统计分析。图7为显示小鼠的流行性感冒模式中的液体调配物剂量范围的图表，其指出于此模式中，较高浓度(4X及8X)最有效。在感染流行性感冒A/PR/8 (Hmi)三小时前以每种指定浓度的液体调配物处理BALB/c小鼠(n = 7-8，每组)。在感染后三小时依序处理小鼠， 接着进行BID，为期11天。动物生存时，21天内的动物体温改变及体重改变皆纪录。相较于控制组小鼠，以4X及8X调配物处理的小鼠显示增加的存活量。图8A及8B为显示钙盐调配物处理延迟感染了流行性感冒的雪貂的开始发烧及降低体温的图表。控制组雪貂、经1. 3% CaCl2-O. 9% NaCl处理的雪貂、经4X调配物处理的雪貂、或经8X调配物处理的雪貂的体温改变(平均值士SEM)。经处理的雪貂显示(A)在研究的整个过程中，延迟的开始发烧及具有较低的体温(P < 0. 0001，二因子AN0VA)。(B)相较于控制组动物，经处理的雪貂在发烧高峰具有较低的体温(感染后36小时；*ρ < 0. 05，**p < 0. 01 的 Mann-Whitney U 试验；控制组的 η = 9，经 1. 3% CaCl2-O. 9% NaCl 处理组的 η =9，以及经4Χ及8Χ处理组的η = 10)。图9Α及9Β为显示投与钙盐调配物预防感染了流行性感冒的雪貂的体重损失。控制组、经1. 3% CaCl2-O. 9% NaCl处理组、经4Χ处理组、或经8Χ处理组自0小时的体重损失百分率。经处理的雪貂显示(A)在研究的整个过程中，较少的体重损失(ρ < 0. 0001，二因子AN0VA)。(B)相较于控制组动物，经处理的雪貂在发烧高峰具有较少的体重损失(感染后 48 小时；*ρ < 0. 05，**ρ < 0. 01 的 Mann-Whitney U 试验；除了经 1. 3% CaCl2-O. 9% NaCl处理组的η = 9，其它所有组的η = 10)。图10A-C为显示钙盐调配物预防雪貂对于流行性感冒感染的发炎反应。于指定时间每天进行一次鼻腔清洗，并计每个鼻腔清洗物的发炎细胞数。每个分析的时间点丢弃有显着血量的鼻腔清洗物。显示控制组、经1. 3% CaCl2-O. 9% NaCl处理的雪貂、经4Χ处理的雪貂、或经8Χ处理的雪貂的平均值(士SEM)。钙盐调配物的处理降低鼻腔清洗物中的发炎细胞数至统计上的显着程度，于整体过程(p< 0.0001，二因子AN0VA)，(B)于控制组动物的发炎细胞浸润高峰(72小时广ρ < 0. 01及< 0. 001的Mann-Whitney U试验；于72 小时，控制组的η = 5，经1. 3% CaCl2-O. 9% NaCl处理组及经4Χ处理组的η = 6及经8Χ 处理组的η = 7)。图 11 为显示 1. 3% CaCl2-O. 9% NaCl、扎那米韦(1. 0nM、0. InM 及 0. OlnM)、及扎那米韦(1. OnM,0. InM及0. OlnM)于1. 3% CaCl2-O. 9% NaCl中，抑制体外系统的流行性感冒病毒感染的长条图。此长条图显示0. InM或0. OlnM扎那米韦于1. 3% CaCl2-O. 9% NaCl 抑制感染的程度较单独的1. 3% CaCl2-O. 9% NaCl及相同剂量的扎那米韦更大。图12为显示0. InM扎那米韦、钙盐调配物(0. 5Χ、2Χ、8Χ)，及钙盐调配物中的扎那米韦抑制病毒性感染的长条图。此长条图显示扎那米韦与每种钙盐调配物的组合物抑制感染的程度较单独的钙盐调配物或单独的扎那米韦更大。图13为显示0. InM扎那米韦、钙盐调配物(0. 5Χ、2Χ、8Χ)，及钙盐调配物中的扎那米韦抑制病毒性感染的长条图。此长条图显示扎那米韦与每种钙盐调配物的组合物抑制感染的程度较单独的钙盐调配物或单独的扎那米韦更大。图14为显示扎那米韦、钙盐调配物或扎那米韦与钙盐调配物抑制病毒性感染的长条图。此直方图显示含有扎那米韦与钙盐的调配物抑制感染的程度较钙盐调配物或扎那米韦调配物更大。图15为显示IOnM奥斯他韦、钙盐调配物(0. 5Χ、2Χ、8Χ)，及奥斯他韦与钙盐调配物的组合物抑制病毒性感染的长条图。此长条图显示奥斯他韦与钙盐调配物的组合物抑制感染的程度较单独的钙盐调配物或单独的奥斯他韦更大。图16为显示0. InM利巴韦林、钙盐调配物(0. 5Χ、2Χ、8Χ)，及钙盐调配物中的利巴韦林抑制病毒性感染的长条图。此长条图显示相较于单独的钙盐调配物或单独的利巴韦林，利巴韦林与每种钙盐调配物的组合物无统计学上显着的抑制感染程度。图17为显示唾液酸水解酶、2Χ钙盐调配物、及唾液酸水解酶与2Χ钙盐调配物的组合物抑制病毒性感染的长条图。此长条图显示唾液酸水解酶与2Χ钙盐调配物的组合物抑制感染的程度较单独的钙盐调配物或单独的唾液酸水解酶更大。图18显示唾液酸水解酶、钙盐调配物(0. 5Χ、2Χ、8Χ)、及唾液酸水解酶于钙盐调配物抑制病毒性感染的长条图。此长条图显示唾液酸水解酶与0. 5Χ及2Χ钙盐调配物的组合物抑制感染的程度较单独的钙盐调配物或单独的0. 5Χ或2Χ唾液酸水解酶更大。相较于单独的8Χ钙盐调配物，8Χ钙盐调配物与唾液酸水解酶的组合物无统计学上显着地降低病毒效价。图19为显示金刚乙胺(IOnM)与钙盐调配物(0. 5Χ、2Χ、8Χ)的组合物较单独的金刚乙胺处理有效。以加至基底侧培养介质的具有或不具有金刚乙胺的Ca Na调配物处理细胞。相较于单独的金刚乙胺，具有金刚乙胺的2Χ或8Χ调配物的组合物产生较大的病毒效价降低量，然而，与单独的Ca Na调配物并无统计学上的差异。相较于单独的0.5Χ处理，0. 5Χ调配物及金刚乙胺显着降低病毒效价，然而与单独使用金刚乙胺的情形无统计学上的差异。图20为显示金刚乙胺(InM)与钙盐调配物(0. 5Χ、2Χ、8Χ)的组合物较单独的金刚乙胺处理有效。以加至基底侧培养介质的具有或不具有金刚乙胺的Ca Na调配物处理细胞。每个组合物处理较单独的金刚乙胺处理有效，然而，在任何组合物处理及单独的Ca Na调配物暴露间无统计学上的差异。图21为钙盐调配物(0. 5X、2X、8X)于Calu3细胞及正常人类支气管表皮(NHBE) 细胞皆降低人类副流行性感冒病毒3 (hPIV3)。使用MK-2细胞并以TCID5tl试验确认细胞感染24小时候的顶端清洗物病毒效价。相似于得自流行性感冒病毒株的先前数据，副流行性感冒的效价以剂量反应性的方式降低。图22为显示钙盐调配物剂量反应地降低Calu3细胞中的流行性感冒感染。以钙对钠为8 1的莫耳比率以及0. 5X、2X及8X张力(IX =等张)的液体调配物处理Calu3 细胞。确认处理24小时候的病毒效价，并计算每株病毒相对于未经处理的控制组的效价降低倍数。各个受测病毒列示于此图与表10中。图23为显示钙盐调配物剂量反应地降低NHBE细胞的病毒感染。以指定的调配物处理来自四个不同捐赠者的NHBE细胞，并以流行性感冒A/Panama/2007/99感染。于感染24小时后确认病毒效价。数据以未经处理(空气)的控制组标准化，及以来自控制组的 TCID5tlAiL的Iogltl变化值呈现。数据为每次实验的2至3重复的平均值士SD。N. D =未确认。
具体实施例方式本发明是关于含有钙盐及抗流行性感冒药剂的医药组成物，以及用于治疗或预防流行性感冒病毒感染及类流行性感冒疾病的方法。如本文所述，使用钙盐调配物及抗流行性感冒药剂(如流行性感冒病毒神经胺酸酶抑制剂(NAIs))抑制流行性感冒病毒的研究结果显示钙盐调配物及抗流行性感冒药剂皆抑制流行性感冒病毒。这些研究也显示当钙盐调配物及抗流行性感冒药剂(如NAIs)以组合治疗形式使用时，较单独使用钙盐调配物或流行性感冒剂而言，产生无法预期地更大的流行性感冒病毒复制的抑制作用。相较于相同剂量但缺少钙盐调配物的抗流行性感冒药剂而言，某些剂量的抗流行性感冒药剂组合钙盐调配物造成大于10倍的抑制作用。这些结果证实钙盐及抗流行性感冒药剂(如NAIs)间的治疗协同作用可在较低剂量的抗流行性感冒药剂产生优秀的功效。所述医药组成物提供额外效益，例如，所述调配物可投予以治疗流行性感冒、或是抗流行性感冒疾病及与流行性感冒有关的相伴细菌感染。[定义]本文所使用的术语「盐类调配物」意指一种调配物，含有作为活性成分的有效量盐类(如钙盐)，并且适合投予至呼吸道(如经由吸入)。盐类调配物不含有任何额外的抗流行性感冒药剂。本文所使用的术语「医药调配物」意指一种调配物，含有作为活性成分的有效量盐类(如钙盐)，及有效量的额外的抗流行性感冒药剂，并且适合投予至呼吸道(如经由吸入)。本文所使用的术语「喷雾剂」意指优良的雾状颗粒(包含液体及非液体颗粒， 如干燥粉体)的任何制剂，典型具有体积中位数几何直径(volume median geometric diameter)为约0. 1至约30微米(microns)或质量中位数气体动力学直径(mass median aerodynamic diameter)为介于约0. 5至约10微米。较佳地，所述雾状颗粒的体积中位数几何直径为小于约10微米。较佳地，所述喷雾状颗粒的体积中位数几何直径为约5微米。例
9如，所述喷雾剂可含有体积中位数几何直径为下列范围的颗粒介于约0. 1至约0. 3微米， 介于约0. 5至约20微米，介于约0. 5至约10微米，介于约1. 0至约3. 0微米，介于约1. 0 至5. 0微米，介于约1. 0至10. 0微米，介于约5. 0至15. 0微米。较佳的质量中位数气体动力学直径为介于约0. 5至约10微米，介于约1. 0至约3. 0微米，或介于约1. 0至5. 0微米。本文所使用的术语「协同性(synergistic)有效量」意指盐类(如钙盐)的量及抗流行性感冒药剂的量，于投予以产生其治疗活性的重迭时(如；大致上投予于相同时间)，产生超过最高单一药剂效果(HSA协同作用)或超过Bliss独立(Bliss协同作用)的治疗或预防效果。关于统计分析及协同作用参见Boresy et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100 :7977-7982(2003)及 Bliss，C. I.，Ann Appl. Biol. ,26 :585_615 (1939)。例如，协同性有效量可造成的治疗或预防效果为使用HAS预测值时超过下列范围的加成(additivesm) 至少约5 %，至少约10%，至少约15%，至少约20%，至少约25%，至少约30%，至少约 35%，或者至少约40%。此外，协同性有效量可造成的治疗或预防效果为使用Bliss预测时超过下列范围的加成至少约5%，至少约10%，至少约15%，至少约20%，至少约25%，至少约30 %，至少约35 %，或者至少约40 %。本文所使用的术语「呼吸道」包含上呼吸道(如鼻道、鼻腔、喉咙、咽)、呼吸气道 (如喉、气管、支气管、细支气管)及肺(如呼吸细支气管、肺泡管、肺泡囊、肺泡)。本文所使用的术语「干燥粉体」意指含有良好散布性的可吸入的干燥颗粒的组成物，可散布于吸入装置且随后被受试者吸入。这种干燥粉体或干燥颗粒可含有至多约15% 水或其它溶剂，或者实质上不含水或其它溶剂，或者无水的。本文使用的「IX」张力(tonicity)意指一种相对于正常人类血液与细胞为等张 (isotonic)的溶液。使用相对于IX溶液的适当倍数溶液来记载相较于正常人类血液与细胞为低张或高张的溶液。例如，低张溶液可具有0. 1X、0. 25X或0. 5X张力，而高张溶液可具有 2X、3X、4X、5X、6X、7X、8X、9X 或 IOX 张力。本文所使用的术语「类流行性感冒疾病」意指呈现类流行性感冒症状的疾病，美国疾病控制中心定义所述症状为发生及咳嗽，或是发烧及喉咙痛。类流行性感冒疾病不包含流行性感冒。较佳地，类流行性感冒疾病非RSV感染。本发明是关于含有至少一种作为活性成分的钙盐及一含有一种抗流行性感冒药剂的医药组成物，以及使用所述医药组成物以治疗或预防及降低接触传染(contagion)流行性感冒病毒感染及类流行性感冒疾病(如副流行性感冒)的方法。本发明也是关于用于治疗或预防及降低接触传染流行性感冒病毒感染及类流行性感冒疾病(如副流行性感冒)的方法，藉由投予盐类调配物至呼吸道，以及也投予另一种抗流行性感冒药剂至其需要的受试者。[盐类调配物]本发明所使用的盐类调配物含有至少一种作为活性成分的盐类，及视需要地含有额外的盐类或药剂，且意欲投予至呼吸道(如藉由吸入剂盐类调配物的喷雾剂)。无期许结合特定理论，咸信由本文所述的盐类调配物及方法产生的治疗及预防的益处，是由于投予所述盐类组成物后，增加呼吸道内(如肺粘液或呼吸道内衬液体(airway lining fluid))的阳离子量(阳离子来自所述盐类，如Ca2+)。当所述盐类调配物投予至呼吸道时，可包含下列元素的任何无毒性盐形式钠、钾、镁、钙、铝、硅、钪、钛、钒、铬、钴、镍、铜、锰、锌、锡、银及相似元素。所述盐类调配物可为任何所欲形式，如溶液、乳液、悬浮液、或干燥粉体(如干燥粉体)。较佳的盐类调配物，如可经雾化的溶液及干燥粉体。较佳的盐类调配物含有钠盐(如盐水(0. 15莫耳浓度(M)NaCl 或0.9%溶液)、钙盐、或钠盐及钙盐的混合物。当调配物包括钙盐、钠盐或钙盐或钠盐的组成物时，若有需要，也可含有一种或多种其它盐类。所述盐类调配物可包括所欲的多剂量或单位剂量组成物。适合的钠盐包含，例如氯化钠、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、硫酸钠、硬脂酸钠、抗坏血酸钠、苯甲酸钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、亚硫酸氢钠、柠檬酸钠、硼酸钠、葡萄糖酸钠、偏硅酸钠、及乳酸钠等、或其组合物。适合的钙盐包含，例如，氯化钙、碳酸钙、醋酸钙、磷酸钙、褐藻酸钙(calcium alginate)、硬脂酸钙、山梨酸钙、硫酸钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙及柠檬酸钙等、或其组合物。适合的镁盐包含，例如，碳酸镁、醋酸镁、磷酸镁、褐藻酸镁、山梨酸镁、葡萄糖酸镁、柠檬酸镁、乳酸镁、硫酸镁、硬脂酸镁、三硅酸镁、氯化镁等、或其组合物。适合的钾盐包含，例如，碳酸氢钾、氯化钾、柠檬酸钾、硼酸钾、亚硫酸钾、磷酸二氢钾、褐藻酸钾、苯甲酸钾、乳酸钾、硫酸钾等、或其组合物。额外适合的盐类包含硫酸铜、氯化铬、氯化亚锡、及相似的盐类。其它适合的盐类包含氯化锌、氯化铝及氯化银。所述盐类调配物一般制得或包括生理上可接受的载剂或赋形剂。对于溶液、悬浮液或乳液形式的盐类调配物而言，可包含任何适合的载剂或赋形剂。适合的载剂包含，例如，水性、酒精/水性、或酒精溶液，乳液或悬浮液，包含水、盐水、乙醇/水溶液、缓冲媒介等。对于干燥粉体形式的盐类调配物而言，适合的载剂或赋形剂包含，例如，醣类(如乳糖、海藻糖(trehalose))、糖醇类(如甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇)、胺基酸类(如甘胺酸、丙胺酸、白胺酸、异白胺酸)、二软脂醯磷脂醯胆碱(DPPC)、二磷脂醯甘油(DPPG)、1， 2- 二软脂醯基-sn-甘油-3-磷-L-丝胺酸(DPPS)、1，2- 二软脂醯基-sa-甘油-3-磷醯胆碱(DSPC)、1，2-二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DSPE)、1-软脂醯基-2-油醯磷脂胆碱(POPC)、脂肪醇、月桂醇聚氧乙烯-9-醚、表面活性的脂肪酸、去水山梨醇三油酸酉旨(sorbitan trileate, Span 85)、甘胆酸盐(glycocholate)、表面活性月太(surfactin)、 (poloxomer)、去水山梨醇脂肪酸酯、四丁酚醛(tyloxapol)、磷脂质、烷基化醣类、磷酸钠、 麦芽糊精(maltodetrin)、人类血清白蛋白(如重组的人类血清白蛋白)、生物可降解的聚合物(如PLGA)、类糊精(dextran)、糊精(dextrin)等。若有需要，盐类调配物也可含有添加物、防腐剂、或流体、营养剂或电解质补充剂(参见，Remington' s Pharnaceutical, 17th Edition, Mark Publising Co.，PA,1985)。盐类调配物较佳含有盐类浓度(如钙盐、钠盐)，以允许方便投予有效量调配物至呼吸道。例如，为了传递有效量至受试者的呼吸道，一般希望液体调配物不太稀释以便所述调配物形成所需的大量喷雾状(nebulize)。长期投予是不利的，且一般调配物应浓缩至足以允许有效量被投予至呼吸道(如藉由吸入剂雾状调配物，如喷雾液或雾状干燥粉体) 于不多于约120分钟内，不多于约90分钟，不多于约60分钟，不多于约45分钟，不多于约 30分钟，不多于约25分钟，不多于约20分钟，不多于约15分钟，不多于约10分钟，不多于约7. 5分钟，不多于约5分钟，不多于约4分钟不多于约3分钟不多于约2分钟不多于约1 分钟，不多于约45秒，或不多于约30秒。例如，液体盐类调配物可含有约0. 01%至约30%的盐类(w/v)，介于0. 至约20%的盐类(w/v)，介于0. 至约10%的盐类(w/v)。液体调配物可含有约0. OOlM至约1. 5M的盐类，约0. OlM至约1. OM的盐类，约0. OlM至约0. 9M 的盐类，约0. OlM至约0. 8M的盐类，约0. OlM至约0. 7M的盐类，约0. OlM至约0. 6M的盐类，约0. OlM至约0. 5M的盐类，约0. OlM至约0. 4M的盐类，约0. OlM至约0. 3M的盐类，约 0. OlM至约0. 2M的盐类，约0. IM至约1.0M的盐类，约0. IM至约0. 9M的盐类，约0. IM至约 0. 8M的盐类，约0. IM至约0. 7M的盐类，约0. IM至约0. 6M的盐类，约0. IM至约0. 5M的盐类，约0. IM至约0. 4M的盐类，约0. IM至约0. 3M的盐类，或约0. IM至约0. 2M的盐类。干燥粉体调配物可含有至少约10重量％的盐类，至少约20重量％的盐类，至少约 30重量％的盐类，至少约40重量％的盐类，至少约50重量％的盐类，至少约60重量％的盐类，至少约70重量％的盐类，至少约75重量％的盐类，至少约80重量％的盐类，至少约 85重量％的盐类，至少约90重量％的盐类，至少约95重量％的盐类，至少约96重量％的盐类，至少约97重量％的盐类，至少约98重量％的盐类，至少约99重量％的盐类。例如，有些干燥粉体含有约20重量％至80重量％的盐类，约20重量％至70重量％的盐类，约20 重量％至60重量％的盐类，或实质上由盐类组成。此外或者，这种干燥粉体调配物可含有钙盐，其提供如下列量的Ca2+ 至少约5重量％的Ca2+，至少约7重量％的Ca2+，至少约10重量％的Ca2+，至少约11重量％的Ca2+，至少约12重量％的Ca2+，至少约13重量％的Ca2+，至少约14重量％的Ca2+，至少约15重量％的 Ca2+，至少约17重量％的Ca2+，至少约20重量％的Ca2+，至少约25重量％的Ca2+，至少约30 重量％的Ca2+，至少约35重量％的Ca2+，至少约40重量％的Ca2+，至少约45重量％的Ca2+， 至少约50重量％的Ca2+，至少约55重量％的Ca2+，至少约60重量％的Ca2+，至少约65重量％的Ca2+或至少约70重量％的Ca2+。此外或者，干燥粉体调配物可含有钠盐，其提供如下列量的Na+ 至少约0. 5重量％的Na+，至少约1重量％的Na+，至少约2重量％的Na+，至少约3重量％的Na+，至少约4 重量％的Na+，至少约5重量％的Na+，至少约6重量％的Na+，至少约7重量％的Na+，至少约 8重量％的Na+，至少约9重量％的Na+，至少约10重量％的Na+，至少约11重量％的Na+，至少约12重量％的Na+，至少约14重量％的Na+，至少约16重量％的Na+，至少约18重量％的 Na+，至少约20重量％的Na+，至少约22重量％的Na+，至少约25重量％的Na+，至少约27重量％的Na+，至少约四重量％的Na+，至少约32重量％的Na+，至少约35重量％的Na+，至少约40重量％的Na+，至少约45重量％的Na+，至少约50重量％的Na+，或至少约55重量％的
Na+o较佳的盐类调配物含有钙盐。某些钙盐溶解后于每莫耳钙盐提供二或更多莫耳 Ca2+。这种钙盐可特别适合于制造富含钙的液体或干燥粉体调配物，因此，可传递有效量的阳离子(如Ca2+、Na+、或Ca2+及Na+)。例如一莫耳柠檬酸钙溶解后提供三莫耳Ca2+。一般较佳的钙盐为具有低分子量及/或含有低分子量阴离子的盐类。低分子量钙盐(如含有钙盐及低分子量阴离子的钙盐)，相对于高分子量盐类及含有高分子量阴离子的钙盐是富含钙的。一般较佳的钙盐具有下列分子量小于约1000克/莫耳(g/mol)，小于约950g/mol， 小于约900g/mol，小于约850g/mol，小于约800g/mol，小于约750g/mol，小于约700g/mol， 小于约650g/mol，小于约600g/mol，小于约550g/mol，小于约510g/mol，小于约500g/mol， 小于约450g/mol，小于约350g/mol，小于约300g/mol，小于约250g/mol，小于约200g/mol，小于约150g/mol，小于约125g/mol，小于约lOOg/mol。此外，一般较佳为总重量的钙盐中钙离子提供的实质部分重量。一般较佳的总钙盐中的钙离子重量至少10%，至少16%，至少 20%，至少24. 5%，至少，至少31%，至少35%，或总钙盐中至少38%。一些盐类调配物含有钙盐，其中，钙比钙盐的总重的重量比率是介于约0. 1至约 0. 5。例如，钙比钙盐的总重的重量比率是介于约0. 15至约0. 5、介于约0. 18至约0. 5、介于约0. 2至约0. 5、介于约0. 25至约0. 5、介于约0. 27至约0. 5、介于约0. 3至约0. 5、介于约0. 35至约0. 5、介于约0. 37至约0. 5、或介于约0. 4至约0. 5。一些盐调配物含有钙盐与钠盐，例如0. 15M氯化钙中有0. 12M氯化钙、或0. 90% 盐水中有1.3% (w/v)氯化钙。一些盐类调配物含有钙盐与钠盐，且其特征为钙钠的比率(莫耳莫耳)。适合的钙钠(莫耳莫耳)比率范围可从约0. 1 1至约32 1、 约0.5 1至约16 1、约1 1至约8 1、约4 1至约16 1。例如，钙钠(莫耳莫耳)的比率可为约0.77 1、约1 1、约1 1.3、约1 2、约4 1、约8 1或约16 1。在特定的实例中，所述盐类调类配物含有氯化钙与氯化钠，且钙钠比率为约 8 1(莫耳莫耳)。在某些态样中，所述盐类调配物含有钙盐与钠盐，且Ca+2比Na+的比率是从约 4 1 (莫耳莫耳)至约16 1 (莫耳莫耳)。例如，所述调配物可含有Ca+2比Na+的比率是从约5 1(莫耳莫耳)至约16 1(莫耳莫耳)，从约6 1(莫耳莫耳) 至约16 1(莫耳莫耳)，从约7 1(莫耳莫耳)至约16 1(莫耳莫耳)，从约 8 1(莫耳莫耳)至约16 1(莫耳莫耳)，从约9 1(莫耳莫耳)至约16 1(莫耳莫耳)，从约10 1(莫耳莫耳)至约16 1(莫耳莫耳)，从约11 1(莫耳莫耳)至约16 1(莫耳莫耳)，从约12 1(莫耳莫耳)至约16 1(莫耳莫耳)， 从约13 1(莫耳莫耳)至约16 1(莫耳莫耳)，从约14 1(莫耳莫耳)至约 16 1(莫耳莫耳)，从约15 1(莫耳莫耳)至约16 1(莫耳莫耳)。在某些态样中，所述盐调配物含有钙盐与钠盐，且Ca+2比Na+的比率是从约 4 1(莫耳莫耳)至约5 1(莫耳莫耳)，从约4 1(莫耳莫耳)至约6 1(莫耳莫耳)，从约4 1(莫耳莫耳)至约7 1(莫耳莫耳)，从约4 1(莫耳莫耳)至约8 1(莫耳莫耳)，从约4 1(莫耳莫耳)至约9 1(莫耳莫耳)，从约 4 1(莫耳莫耳)至约10 1(莫耳莫耳)，从约4 1(莫耳莫耳)至约11 1(莫耳莫耳)，从约4 1(莫耳莫耳)至约12 1(莫耳莫耳)，从约4 1(莫耳莫耳)至约13 1(莫耳莫耳)，从约4 1(莫耳莫耳)至约14 1(莫耳莫耳)、从约4 1 (莫耳莫耳)至约15 1 (莫耳莫耳)。所述盐类调配物可含有Cf2比Na+的比率是从约4 1(莫耳莫耳)至约 12 1(莫耳莫耳)，从约5 1(莫耳莫耳)至约11 1(莫耳莫耳)，从约6 1(莫耳莫耳)至约10 1(莫耳莫耳)，从约7 1(莫耳莫耳)至约9 1(莫耳莫耳)。在特定实例中，Cf2比Na+的比率是约4 1 (莫耳莫耳)，约4. 5 1 (莫耳 莫耳)，约5 1(莫耳莫耳)，约5.5 1(莫耳莫耳)，约6 1(莫耳莫耳)，约 6.5 1(莫耳莫耳)，7 1(莫耳莫耳)，约7.5 1(莫耳莫耳)，约8 1 (莫耳 莫耳)，约8.5 1(莫耳莫耳)，约9 1(莫耳莫耳)，约9.5 1(莫耳莫耳)，约10 1(莫耳莫耳)，约10.5 1(莫耳莫耳)，约11 1(莫耳莫耳)，约11.5 1(莫耳莫耳)，约12 1 (莫耳莫耳)，约12. 5 1 (莫耳莫耳)，约13 1 (莫耳莫耳)，约13.5 1(莫耳莫耳)，约14 1(莫耳莫耳)，约14.5 1 (莫耳莫耳)，约 15 1(莫耳莫耳)，约15.5 1(莫耳莫耳)，或约16 1(莫耳莫耳)。在更特定实例中，Cf2比Na+的比率是约8 1 (莫耳莫耳)或约16 1 (莫耳 莫耳)。这类型水性液体盐类调配物可改变呈现于所述调配物中的钙盐与钠盐浓度及张力。例如，所述调配物可含有 0. 053M CaCl2 与0· 007M NaCl (0. 59% CaCl2、0· 04% NaCl)且为低张，0. 106M CaCl2 与0.013皿 NaCl (1. 18% CaCl2^O. 08% NaCl)且为等张，0. 212M CaCl2 与 0. 027M NaCl (2. 35% CaCl2^O. 027% NaCl)且为高张，0. 424M CaCl2 与 0. 054M NaCl (4. 7% CaCl2^O. 054% NaCl)且为高张，或 0. 849M CaCl2 与 0. 106M NaCl (9. 42% CaCl2^O. 62% NaCl)且为高张。所述盐类调配物可为低张，等张或高张。例如，本文所述的任何盐类调配物可具有约ο. IX张力，约0. 25X张力，约0. 5X张力，约IX张力，约2X张力，约3X张力，约4X张力， 约5X张力，约6X张力，约7X张力，约涨张力，约9X张力，约IOX张力，至少约IX张力，至少约2X张力，至少约3X张力，至少约4X张力，至少约5X张力，至少约6X张力，至少约7X 张力，至少约张力，至少约9X张力，至少约IOX张力，介于约0. IX至约IX，介于约0. IX 至约0. 5X，介于约0. 5X至约2X，介于约IX至约4X，介于约IX至约2X，介于约2X至约10X， 或介于约4X至约《(。若有需要，所述盐类调配物可包含一种或多种添加剂，如祛痰(mucoactive)或化痰(mucolytic)剂、表面活性剂、抗生素、抗病毒剂、抗组织胺、咳嗽抑止剂、支气管扩张剂、 抗发炎剂、类固醇、疫苗、佐剂、祛痰剂(expectorant)、高分子、有助于慢性维持CF的治疗剂。适合的祛痰或化痰剂的实例包含MUC5AC及MUC5B黏蛋白、DNA-酶、N-乙醯半胱胺酸(NAC)、半胱胺酸、N-乙醯半胱胺酸的离胺酸盐(nacystelyn)、α -去氧核糖核酸酶 (dornase alfa)、凝溶胶蛋白(gelsolin)、肝素、硫酸乙醯肝素(h印aran sulfate)、P2Y2促效剂(例如UTP、INS365)、高张盐水、及甘露醇。适合的表面活性剂包含L-α-二软脂醯磷脂醯胆碱(DPPC)、二磷脂醯甘油 (DPPG) ,1,2- 二软脂醯基-sn-甘油-3-磷-L-丝胺酸(DPPS) ,1,2- 二软脂醯基-sn-甘油-3-磷醯胆碱(DSPC)、1，2- 二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DSPE)、1_软脂醯基-2-油醯磷脂胆碱(POPC)、脂肪醇、月桂醇聚氧乙烯-9-醚、表面活性的脂肪酸、去水山梨醇三油酸酯(Span 85)、甘胆酸盐、表面活性肽、(poloxomer)、去水山梨醇脂肪酸酯、四丁酚醛、磷脂质、及烷基化醣类。若有需要，所述盐类调配物可含有抗生素。例如，用于治疗细菌性肺炎或 VAT的盐类调配物，可进一步包括抗生素，如巨环内酯(macrolide)(例如阿奇霉素(azithromycin) > 克拉霉素(clarithromycin)及红霉素(erythromycin)) > 四环素类(tetracycline)(例如强力霄素(doxycycline)、老虎霄素(tigecycline))、 氟化喹啉酮类(fluoroquinolone)(例如吉米沙星(gemifloxacin)、左氧氟沙星 (Ievofloxacin)、环丙沙星(ciprofloxacin)及莫西沙星(mocifloxacin))、头芽孢菌素抗生素(cephalosporin)(例如头孢曲松(ceftriaxone)、头孢噻厢酸(cefotaxime)、 头孢噻甲羧肟(ceftazidime)、头孢吡肟(cef印ime))、盘尼西林(penicillin)(例如 阿莫西林(amoxicillin)、含有克拉维酸盐(clavulanate)的阿莫西林、胺苄青霉素 (ampicillin)、必达霉素(piperacillin)、及替凯西林(ticarcillin))视需要含有β -内醯胺酶(β-lactamase)抑制剂(例如舒巴坦(sulbactam)、他佐巴坦(tazobactam)及克拉维酸(clavulanic acid))，例如胺苄青霉素-舒巴坦、必达霉素-他佐巴坦及含有克拉维酸盐的替凯西林、胺基糖苷(aminoglycoside)(例如，胺丁卡霉素(amikacin)、阿贝卡星(arbekacin)、建它霉素(gentamicin)、康霉素(kanamycin)、新霉素(neomycin) > 奈替米星(netilmicin)、巴龙霉素(paromomycin)、红链霉素(rhodostreptomycin)、 链霉素(str印tomycin)、托普霉素(tobramycin)、及安痢霉素(apramycin))、青霉烯 (penem)或类抗生素(carbapenem)(例如多禾丨J培南(doripenem)、厄他培南(ertapenem)、 亚胺培南(imipenem)及美罗培南(meropenem))、卡巴青霄素(monobactam)(例如 氨曲南(aztreonam))、唑烷酮(oxazolidinone)(例如奈唑胺(Iinezolid))、万古霉素(vancomycin)、糖肽(glycop印tide)抗生素(例如万古霉素衍生物抗生素 (telavancin))、结核-分枝杆菌抗生素等。若有需要，所述盐类调配物可含有用于治疗分枝杆菌(如结核分枝杆菌)感染的药剂。适合用于治疗分枝杆菌(如结核分枝杆菌)感染的药剂包含胺基糖苷(例如 卷曲霉素(capreomycin)、康霉素、链霉素)、氟化喹啉酮类(例如环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星(moxifloxacin))、异烟胼(isozianid)及异烟胼类似物(例如乙硫异烟胺(ethionamide))、胺基水杨酸盐(aminosalicylate)、环丝胺酸、二芳基喹啉、乙胺丁醇 (ethambutol)、吡醯胺、丙硫异烟胺(protinoamide)、福霉素(rifampin)等。若有需要，所述盐类调配物可含有适合的抗病毒药剂，如奥司他韦、扎那米韦金刚胺(zanamavir amantidine)或金刚乙胺(rimantadine)、利巴韦林(ribavirin)、丙氧鸟苷(gancyclovir)、缴更昔洛韦(valgancyclovir)、膦甲酸钠(foscavir) > Cytogam (巨细胞病毒免疫球蛋白)、普乐康尼(pleconaril)、芦平曲韦(rupintrivir)、帕利珠单抗 (palivizumab)、莫维珠单抗(motavizumab)、阿糖胞苷(cytarabine)、二十二烷醇、地诺替韦(denotivir)、西多福韦(cidofovir)、及艾赛可威(acyclovir)。所述盐类调配物可含有适合的抗流行性感冒药剂，例如扎那米韦、奥司他韦、金刚胺、或金刚乙胺。适合的抗组织胺包含可利汀(clemastine)、氮卓斯汀(asalastine)、罗拉他定 (Ioratadine)、非索非那定(fexofenadine)等。适合的咳嗽抑止剂包含苯佐那酯(benzonatate)、苯丙呱林(benproperine)、氯丁替i若(clobutinal)、苯海拉日月(diphenhydramine)、右旋美索芬(dextromethorphan) > 二-甲乙基萘磺酸(dibunate)、非决酯(fedrilate)、海罂粟碱(glaucine)、奥索拉明 (oxolamine)、二乙呱啶二酮(piperidione)、类罂粟碱(opiods)如可待因(codine)等。适合的支气管扩张剂包含短效β2促效剂、长效β2促效剂(LABA)、长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)、LABAs及LAMAs的组合、甲基黄嘌呤(methylxanthines)等。适合的短效β2促效剂包含阿布帖醇(albuterol)、肾上腺素、吡布特罗(pirbuterol)、左旋沙丁胺醇(Ievalbuterol)、异丙喘宁(metaproteronol)、吡布特罗(maxair)等。适合的LABAs包含沙美特罗(salmeterol)、福莫特若(formoterol)及异构物(例如福莫特罗(arformoterol))、克伦特罗(clenbuterol)、妥洛特罗(tulobuterol)、维兰特罗(vilanterol) (Revolair )、茚达特罗(indacaterol)等。LAMAs 的实例包含噻托铵(tiotroprium)、吡咯糖(glycopyrrolate)、阿地铵(aclidinium)、异丙托铵 (ipratropium)等。LABAs及LAMAs的组合的实例包含含有吡咯糖的茚达特罗、含有噻托铵的茚达特罗等。甲基黄嘌呤的实例包含茶碱(theophylline)等。适合的抗发炎药剂包含白三烯(leukotriene)抑制剂、PDE4抑制剂、其它抗发炎药剂等。适合的白三烯抑制剂包含孟鲁司特(montelukast)(半胱胺酸白三烯抑制剂)、马鲁司特(masilukast)、那氟斯特(zafirleukast)(白三烯D4及E4受体抑制剂)、齐留通 (zileuton) (5-脂肪氧化酶抑制剂)等。适合的PDE4抑制剂包含西洛司特(cilomilast)、 罗氟司特(roflumilast)等。其它抗发炎药剂包含奥马珠单抗(omalizumab)(抗IgE免疫球蛋白)、IL_13 及 IL-13 受体抑制剂(如AMG-317、MILR1444A、CAT-354、QAX576、IMA-638、 安芦珠单抗(Anrukinzumab)、IMA-026、MK-6105、D0M-0910 等)、IL-4 及 IL-4 受体抑制剂 (如Pitrakinra、AER-003、AIR-645、APG-201、D0M-0919 等)、IL-1 抑制剂如单克隆抗体 (canakinumab)、CRTh2受体拮抗剂如AZD1981 (购自AstraZeneca)、嗜中性球弹性蛋白酶抑制剂如AZD9668 (购自AstraZeneca)、P38激酶抑制剂如Iosmapimed等。适合的类固醇包含皮质类固醇、皮质类固醇与LABAs的组合、皮质类固醇与LAMAs 的组合等。适合的皮质类固醇包含亚丁皮质醇(budesonide)、氟替皮质醇(fluticasone)、 氟尼缩松(flunisolide)、曲安奈德(triamcinolone)、倍氯米松(beclomethasone)、莫美他松(mometasone)、环索奈德(ciclesonide)、地赛米松(dexamethasone)等。皮质类固醇与LABAs的组合包含含有氟替皮质醇的沙美特罗(salmeterol)、含有亚丁皮质醇的福莫特若(formoterol)、含有氟替皮质醇的福莫特若、含有莫美他松的福莫特若、含有莫美他松的茚达特罗等。适合的祛痰剂包含愈创甘油醚(guaifenesin)、愈创木酚横酸酯 (guaiacolculfonate)、氯化铵、碘化钾、泰洛沙泊、五硫化二锑等。适合的疫苗如经鼻吸入用流行性感冒疫苗等。适合的高分子包含蛋白质及大分子胜肽、多醣及寡醣、以及DNA及RNA核酸分子及其具有治疗、预防或诊断活性的类似物。蛋白质可包含抗体，如单株抗体。核酸分子包含基因、反义分子(antisense molecules)，如结合至互补DNA、RNA或核糖体以抑制转录或转译的 siRNAs。有助于慢性维持CF的经选择的治疗剂包含抗生素/巨环内酯类抗生素、支气管扩张剂、吸入式LABAs、及用以促进呼吸道分泌物清除的药剂。适合的抗生素/巨环内酯类抗生素的实例包括托普霉素、阿奇霉素、环丙沙星、可利斯汀(colistin)等。适合的支气管扩张剂的实例包含吸入式短效β2促效剂，如阿布帖醇等。适合的吸入式LABAs的实例包含沙美特罗、福莫特若等。用以促进呼吸道分泌物清除的适合药剂的实例包含α-去氧核糖核酸酶、高张盐水等。干燥粉体调配物(如干燥粉末)是以适当的颗粒直径、表面粗糙度、及敲紧密度 (tap density)而制备，用以局部传递至呼吸道欲选择区域。例如，较高密度或较大颗粒可使用于上呼吸道的传递。同样地，在一次投药中，可投予不同尺寸颗粒的混合物至肺的不同标的区域。
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如本文所用的词组“空气动力学轻颗粒”意指具有敲紧密度小于约0. 4克/立方公分(g/cm3)的颗粒。所述干燥粉体的颗粒的敲紧密度可藉由标准USP敲紧密度测量方法而获得。敲紧密度是壳层质量密度(envelope mass density)的常见测量。均质颗粒(isotropic particle)的壳层质量密度定义为藉由能包住的最小球壳体积(sphere envelope volume)所分出颗粒的质量。低敲紧密度提供的特性包含不规则表面架构及多孔性结构。含有大颗粒尺寸的干燥粉体调配物(“DPFs”)具有改善的流动性特征，如较少聚集作用(Visser，J.，干燥粉体技术58 1_10 (1989))，较易喷雾化，及可能较少吞噬作用。Rudt, S.及 R. H. Muller. J.控制释放，22 :263-272 (1992) ；Tabata Y.，及 Y. Ikada. J. Biomed. Mater. Res. 22 :837-858 (1988)。虽然所述干燥粉体是可在具有任何所欲空气动力直径范围中制造，但用于吸入性治疗的喷雾剂一般以质量中位数空气动力学直径的主要范围少于 5 微米而制造。Ganderton D. , J. Biopharmaceutical Sciences, 3 101-105(1992) ；Gonda,I. “ Plysico-Chemical Principles in Aerosol Delivery. " in Topics in Pharmaceutical Sciences 1991, Crommelin, D. J. and K. K. Midha, Eds., Medpharm Scientific Publishers, Stuttgart，pp. 95-115 (1992)。大“载体，，颗粒(不含盐调配物)可与治疗性喷雾剂共同传递以在其它可能优势中有助于达至有效喷雾化。 French, D. L. , Edwards, D. A. and Niven,R. W. ,J. Aerosol Sci. 27 :769-783 (1996)。使用本领域所建立的方法可设计及制造降解及释放时间的范围从数秒至数月的颗粒。一般而言，干燥粉体的盐调配物可透过喷雾干燥法、冷冻干燥法、喷射研磨法、单一及两倍乳液溶剂蒸发及超临界流体来制造。较佳地，盐调配物透过喷雾干燥法来制造，其是制备含有所述调配物的盐及其它组份的液体，将所述液体喷进密封的腔室，以及利用加热气流来移除溶剂。含有充分水溶性或水性溶剂中的盐(例如氯化钙及乳酸钙)的喷雾干燥粉体可使用传统方法而易于制备。有些盐类(例如柠檬酸钙及碳酸钙)在水中或其它水性溶剂中具有低溶解度。含有上述盐类的喷雾干燥粉体可使用任何适合的方法来制备。一适合的方法涉及组合溶液中其它更易溶解的盐类并允许反应(沉淀反应)以产生用于干燥粉体调配物的所欲盐类。例如，若希望干燥粉体调配物包括柠檬酸钙及氯化钙，则可制备含有高溶解度盐类氯化钙及柠檬酸钠的溶液。沉淀反应使柠檬酸钙成为 3CaCl2+2Na3Cit — Ca3Cit2+6NaCl。在添加钙盐之前，较佳为使钠盐完全溶解，并连续搅拌所述溶液。沉淀反应能够完全进行或是在完成之前停止，例如若有需要，透过喷雾干燥所述溶液。或者，将两种饱和或不完全饱和的溶液进料至静态搅拌器，以获得饱和或过饱和溶液的后静态混合。较佳地，所述后喷雾干燥溶液是过饱合的。这两种溶液可为水性溶液或有机溶液，但较佳为实质上水性。然后，将后静态混合溶液进料至喷雾干燥器的雾化单元。 在较佳的具体实施例中，所述后静态混合溶液立即进料至雾化单元。所述雾化单元的一些实例包含二流体喷嘴、旋转喷雾器、或加压喷嘴。较佳地，所述雾化单元是二流体喷嘴。在一具体实施例中，所述二流体喷嘴是内混式喷嘴，意指在气体离开最向外的出孔口之前，使气体撞击液体馈料。在另一具体实施例中，所述二流体喷嘴是外混式喷嘴，意指在气体离开最向外的出孔口之后，使气体冲撞液体馈料。
所得溶液可彻底溶解盐而呈现出清澈或为沉淀形式。取决于反应条件，可快速形成沉淀或随着时间形成沉淀。过饱和或含有轻质沉淀的溶液导致所形成的稳定同质悬浮液可以喷雾干燥。也可透过将各别组份掺入最终调配物来制造干燥粉体调配物。例如，含有钙盐的第一干燥粉体可与含有钠盐的第二干燥粉体掺混，以制得含有钙盐及钠盐的干燥粉体盐调配物。若有需要，含有赋形剂(例如乳糖)及/或其它活性成分(例如抗生素、抗病毒剂) 的额外干燥粉体可包含在掺混物中。所述掺混物可含有任何所欲相对量或比率的盐类、赋形剂及其它成分(例如抗生素、抗病毒剂)。若有需要，可使用聚合物来制造干燥粉体，以修改至合适的颗粒特征，包含i)试剂(例如盐)之间的交互作用以被传递，且所述聚合物在传递期间提供试剂的稳定性及维持活性；ii)聚合物降解的速率，而使试剂释出量变曲线；iii)藉由化学修饰的表面特征及标定性能；以及iv)颗粒多孔性。聚合的颗粒可使用下列方法来制造单一及两倍乳液溶剂蒸发、喷雾干燥法、溶剂萃取、溶剂蒸发、相分离、简单及复杂凝块作用、接口聚合法、及本领域中熟习此技艺者所周知的其它方法。可使用本领域中所知用于制造微球或微胶囊的方法以制得颗粒。含有钙盐的干燥粉体盐调配物一般含有至少约5重量％钙盐、10重量％钙盐、约 15重量％钙盐、至少约19. 5重量％钙盐、至少约20重量％钙盐、至少约22重量％钙盐、至少约25. 5重量％钙盐、至少约30重量％钙盐、至少约37重量％钙盐、至少约40重量％钙盐、至少约48. 4重量％钙盐、至少约50重量％钙盐、至少约60重量％钙盐、至少约70重量％钙盐、至少约75重量％钙盐、至少约80重量％钙盐、至少约85重量％钙盐、至少约90 重量％钙盐、或至少约95重量％钙盐。此外或者，此种干燥粉体调配物可含有钙盐，其提供下列量的Ca+2 至少约5重量％ Ca+2、至少约7重量％ Ca+2、至少约10重量％ Ca+2、至少约11重量％ Ca+2、至少约12重量％ Ca+2、至少约13重量％ Ca+2、至少约14重量％ Ca+2、至少约15重量％ Ca+2、至少约17 重量％ Ca+2、至少约20重量％ Ca+2、至少约25重量％ Ca+2、至少约30重量％ Ca+2、至少约35 重量％ Ca+2、至少约40重量％ Ca+2、至少约45重量％ Ca+2、至少约50重量％ Ca+2、至少约55 重量％ Ca+2、至少约60重量％ Ca+2、至少约65重量％ Ca+2或至少约70重量％ Cf2。当干燥粉体盐调配物含有钙盐及钠盐时，所述干燥粉体调配物中的钠盐量可取决于所欲的钙钠(莫耳莫耳)比率。例如，所述干燥粉体调配物可含有至少约1. 6重量％ 钠盐、至少约5重量％钠盐、至少约10重量％钠盐、至少约13重量％钠盐、至少约15重量％ 钠盐、至少约20重量％钠盐、至少约24. 4重量％钠盐、至少约28重量％钠盐、至少约30重量％钠盐、至少约30. 5重量％钠盐、至少约35重量％纳盐、至少约40重量％钠盐、至少约 45重量％钠盐、至少约50重量％钠盐、至少约55重量％钠盐、或至少约60重量％钠盐。此外或者，干燥粉体盐调配物可含有钠盐，其提供下列量的Na+ 至少约0. 1重量％ Na+、至少约0. 5重量％ Na+、至少约1重量％ Na+、至少约2重量％ Na+、至少约3重量％ Na+、至少约4重量％ Na+、至少约5重量％ Na+、至少约6重量％ Na+、至少约7重量％ Na+、至少约8重量％ Na+、至少约9重量％ Na+、至少约10重量％ Na+、至少约11重量％ Na+、至少约 12重量％ Na+、至少约14重量％ Na+、至少约16重量％ Na+、至少约18重量％ Na+、至少约20 重量％ Na+、至少约22重量％ Na+、至少约25重量％ Na+、至少约27重量％ Na+、至少约四重量％ Na+、至少约32重量％ Na+、至少约35重量％ Na+、至少约40重量％ Na+、至少约45重量％ Na+、至少约50重量％ Na+、或至少约55重量％ Na+。用于干燥粉体盐调配物的较佳赋形剂(如甘露醇、麦芽糊精或白胺酸)可以50% 或更少(w/w)的量存在于调配物中。例如，干燥粉体调配物可含有下列量的所述胺基酸白胺酸约50重量％或更少、约45重量％或更少、约40重量％或更少、约35重量％或更少、 约30重量％或更少、约25重量％或更少、约20重量％或更少、约18重量％或更少、约16 重量％或更少、约15重量％或更少、约14重量％或更少、约13重量％或更少、约12重量％ 或更少、约11重量％或更少、约10重量％或更少、约9重量％或更少、约8重量％或更少、 约7重量％或更少、约6重量％或更少、约5重量％或更少、约4重量％或更少、约3重量％ 或更少、约2重量％或更少、或约1重量％或更少。例示性赋形剂可包括白胺酸、麦芽糊精、 甘露醇、或本文所揭露或本领域中常用的其它赋形剂。例如，液体医药调配物可含有从约0. 115M至1. 15M的Ca2+离子、从约0. 116M至 1. 15M的Ca2+离子、从约0. 23M至1. 15M的Ca2+离子、从约0. 345M至1. 15M的Ca2+离子、从约0. 424M至1. 15M的Ca2+离子、从约0. 46M至1. 15M的Ca2+离子、从约0. 575M至1. 15M的 Ca2+离子、从约0. 69M至1. 15M的Ca2+离子、从约0. 805M至1. 15M的Ca2+离子、从约0. 849M 至1. 15M的Ca2+离子、或从约1. 035M至1. 15M的Ca2+离子。某些钙盐(例如，碳酸钙、柠檬酸钙)的溶解度会限制溶液的制备。在此种情况中，液体调配物可为含有需要达至的所欲莫耳浓度的等钙盐量悬浮液的形式。当所述盐调配物含有钠盐，如含有钙盐及钠盐的调配物，在液体医药调配物中的 Na+离子取决于所欲的Ca2+ Na+比率。例如，所述液体调配物可含有从约0. 053M至0. 3M 的Na+离子、从约0. 075M至0. 3M的Na+离子、从约0. 106M至0. 3M的Na+离子、从约0. 15M 至0. 3M的Na+离子、从约0. 225M至0. 3M的Na+离子、从约0. 008M至0. 3M的Na+离子、从约 0. 015M至0. 3M的Na+离子、从约0. 016M至0. 3M的Na+离子、从约0. 03M至0. 3M的Na+离子、从约0. 04M至0. 3M的Na+离子、从约0. 08M至0. 3M的Na+离子、从约0. 01875M至0. 3M 的Na+离子、从约0. 0375M至0. 3M的Na+离子、从约0. 075M至0. 6M的Na+离子、从约0. 015M 至0. 6M的Na+离子、或从约0. 3M至0. 6M的Na+离子。表1表示一些较佳盐类组合物的组合物。表1中所揭露的组合物是本发明的盐类组合物非限制性实施例，其可根据本发明所述方法实施。
表1氟化钙的液体调配物调配物#张力CaCl2CaCl2NaClNaCl(IX=等(% w/v)(M)(% w/v)(M)
权利要求
1.一种医药组成物，包括一种有效剂量的钙盐与一种有效剂量的抗流行性感冒药剂， 其中，所述组成物适合投予至呼吸道，以及所述有效剂量钙盐与所述有效剂量抗流行性感冒药剂有协同性(synergistic)。
2.如权利要求1所述的医药组成物，其中，所述抗流行性感冒药剂选自由NAI、M2信道抑制剂、IMP去氢酶抑制剂、流行性感冒病毒RNA聚合酶抑制剂、唾液酸酶、唾液酸酶融合蛋白、唾液酸集合体或聚合物、以流行性感冒病毒基因表现为标的的siRNA、以流行性感冒病毒基因表现为标的的寡核苷酸、干扰素-α、干扰素诱发剂、以及讯息传递抑制剂所组成的群组。
3.如权利要求2所述的医药组成物，其中，所述抗流行性感冒药剂是ΝΑΙ。
4.如权利要求3所述的医药组成物，其中，所述NAI选自由扎那米韦(zanamivir)、 帕拉米韦(peramivir)、磷酸奥斯他韦(oseltamivir phosphate)、羧酸奥斯他韦 (oseltamivir carboxylate)及其组合物所组成的群组。
5.如权利要求1至4中任一项所述的医药组成物，其中，所述钙盐选自由氯化钙、碳酸钙、醋酸钙、磷酸钙、硬脂酸钙、山梨酸钙、硫酸钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙及柠檬酸钙所组成的群组。
6.如权利要求5所述的医药组成物，其中，所述医药组成物是液体调配物。
7.如权利要求6所述的医药组成物，其中，所述钙盐是以约0.至约20% (w/v)的浓度存在。
8.如权利要求5所述的医药组成物，其中，所述医药组成物是干燥粉体。
9.如权利要求8所述的医药组成物，其中，所述钙盐是以约30%至99%(w/v)的量存在。
10.如权利要求1至9中任一项所述的医药组成物，其中，所述组成物包括每份剂量 NAI 约 Img (mg)至约 20mg。
11.如前述权利要求中任一项所述的医药组成物，进一步包括钠盐。
12.如权利要求11所述的医药组成物，其中，所述钠盐选自由氯化钠、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、硫酸钠、硬脂酸钠、抗坏血酸钠、苯甲酸钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、亚硫酸氢钠、柠檬酸钠、硼酸钠、葡萄糖酸钠、偏硅酸钠、及乳酸钠所组成的群组。
13.如权利要求11所述的医药组成物，其中，所述钙对钠的比率是约8 1(莫耳莫耳)。
14.如前述权利要求中任一项所述的医药组成物，其中，调配所述医药组成物以传递约 0. lmg/kg体重/剂量至约10mg/kg体重/剂量的钙盐剂量至呼吸道。
15.如前述权利要求中任一项所述的医药组成物，其中，调配所述医药组成物以提供约 0. 00lmg/kg体重/剂量至约10mg/kg体重/剂量的钠盐剂量至肺。
16.如前述权利要求中任一项所述的医药组成物，其中，调配所述医药组成物以提供约 Img至20mg的NAI剂量至肺。
17.如前述权利要求中任一项所述的医药组成物，其中，所述组成物为单位剂量组成物。
18.一种方法，包括投予如前述权利要求中任一项所述的有效剂量医药组成物至疑似患有流行性感冒或具有患流行性感冒风险的个体，其中，所述医药组成物是投予至呼吸道。
19.一种用于治疗流行性感冒感染的方法，包括投予如权利要求1至17中任一项所述的有效剂量医药组成物至其需要的个体，其中，所述医药组成物是投予至呼吸道。
20.一种用于预防流行性感冒感染的方法，包括投予如权利要求1至17项中任一项所述的有效剂量医药组成物至具有被流行性感冒病毒感染风险的个体，其中，所述医药组成物是投予至呼吸道。
21.一种用于降低流行性感冒感染散播的方法，包括投予如权利要求1至17中任一项所述的有效剂量医药组成物至被流行性感冒病毒感染或具有被流行性感冒病毒感染风险的个体，其中，所述医药组成物是投予至呼吸道。
22.如权利要求18所述的方法，其中，所述个体疑似患有流行性感冒与具有流行性感冒的症状。
23.如权利要求22所述的方法，其中，所述症状包括发烧及咳嗽，或是发烧及喉咙痛。
24.如权利要求18至23项中任一项所述的方法，其中，所述医药组成物以喷雾剂投予。
25.如权利要求18至24项中任一项所述的方法，其中，所述医药组成物藉由吸入剂投予。
26.一种方法，包括投予有效剂量的钙盐调配物与有效剂量的抗流行性感冒药剂至疑似患有流行性感冒或具有患流行性感冒风险的个体，其中，所述钙盐调配物是投予至肺。
27.如权利要求26所述的方法，其中，所述个体疑似患有流行性感冒及患有流行性感冒的症状。
28.如权利要求27所述的方法，其中，所述症状包括发烧及咳嗽，或是发烧及喉咙痛。
29.如权利要求26所述的方法，其中，所述个体患有流行性感冒。
30.如权利要求26至29中任一项所述的方法，其中，投予协同性有效剂量的钙盐调配物及抗流行性感冒药剂。
31.如权利要求26至30项中任一项所述的方法，其中，所述的抗流行性感冒药剂选自由ΝΑΙ、Μ2信道抑制剂、IMP去氢酶抑制剂、流行性感冒病毒RNA聚合酶抑制剂、唾液酸酶、 唾液酸酶融合蛋白、唾液酸集合体或聚合物、以流行性感冒病毒基因表现为标的的siRNA、 以流行性感冒病毒基因表现为标的的寡核苷酸、干扰素-α、干扰素诱发剂、讯息传递抑制剂、及其组合物所组成的群组。
32.如权利要求26至30中任一项所述的方法，其中，所述抗流行性感冒药剂是ΝΑΙ。
33.如权利要求32所述的方法，其中，所述NAI选自由扎那米韦、磷酸奥斯他韦、羧酸奥斯他韦及其组合物所组成的群组。
34.如权利要求26至33中任一项所述的方法，其中，所述钙盐选自由氯化钙、碳酸钙、 醋酸钙、磷酸钙、褐藻酸钙、硬脂酸钙、山梨酸钙、硫酸钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙、及柠檬酸钙所组成的群组。
35.如权利要求26至34中任一项所述的方法，其中，投予约0.lmg/kg体重/剂量至约 2mg/kg体重/剂量的钙盐剂量至肺。
36.如权利要求26所述的方法，其中，所述钙盐调配物以喷雾剂投予。
37.如权利要求36所述的方法，其中，所述钙盐调配物是液体调配物或干燥粉体。
38.如权利要求32或33所述的方法，其中，所述NAI藉由吸入剂投予。
39.如权利要求32、33及38中任一项所述的方法，其中，投予约Img至约20mg的NAI剂量至肺。
40.如权利要求32、33、38及39中任一项所述的方法，其中，所述NAI是口服。
41.如权利要求26至40中任一项所述的方法，其中，所述钙盐调配物进一步包括钠盐。
42.如权利要求41所述的方法，其中，所述钠盐选自由氯化钠、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、硫酸钠、硬脂酸钠、抗坏血酸钠、苯甲酸钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、亚硫酸氢钠、柠檬酸钠、 硼酸钠、葡萄糖酸钠、偏硅酸钠及乳酸钠所组成的群组。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述钙对钠的比率为约8 1(莫耳莫耳)。
44.一种医药组成物，包括协同性有效剂量的钙盐及选自由ΝΑΙ、唾液酸酶及唾液酸酶融合蛋白所组成的群组的抗流行性感冒药剂，其中，所述组成物适合投予至呼吸道。
45.如权利要求44所述的医药组成物，其中，所述NAI选自由扎那米韦、帕拉米韦、磷酸奥斯他韦、羧酸奥斯他韦及其组合物所组成的群组。
46.一种用于治疗或预防流行性感冒的方法，包括投予有效剂量的钙盐调配物及有效剂量的选自由ΝΑΙ、唾液酸酶及唾液酸酶融合蛋白及其组合物所组成的群组的抗流行性感冒药剂至疑似患有流行性感冒或具有患流行性感冒风险的个体，其中，所述钙盐调配物是投予至呼吸道以及所述有效剂量是协同的。
47.如权利要求46所述的方法，其中，所述个体疑似患有流行性感冒及具有流行性感冒的症状。
48.如权利要求47所述的方法，其中，所述症状包括发烧及咳嗽，或是发烧及喉咙痛。
49.如权利要求46所述的方法，其中，所述个体患有流行性感冒。
50.如权利要求46所述的方法，其中，投予NAI且所述NAI选自由扎那米韦、帕拉米韦、 磷酸奥斯他韦、羧酸奥斯他韦及其组合物所组成的群组。
51.一种用于治疗类流行性感冒疾病的方法，包括投予有效剂量的钙盐调配物至其需要个体。
52.一种用于预防类流行性感冒疾病的方法，包括投予有效剂量的钙盐调配物至具有被类流行性感冒感染风险的个体，其中，所述钙盐组成物是投予至呼吸道。
53.一种用于降低类流行性感冒传播的方法，包括投予有效剂量的钙盐调配物至被类流行性感冒病毒感染或具有被类流行性感冒病毒感染风险的个体，其中，所述医药组成物是投予至呼吸道。
54.如权利要求51至53中任一项所述的方法，其中，所述的类流行性感冒病毒疾病是副流行性感冒。
全文摘要
本发明是关于医药组成物，其含有作为活性成分的钙盐，也包括另一种抗流行性感冒药剂，以及用于治疗或预防流行性感冒病毒感染的方法。
文档编号A61K31/454GK102448438SQ201080023259
公开日2012年5月9日 申请日期2010年3月26日 优先权日2009年3月26日
发明者D·L·哈瓦, M·M·利普, R·W·克拉克, R·巴特茨基 申请人:普马特里克斯公司