用于治疗戈谢病的组合物和方法

专利名称：用于治疗戈谢病的组合物和方法
用于治疗戈谢病的组合物和方法相关申请案的交叉引用本申请要求2009年7月28日提交的美国第61/229，195号、2010年2月10日提交的美国第61/303，044号、2010年3月25日提交的美国第61/317，513号、2010年5月11日提交的美国第61/333，372号和2010年6月28日提交的美国第61/359，338号的优先权。上述申请的内容全部以引用的方式并入本文。背景戈谢病(Gaucher disease)为以溶酶体酶、葡糖脑苷脂酶(GCB)缺乏为特征的常染色体隐性溶酶体贮积病。GCB使在白细胞和红细胞的膜中的鞘糖脂降解之后形成的糖脂葡糖脑苷脂水解。该酶的缺乏导致葡糖脑苷脂在位于戈谢病患者的肝、脾和骨髄中的巨噬细胞的溶酶体中大量积聚。这些分子的积聚引起多种临床表现，包括脾肿大、肝 肿大、骨豁病症、血小板减少和贫血。(Beutler等，Gaucher disease ;在The Metabolicand Molecular Bases of Inherited Disease(McGraw-Hill, Inc1New York, 1995)果2625-2639 页中)对于患该病的患者的治疗包括施用缓减骨痛的镇痛药、输注血液和血小板和在一些情形下实施脾切除木。对于经受骨侵蚀的患者有时需要关节置换术。已经将用GCB的酶替代疗法用作对戈谢病的治疗。对患有戈谢病的患者的当前治疗包括施用来源于用GCB表达构建体转染的人类胎盘或中国仓鼠卵巣(CHO)细胞的碳水化合物重塑GCB且所述碳水化合物重塑GCB分别称为阿糖脑苷酶或伊米苷酶(imiglucerase)。概述本发明部分地基于在施用给受试者(例如，患有戈谢病的受试者)时与伊米苷酶相比维拉苷酶(velaglucerase)引起较少免疫响应(例如，产生较少抗体，例如，产生较少中和抗体)的发现。本发明特别涉及用于为患有戈谢病的受试者选择治疗、为维拉苷酶治疗(例如，単独或与另ー疗法组合)选择受试者的组合物和方法、用于减少在经受对戈谢病的治疗的受试者中的注射部位反应的方法及治疗戈谢病的方法。本发明也特别涉及在对戈谢病进行治疗的受试者中测定抗体产生，例如中和抗体产生的方法。在ー些方面，本发明的特点在于ー种治疗患有戈谢病(例如，I型戈谢病)的受试者的方法，所述方法包括以下步骤通过静脉内输注经小于2小时,例如90分钟、80分钟、70分钟、60分钟、50分钟
或45分钟的时间对所述受试者施用葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，维拉苷酶、伊米苷酶或uplyso),由此治疗所述受试者。在一些实施方案中，所述葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，维拉苷酶、伊米苷酶、uplyso)施用不止一次且各额外剂量的葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，维拉苷酶、伊米苷酶或uplyso)通过经小于2小时，例如90分钟、80分钟、70分钟、60分钟、50分钟或45分钟的时间静脉内施用给所述受试者来施用。在一些实施方案中，所述葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，维拉苷酶、伊米苷酶、uplyso)以 15_60U/kg(例如，30U/kg_60U/kg,例如 15U/kg、30U/kg、45U/kg或 60U/kg)的剂量、以等于或小于22. 5U/kg的剂量、以在22. 5U/kg和37. 5U/kg之间的剂量、以在37. 5U/kg和52. 5U/kg之间的剂量或以等于或大于52. 5U/kg的剂量施用。在一些实施方案中，葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，维拉苷酶、伊米苷酶、uplyso)以2. 5U/kg-60U/kg的剂量施用。在一些实施方案中，所述葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，维拉苷酶、伊米苷酶、uplyso)每隔一周施用。在其他实施方案中，所述葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，维拉苷酶、伊米苷酶、uplyso)姆周施用。在一些实施方案中，所述维拉苷酶通过静脉内输注例如以2. 5U/kg的剂量每周施用3次。在一些实施方案中，一种或多种剂量(例如，本文所述的剂量)的输注经60分钟发生。 在一些实施方案中，所述葡糖脑苷脂酶替代疗法为维拉苷酶且所述方法包括以下步骤用诸如灭菌注射水的药学上可接受的载体重构冻干的维拉苷酶(例如，用2. 2mL灭菌注射水重构200单位小瓶或用4. 3mL灭菌注射水重构400单位小瓶)，由此形成溶液，例如，其中在加入所述灭菌注射水之后不振荡所述小瓶；任选地检查所述小瓶中的溶液(且，例如任选地测定所述溶液是否变色或是否存在微粒物质，且如果所述溶液变色或存在微粒物质，则任选决定不使用所述溶液)；移出一定量的溶液以提供预选剂量(例如，本文所述的剂量，诸如15U/kg、30U/kg、45U/kg 或 60U/kg)；例如在IOOmL适合于静脉内施用的O. 9%氯化钠溶液中稀释所述量的溶液，由此形成稀溶液；任选轻轻摇动所述稀溶液，但不振荡所述稀溶液；和通过静脉内输注向所述受试者施用所述稀溶液，例如，其中经I小时或以lU/kg/min的速率施用所述稀溶液。在一些实施方案中，所述葡糖脑苷脂酶替代疗法以2U/kg/min、l. 5U/kg/min、IU/kg/min或O. 5U/kg/min的输注速率施用。在一些实施方案中，所述施用包括家庭疗法(例如，在受试者的家、工作场所或其他非临床(例如，非医院)环境中)。在一些实施方案中，所述施用(例如，经输注)由保健专业人员(例如，护士或医师助理)进行。例如，如果受试者例如在施用(例如，经输注)所述葡糖脑苷脂酶替代疗法一次、两次或三次之后，没有经历不良事件(AE)(例如，药物有关的严重AE或输注有关的AE，例如本文所述的事件)，则所述受试者适宜接受家庭疗法以便进行后续施用。在另一方面，本发明提供一种鉴定适合于(例如，有希望)用葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，维拉苷酶)治疗的受试者的方法。所述方法包括评估(例如，例如通过本文所述的诸如ELISA或放射免疫沉淀測定(RIP)的方法測量)例如来自所述受试者的样品中是否存在葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，当前正对所述受试者施用的疗法)(例如，伊米苷酶或uplyso)的抗体(例如，中和抗体)(例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体)且将所述疗法的抗体的測量值与标准(例如，阴性对照)进行比较。例如，如果所述受试者具有大于阴性对照(例如，在ELISA中的阴性对照)测量值的抗体测量值，则所述受试者被鉴定为具有所述葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体。例如，如果所述测量值比所述标准的值大例如5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85% 或 90% 以上，则所述
受试者任选被鉴定为适合于用备选的戈谢病治疗(例如，用维拉苷酶治疗)进行治疗。在一些实施方案中，所述样品为血液或血清样品。在ー些实施方案中，所述样品已被改良。例如，抗体测量值通过使样品与分析试剂、例如经标记的试剂(例如，经标记的葡糖脑苷脂酶)和/或底物或细胞、例如与葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体结合的底物或细胞接触来获得。在一些实施方案中，所述抗体测量值从已经富含抗体的样品、例如血液或血清样品的浓缩部分获得。在一些实施方案中，所述评估通过本文所述的方法获得。在一些实施方案中，所述方法包括例如通过本文所述的方法測量所述抗体測量值。在另一方面，本发明提供一种选择患有戈谢病的受试者以便用葡糖脑苷脂酶替代疗法进行治疗的方法。任选地，所述方法包括根据受试者是否产生其当前接受的戈谢病治疗的抗体(例如，中和抗体)经测试为阳性来选择所述治疗的受试者。所述方法包括评估(例如，例如通过本文所述的诸如ELISA或放射免疫沉淀测定(RIP)的方法測量)在例如来 自所述受试者的样品中是否存在葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，当前正对受试者施用的疗法)(例如，伊米苷酶或uplyso)的抗体或获得所述评估且将所述疗法的抗体的測量值与标准(例如，阴性对照)比较。例如，如果所述受试者具有大于阴性对照(例如，在ELISA中的阴性对照)测量值的抗体测量值，则所述受试者被鉴定为具有所述葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体。所述方法任选地包括例如，如果所述测量值比所述标准(例如，阴性对照)的值大例如 5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85% 或90%以上，则为所述受试者选择备选的戈谢病治疗(例如，用维拉苷酶治疗)。在一些实施方案中，所述样品为血液或血清样品。在一些实施方案中，所述样品已被改良。例如，抗体测量值通过使样品与分析试剂、例如经标记的试剂(例如，经标记的葡糖脑苷脂酶)和/或底物或细胞、例如与葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体结合的底物或细胞接触来获得。在一些实施方案中，所述抗体测量值从已经富含抗体的样品、例如血液或血清样品的浓缩部分获得。在一些实施方案中，所述评估通过本文所述的方法获得。在一些实施方案中，所述方法包括例如通过本文所述的方法测量所述抗体值。在一些实施方案中，受试者关于是否产生其当前接受的戈谢病治疗(例如，伊米苷酶或uplyso)的IgE抗体经测试为阳性。在一些实施方案中，受试者关于是否产生其当前接受的戈谢病治疗(例如，伊米苷酶或uplyso)的IgM抗体经测试为阳性。在一些实施方案中，受试者关于是否产生其当前接受的戈谢病治疗(例如，伊米苷酶或uplyso)的IgG和/或IgA抗体经测试为阳性。在另一方面，本发明提供一种治疗患有戈谢病的受试者的方法。所述方法包括例如通过本文所述的方法、根据受试者是否产生其当前接受的戈谢病治疗的IgG和/或IgA抗体经测试为阳性或根据受试者处于产生戈谢病治疗(例如，伊米苷酶或uplyso)的抗体(例如，中和抗体)的危险中而选择受试者，和对所述受试者施用维拉苷酶。在一些实施方案中，受试者关于是否产生其当前接受的戈谢病治疗(例如，伊米苷酶或uplyso)的IgE抗体经测试为阳性。在一些实施方案中，受试者关于是否产生其当前接受的戈谢病治疗(例如，伊米苷酶或uplyso)的IgM抗体经测试为阳性。在一些实施方案中，受试者关于是否产生其当前接受的戈谢病治疗(例如，伊米苷酶或uplyso)的IgG和/或IgA抗体经测试为阳性。在一些实施方案中，维拉苷酶以15_60U/kg (例如，30U/kg_60U/kg，例如15U/kg、30U/kg、45U/kg或60U/kg)的剂量、以等于或小于22. 5U/kg的剂量、以在22. 5U/kg和37. 5U/kg之间的剂量、以在37. 5U/kg和52. 5U/kg之间的剂量或以等于或大于52. 5U/kg的剂量施用。在一些实施方案中，维拉苷酶以2. 5-60U/kg的剂量施用。在一些实施方案中，维拉苷酶每隔一周通过静脉内输注施用。在其他实施方案中，维拉苷酶每周通过静脉内输注施用。在一些实施方案中，维拉苷酶通过静脉内输注例如以2. 5U/kg的 剂量每周施用3次。在一些实施方案中，所述剂量(例如，本文所述的剂量)的输注经小于2小时、例如90分钟、80分钟、70分钟、60分钟、50分钟或45分钟发生。在优选的实施方案中，所述剂量的输注经60分钟发生。在一些实施方案中，所述方法包括以下步骤用诸如灭菌注射水的药学上可接受的载体诸如药学上可接受的载体重构冻干的维拉苷酶(例如，用2. 2mL灭菌注射水重构200单位小瓶或用4. 3mL灭菌注射水重构400単位小瓶)，由此形成溶液，例如，其中在加入所述灭菌注射水之后不振荡所述小瓶；任选地，检查所述小瓶中的溶液(且，例如任选地测定所述溶液是否变色或是否存在微粒物质，且如果所述溶液变色或存在微粒物质，则任选地决定不使用所述溶液)；移出一定量的溶液以提供预选剂量(例如，本文所述的剂量，诸如15U/kg、30U/kg、45U/kg 或 60U/kg)；例如在IOOmL适合静脉内施用的O. 9%氯化钠溶液中稀释所述量的溶液，由此形成稀溶液；任选地轻轻摇动所述稀溶液，但不振荡所述稀溶液；和通过静脉内输注对所述受试者施用所述稀溶液。在一些实施方案中，维拉苷酶以2U/kg/min、l. 5U/kg/min、lU/kg/min 或 O. 5U/kg/min的速率施用。在一些实施方案中，所述施用包括家庭疗法(例如，在受试者的家、工作场所或其他非临床(例如，非医院)环境中)。在一些实施方案中，所述施用(例如，经输注)由保健专业人员(例如，护士或医师助理)进行。例如，如果受试者例如在施用(例如，经输注)维拉苷酶一次、两次或三次之后，没有经历不良事件(AE)(例如，药物有关的严重AE或输注有关的AE，例如本文所述的事件)，则所述受试者适宜接受家庭疗法以便进行连续施用。在另一方面，本发明提供一种鉴定适合于(例如，有希望)用葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，维拉苷酶)治疗的受试者的方法。所述方法包括(例如)评估(例如，測量)所述受试者(例如，在输注葡糖脑苷脂酶替代疗法12小时期间或12小时之内)(例如，在当前正施用给受试者的疗法中，例如伊米苷酶或uplyso))是否存在输注部位反应(即，输注有关的不良事件)且将所述部位反应的测量水平与标准(例如，阴性对照)比较。例如，如果所述受试者在受试者当前接受的戈谢病治疗中的部位反应的测量值大于阴性对照(例如，在受试者体内输注安慰剂之后观察到的部位反应)的测量值，例如，如果在受试者当前接受的戈谢病治疗中的部位反应的测量值比所述标准值大例如5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85% 或 90% 以上，则将所述受试者鉴定为适
合用备选的戈谢病治疗(例如，用维拉苷酶的治疗)进行治疗。在一些实施方案中，所述方法包括例如通过本文所述的方法测定输注部位值。在另一方面，本发明提供一种选择患有戈谢病的受试者以便用葡糖脑苷脂酶替代疗法进行治疗的方法。任选地，所述方法包括根据受试者需要降低输注部位反应(例如，与受试者当前接受的戈谢病治疗(例如,伊米苷酶或uplyso)相关或由其引起的反应相比降低)来选择所述治疗的受试者。所述方法包括(例如)评估(例如，測量)所述受试者(例如，在输注葡糖脑苷脂酶替代疗法12小时期间或12小时之内)(例如，在当前施用给受试者的疗法中，例如伊米苷酶或uplyso))是否存在输注部位反应(即，输注有关的不良事件)或获得所述评估且将所述部位反应的测量水平与标准(例如，阴性对照)比较。例如，如果所述受试者在受试者当前接受的戈谢病治疗中的部位反应的测量值大于阴性对照(例如，在受试者体内输注安慰剂之后观察到的部位反应)的测量值(例如，大5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85% 或 90% 以上)，例如，如果在受 试者当前接受的戈谢病治疗中的部位反应的测量值比所述标准(例如，阴性对照)值大例如 5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85% 或 90% 以上，则选择所述受试者进行备选的戈谢病治疗(例如，用维拉苷酶治疗)。在一些实施方案中，所述方法包括例如通过本文所述的方法测量抗体值。在另一方面，本发明提供一种治疗患有戈谢病的受试者的方法。所述方法包括例如通过本文所述的方法、根据受试者需要降低输注部位反应(例如，与受试者当前接受的戈谢病治疗(例如,伊米苷酶或uplyso)相关或由其引起的反应相比降低)来选择所述治疗的受试者，和对所述受试者施用维拉苷酶。在一些实施方案中，维拉苷酶以15_60U/kg (例如，30U/kg_60U/kg，例如15U/kg、30U/kg、45U/kg或60U/kg)的剂量、以等于或小于22. 5U/kg的剂量、以在22. 5U/kg和37. 5U/kg之间的剂量、以在37. 5U/kg和52. 5U/kg之间的剂量或以等于或大于52. 5U/kg的剂量施用。在一些实施方案中，维拉苷酶以2. 5-60U/kg的剂量施用。在一些实施方案中，维拉苷酶每隔一周通过静脉内输注施用。在其他实施方案中，维拉苷酶每周通过静脉内输注施用。在一些实施方案中，维拉苷酶通过静脉内输注例如以2. 5U/kg的剂量每周施用3次。在一些实施方案中，所述剂量(例如，本文所述的剂量)的输注经小于2小时、例如90分钟、80分钟、70分钟、60分钟、50分钟或45分钟发生。在一些实施方案中，所述方法包括以下步骤用例如灭菌注射水的药学上可接受的载体重构冻干的维拉苷酶(例如，用2. 2mL灭菌注射水重构200单位小瓶或用4. 3mL灭菌注射水重构400单位小瓶)，由此形成溶液，例如，其中在加入所述灭菌注射水之后不振荡所述小瓶；任选地检查所述小瓶中的溶液(且，例如任选地测定所述溶液是否变色或是否存在微粒物质，且如果所述溶液变色或存在微粒物质，则任选地决定不使用所述溶液)；移出一定量的溶液以提供预选剂量(例如，本文所述的剂量，诸如15U/kg、30U/kg、45U/kg 或 60U/kg)；例如在IOOmL适合静脉内施用的O. 9%氯化钠溶液中稀释所述量的溶液，由此形成稀溶液；任选地轻轻摇动所述稀溶液，但不振荡所述稀溶液；和通过静脉内输注对所述受试者施用所述稀溶液。在一些实施方案中，维拉苷酶以2. OU/kg/min、I. 5U/kg/min、I. OU/kg/min 或O. 5U/kg/min的速率施用。在一些实施方案中，所述施用包括家庭疗法(例如，在受试者的家、工作场所或其他非临床(例如，非医院)环境中)。在一些实施方案中，所述施用(例如，经输注)由保健专业人员(例如，护士或医师助理)进行。例如，如果受试者例如在施用(例如，经输注)维拉苷酶一次、两次或三次之后，没有经历不良事件(AE)(例如，药物有关的严重AE或输注有关的AE，例如本文所述的事件)，则所述受试者适宜接受家庭疗法以便进行后续施用。
在ー些方面，本发明的特点在于ー种选择患有戈谢病(例如，I型戈谢病)的受试者以便用维拉苷酶治疗的方法，所述方法包括以下步骤鉴定已接受葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶或uplyso)且具有小于标准的血小板计数的患有戈谢病的受试者；和根据受试者具有小于标准的血小板计数来选择受试者以便用维拉苷酶治疗。在一些实施方案中，所述方法包括评估(例如，測量)来自所述受试者的样品的血小板计数或获得所述血小板计数的估值并将所述血小板计数的測量值与标准(例如，阴性对照)比较。在一些实施方案中，所述样品为血液或血清样品。在一些实施方案中，所述样品已被改良。在一些实施方案中，所述抗体测量值从已经富含血小板的样品、例如血样的浓缩部分获得。在一些实施方案中，所述评估通过本文所述的方法获得。在一些实施方案中，所述方法包括例如通过本文所述的方法測量血小板计数。在一些实施方案中，所述方法进ー步包括例如以本文所述的剂量和/或给药方案对所述受试者施用维拉苷酶。在一些实施方案中，维拉苷酶通过静脉内输注经小于2小时、例如90分钟、80分钟、70分钟、60分钟、50分钟或45分钟的时程施用。在一些实施方案中，所述输注以2U/kg/min、I. 5U/kg/min、lU/kg/min 或 0. 5U/kg/min 的速率发生。在一些实施方案中，所述标准为低于或等于80X IO3个血小板/立方毫米的血小板计数。在一些实施方案中，所述标准根据用葡糖脑苷脂酶替代疗法治疗6、9或12个月之后平均血小板计数的増加百分数。例如，与开始葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg的剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时9个月)之前的基准平均血小板计数相比，在治疗9或12个月之后平均血小板计数增加小于80%、75%、70%、65%、60%或55%的受试者被鉴定为适合用维拉苷酶治疗。作为另ー实例，与开始葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg的剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时6个月)之前的基准平均血小板计数相比，在治疗6个月之后平均血小板计数增加小于40%、35%、30%或25%的受试者被鉴定为适合用维拉苷酶治疗。在ー些方面，本发明的特点在于ー种治疗患有戈谢病(例如，I型戈谢病)的受试者的方法，所述方法包括以下步骤选择已经接受葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶或uplyso)且具有小于标准的血小板计数的患有戈谢病的受试者，例如通过本文所述的方法鉴定出的受试者；和
对所述受试者施用维拉苷酶。在一些实施方案中，维拉苷酶以15_60U/kg (例如，30U/kg_60U/kg，例如，15U/kg、30U/kg、45U/kg或60U/kg)的剂量、以等于或小于22. 5U/kg的剂量、以在22. 5U/kg和37. 5U/kg之间的剂量、以在37. 5U/kg和52. 5U/kg之间的剂量或以等于或大于52. 5U/kg的剂量施用。在一些实施方案中，维拉苷酶以2. 5-60U/kg的剂量施用。在一些实施方案中，维拉苷酶每隔一周通过静脉内输注施用。在其他实施方案中，维拉苷酶每周通过静脉内输注施用。在一些实施方案中，维拉苷酶通过静脉内输注例如以2. 5U/kg的剂量每周施用3次。在一些实施方案中，所述剂量(例如，本文所述的剂量)的输注经小于2小时、例如90分钟、80分钟、70分钟、60分钟、50分钟或45分钟发生。在一些实施方案中，所述方法包括以下步骤用诸如灭菌注射水的药学上可接受的载体重构冻干的维拉苷酶(例如，用2. 2mL灭菌注射水重构200单位小瓶或用4. 3mL灭菌注射水重构400单位小瓶)，由此形成溶液，例如，其中在加入所述灭菌注射水之后不振荡所述小瓶；任选地检查所述小瓶中的溶液(且，例如任选地测定所述溶液是否变色或是否存在微粒物质，且如果所述溶液变色或存在微粒物质，则任选地决定不使用所述溶液)；移出一定量的溶液以提供预选剂量(例如，本文所述的剂量，诸如15U/kg、30U/kg、45U/kg 或 60U/kg)；例如在IOOmL适合静脉内施用的O. 9%氯化钠溶液中稀释所述量的溶液，由此形成稀溶液；任选地轻轻摇动所述稀溶液，但不振荡所述稀溶液；和通过静脉内输注对所述受试者施用所述稀溶液。在一些实施方案中，维拉苷酶以2U/kg/min、l. 5U/kg/min、lU/kg/min 或 O. 5U/kg/min的速率施用。在一些实施方案中，所述施用包括家庭疗法(例如，在受试者的家、工作场所或其他非临床(例如，非医院)环境中)。在一些实施方案中，所述施用(例如，经输注)由保健专业人员(例如，护士或医师助理)进行。例如，如果受试者例如在施用(例如，经输注)维拉苷酶一次、两次或三次之后，没有经历不良事件(AE)(例如，药物有关的严重AE或输注有关的AE，例如本文所述的事件)，则所述受试者适宜接受家庭疗法以便进行连续施用。在另一方面，本发明提供ー种评估受试者、例如当前正被施用葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶、维拉苷酶或uplyso)的受试者的方法。所述方法包括评估(例如，測量)所述受试者的以下參数中的ー项或多项(例如，1、2、3、4、5、6或7项)或获得其估值；血红蛋白浓度、血小板计数、肝体积(例如，以占总体重的百分数形式)、脾体积(例如，以占总体重的百分数形式)、输注部位反应、骨骼參数或是否存在葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体(例如，中和抗体)(例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体)(例如，这些參数中ー项或多项(例如，1、2、3、4、5、6或7项)的平均值)。骨骼參数可以为例如骨矿密度(BMD)(例如，如通过Z-分值的改变(例如，改进)所測量)。BMD可以例如通过双能量X线吸收測定法(DEXA)评估。可以评估的其他骨骼參数包括例如T-分值(例如，測定正常骨骼、骨量減少和骨质疏松的WHO分类)、受试者(例如，儿科受试者)的生长；受试者(例如，儿科受试者)的骨骼年龄；和骨髓负担(BMB)(例如，在成年受试者中)。所述评估可以在治疗过程中例如约每周、约每两周、约每三周、约每四周、约每两个月、约每三个月、约每四个月、约每五个月、约每六个月、约每七个月、约每八个月、约每九个月、约每十个月、约每十一个月或约每十二个月进行一次。所述评估也可以在开始治疗之前进行(例如，用以确立基准值)。所述评估可以包括将来自受试者的參数的值与标准(例如，本文所述的标准，例如，阴性对照)比较和任选地测定来自受试者的參数的值与来自标准的值之间是否存在差异。所述标准可以为例如在针对戈谢病用不同疗法(例如，本文所述的治疗)治疗的患有戈谢病的受试者中测量的參数的值，或一群这样的受试者(例如，在相同时间长度的治疗之后)的平均值，或在开始疗法之前(例如，在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶或维拉苷酶)之前)受试者的基准值(或一群患有戈谢病的受试者的平均基准值)。例如，可以评估骨骼參数(例如，骨矿密度)在例如葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶、维拉苷酶或uplyso) 1、2、3、4或更多年之后的长期改变。 所述评估可以包括测定是否存在以下ー项或多项在血红蛋白浓度、血小板计数、肝体积、脾体积或骨骼參数中一项或多项之间的差异，与标准(对于给定參数)之间的差异大于5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%或90%。或者或另外，所述评估可以包括测定是否存在输注部位反应(例如，在输注后12小时期间或12小时内)和/或是否存在葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶或uplyso)的抗体(例如，中和抗体)(例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体)。在一些实施方案中，所述评估可以为以下ー项或多项血红蛋白浓度、血小板计数和測定葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶或uplyso)的抗体(例如，中和抗体)是否存在。在一些实施方案中，这些參数中一项或多项的评估是对于来自受试者的样品，例如血液或血清样品进行的。在一些实施方案中，所述样品已被改良。例如，所述值通过使样品与分析试剂和/或底物或细胞，例如与葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体结合的底物或细胞接触来获得。在一些实施方案中，所述值从已经富含例如血红蛋白、血小板和/或抗体的样品，例如血液或血清样品的浓缩部分获得。在一些实施方案中，所述评估通过本文所述的方法获得。根据所述測定，可以对受试者作出治疗决策。例如，如果接受戈谢病治疗如葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶或uplyso)的受试者的一项或多项參数的值与标准(例如，接受不同疗法(维拉苷酶)的患有戈谢病的受试者)的值不同，则可以作出决策将当前接受葡糖脑苷脂酶替代治疗(例如，伊米苷酶治疗)的受试者转变为不同的葡糖脑苷脂酶替代治疗(例如，维拉苷酶治疗)。例如，如果在接受伊米苷酶治疗的受试者中检测到伊米苷酶的抗体(例如，中和抗体)(例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体)，则可以将受试者转变为用维拉苷酶治疗。作为另ー实例，如果在对接受伊米苷酶治疗的受试者施用伊米苷酶的12小时期间或12小时内检测到输注部位反应，则可以将受试者转变为用维拉苷酶治疗。作为另ー实例，如果与以相同剂量和相同治疗施用频率用维拉苷酶治疗相同持续时间的一群患有戈谢病的受试者获得的平均血小板计数值相比，在接受伊米苷酶治疗的受试者中的平均血小板计数较低(例如，低 5%、10%、％、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%或90%)，则可以将受试者转变为维拉苷酶治疗。在另一方面，本发明提供一种选择疗法以施用给患有戈谢病的受试者的方法，所述方法包括以下步骤根据以下标准来选择治疗治疗可以増加血红蛋白浓度、増加血小板计数、减小肝体积、减小脾体积、减小输注部位反应的可能性(例如，相对于标准、例如本文所述的标准，例如接受戈谢病的不同治疗(例如，伊米苷酶或uplyso)的一群受试者的可能性)、改变骨骼參数(例如，増加骨矿密度)和/或减小产生所述治疗的抗体(例如，中和抗体)(例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体)的可能性(例如，相对于标准、例如本文所述的标准，例如接受戈谢病的不同治疗(例如，伊米苷酶或uplyso)的一群受试者的可能性)。任选地，所述方法可以包括对受试者提供治疗,例如,其中提供包括施用或转变受试者所接受的治疗。在一些实施方案中，所述治疗可以本文所述的剂量和/或给药方案施用。所述方法可以包括例如通过本文所述的方法评估(例如,测量)这些參数中的一项或多项或获得其估值。一方面，本发明提供一种选择疗法以施用给需要増加血红蛋白浓度、増加血小板水平、减小肝体积、减小脾体积、减小注射部位反应的可能性、改变骨骼參数(例如，増加骨矿密度)和/或减小产生治疗的抗体的可能性的患者，所述方法包括以下步骤根据以下标准来选择治疗治疗可以増加血红蛋白浓度、増加血小板计数、减小肝体积、减小脾体积、减小输注部位反应的可能性(例如，相对于标准、例如本文所述的标准，例如接受戈谢病的不同治疗的一群受试者的可能性)、改变骨骼參数(例如，増加骨矿密度)和/或减小产生所述治疗的抗体(例如，中和抗体)(例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体)的可能性(例如，相对于标准、例如本文所述的标准，例如接受戈谢病的不同治疗的一群受试者的可能性)。任选地，所述方法可以包括对受试者提供治疗，例如，其中提供包括施用或转变受试者所接受的治疗。在一些实施方案中，所述治疗可以本文所述的剂量和/或给药方案施用。所述方法可以包括例如通过本文所述的方法评估(例如,测量)这些參数中的一项或多项或获得其估值。在另一方面，本发明提供ー种评估受试者、例如被选定以接受用葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶、维拉苷酶或uplyso)治疗的受试者的方法。所述方法包括评估(例如，测量)所述受试者的以下參数中的ー项或多项(例如，1、2、3、4、5、6或7项)；血红蛋白浓度、血小板计数、肝体积(例如，以占总体重的百分数形式)、脾体积(例如，以占总体重的百分数形式)、输注部位反应、骨骼參数或葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体(例如，中和抗体)(例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体)的存在(例如，这些參数中ー项或多项(例如，1、2、3、4、5、6或7项)的平均值)。骨骼參数可以为例如骨矿密度(BMD)(例如，如通过Z-分值的改变(例如，改进)測量)。BMD可以例如通过双能量X线吸收測定法(DEXA)评估。可以评估的其他骨骼參数包括例如T-分值(例如，測定正常骨骼、骨量減少和骨质疏松的WHO分类)、受试者(例如，儿科受试者)的生长；受试者(例如，儿科受试者)的骨骼年龄；和骨髓负担(BMB)(例如，在成年受试者中)。所述评估可以包括将来自受试者的參数的值与标准(例如，本文所述的标准，例如，阴性对照)进行比较和任选地測定在来自所述受试者的參数的值与来自标准的值之间是否存在差异。所述标准可以为例如在用戈谢病的不同疗法(例如，本文所述的治疗)治疗的患有戈谢病的受试者中测量的參数的值，或一群这样的受试者(例如，在相同时间长度的治疗之后)的平均值，或在开始疗法之前(例如，在开始疗法之前受试者的基准值(或一群患有戈谢病的受试者的平均基准值)。所述评估可以包括測定在血红蛋白浓度、血小板计数、肝体积、脾体积或骨骼參数(例如，测量为骨矿密 度(BMD))中的一项或多项与标准(对于给定參数)之间的差异是否大于5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85% 或 90%。在一些实施方案中，所述评估可以为以下ー项或多项血红蛋白浓度、血小板计数和測定葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶或uplyso)的抗体(例如，中和抗体)是否存在。在一些实施方案中，这些參数中一项或多项的评估是对于来自受试者的样品，例如血液或血清样品进行的。在一些实施方案中，所述样品已被改良。例如，所述值通过使样品与分析试剂和/或底物或细胞，例如与葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体结合的底物或细胞接触来获得。在一些实施方案中，所述值从已经富含例如血红蛋白、血小板和/或抗体的样品、例如血液或血清样品的浓缩部分获得。在一些实施方案中，所述评估通过本文所述的方法获得。在另一方面，本发明提供一种医嘱葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶、维拉苷酶或uplyso)的方法，所述方法包括以下步骤接受所述葡糖脑苷脂酶替代疗法的名标，例如所述葡糖脑苷脂酶替代疗法的化学结构、化学名称、商品名称或通用名称；接受所述葡糖脑苷脂酶替代疗法具有以下性质中的一种或多种的信息可以增加血红蛋白浓度、増加血小板计数、减小肝体积、减小脾体积、减小输注部位反应的可能性(例如，相对于标准、例如本文所述的标准，例如接受戈谢病的不同治疗(例如，伊米苷酶或uplyso)的一群受试者的可能性)、改变骨骼參数(例如，増加骨矿密度)和/或减小产生所述治疗的抗体(例如，中和抗体)(例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体)的可能性(例如，相对于标准、例如本文所述的标准，例如接受戈谢病的不同治疗(例如，伊米苷酶或uplyso)的一群受试者的可能性)；例如根据受试者需要以下ー项或多项来选择需要所述葡糖脑苷脂酶替代疗法的受试者増加血红蛋白浓度、増加血小板计数、减小肝体积、减小脾体积、减小输注部位反应的可能性(例如，相对于标准、例如本文所述的标准，例如接受戈谢病的不同治疗(例如，伊米苷酶或uplyso)的一群受试者的可能性)、改变骨骼參数(例如，増加骨矿密度)和/或减小产生所述治疗的抗体(例如，中和抗体)(例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体)的可能性(例如，相对于标准、例如本文所述的标准，例如接受戈谢病的不同治疗(例如，伊米苷酶或uplyso)的一群受试者的可能性)；和将所述葡糖脑苷脂酶替代疗法医嘱、分配或施用给受试者。在一些实施方案中，所述受试者需要以下ー项或多项增加血红蛋白浓度、增加血小板计数和减小产生葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶或uplyso)的抗体(例如，中和抗体)的可能性。在一些实施方案中，受试者需要这些改变中的ー项或多项的测定是根据对来自受试者的样品，例如血液或血清样品进行的这些参数中一项或多项的评估。在一些实施方案中，所述样品已被改良。例如，所述值通过使样品与分析试剂和/或底物或细胞，例如与葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体结合的底物或细胞接触来获得。在一些实施方案中，所述值从已经富含例如血红蛋白、血小板和/或抗体的样品，例如血样的浓缩部分获得。在一些实施方案中，所述评估通过本文所述的方法获得。在另一方面，本发明提供一种向接受者提供关于使用葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶或维拉苷酶)的信息或使用葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶或维拉苷酶)的准则的方法，所述方法包括以下步骤向所述接受者传递所述葡糖脑苷脂酶替代疗法的名标，例如所述葡糖脑苷脂酶替代疗法的化学结构、化学名称、商品名称或通用名称；向所述接受者传递所述葡糖脑苷脂酶替代疗法具有以下性质中的一种或多种的 信息可以增加血红蛋白浓度、增加血小板计数、减小肝体积、减小脾体积、减小输注部位反应的可能性(例如，相对于标准、例如本文所述的标准关，例如接受戈谢病的不同治疗(例如，伊米苷酶或uplyso)的一群受试者的可能性)、改变骨骼参数(例如，增加骨矿密度)和/或减小产生所述治疗的抗体(例如，中和抗体)(例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体)的可能性(例如，相对于标准、例如本文所述的标准，例如接受戈谢病的不同治疗(例如，伊米苷酶或uplyso)的一群受试者的可能性)；接收来自所述接受者的购买所述葡糖脑苷脂酶替代疗法的请求；和将所述葡糖脑苷脂酶替代疗法出售、运送或传输到所述接受者。在另一方面，本发明提供一种向接受者提供关于使用葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶或维拉苷酶)的信息或使用葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶或维拉苷酶)的准则的方法，所述方法包括以下步骤提供所述葡糖脑苷脂酶替代疗法的名标，例如所述葡糖脑苷脂酶替代疗法的化学结构、化学名称、商品名称或通用名称；提供所述葡糖脑苷脂酶替代疗法具有以下性质中的一种或多种的信息可以增加血红蛋白浓度、增加血小板计数、减小肝体积、减小脾体积、减小输注部位反应的可能性(例如，相对于标准、例如本文所述的标准，例如接受戈谢病的不同治疗(例如，伊米苷酶)的一群受试者的可能性)、改变骨骼参数(例如，增加骨矿密度)和/或降低产生所述治疗的抗体(例如，中和抗体)(例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体)的可能性(例如，相对于标准、例如本文所述的标准，例如接受戈谢病的不同治疗(例如，伊米苷酶)的一群受试者的可能性)；例如在数据库中记录所述名标和所述信息；和将所述记录(例如，记录的名标和信息)传输给所述接受者。在另一方面，本发明提供一种向接受者提供关于葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶、维拉苷酶或uplyso)的信息或使用葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶、维拉苷酶或uplyso)的准则的方法，所述方法包括以下步骤提供所述葡糖脑苷脂酶替代疗法的名标，例如所述葡糖脑苷脂酶替代疗法的化学结构、化学名称、商品名称或通用名称；提供所述葡糖脑苷脂酶替代疗法具有以下性质中的一种或多种的信息可以增加血红蛋白浓度、增加血小板计数、减小肝体积、减小脾体积、减小输注部位反应的可能性(例如，相对于标准、例如本文所述的标准，例如接受戈谢病的不同治疗(例如，伊米苷酶或uplyso)的一群受试者的可能性)、改变骨骼参数(例如，增加骨矿密度)和/或减小产生所述治疗的抗体(例如，中和抗体)(例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体)的可能性(例如，相对于标准、例如本文所述的标准，例如接受戈谢病(例如，伊米苷酶或uplyso)的一群受试者的可能性)；例如在数据库中或通过物理关联使所述名标与所述信息关联；和将关联的名标和信息传输给所述接受者。在另一方面，本发明提供一种包含或经程序设计以包含以下项目的数据库、媒体或计算机葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶、维拉苷酶或uplyso)的名标,例如所述 葡糖脑苷脂酶替代疗法的化学结构、化学名称、商品名称或通用名称；所述葡糖脑苷脂酶替代疗法具有以下性质中的一种或多种的信息可以增加血红蛋白浓度、增加血小板计数、减小肝体积、减小脾体积、减小输注部位反应的可能性(例如，相对于标准、例如本文所述的标准，例如接受戈谢病(例如，伊米苷酶或uplyso)的一群受试者的可能性)、改变骨骼参数(例如，增加骨矿密度)和/或减小产生所述治疗的抗体(例如，中和抗体)(例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体)的可能性(例如，相对于标准、例如本文所述的标准，例如接受戈谢病(例如，伊米苷酶或uplyso)的一群受试者的可能性)；和例如在数据库中或通过物理关联使所述名标与所述信息关联的关联功能。在另一方面，本发明提供一种使得葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶、维拉苷酶或uplyso)可由受试者获得的方法，所述方法包括以下步骤向所述受试者提供所述葡糖脑苷脂酶替代疗法的名标，例如所述葡糖脑苷脂酶替代疗法的化学结构、化学名称、商品名称或通用名称；向所述受试者提供所述葡糖脑苷脂酶替代疗法具有以下性质中的一种或多种的信息可以增加血红蛋白浓度、增加血小板计数、减小肝体积、减小脾体积、减小输注部位反应的可能性(例如，相对于标准、例如本文所述的标准，例如接受戈谢病的不同治疗(例如，伊米苷酶或uplyso)的一群受试者的可能性)、改变骨骼参数(例如，增加骨矿密度)和/或减小产生所述治疗的抗体(例如，中和抗体)(例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体)的可能性(例如，相对于标准、例如本文所述的标准，例如接受戈谢病的不同治疗(例如，伊米苷酶或uplyso)的一群受试者的可能性)；和将可以施用给受试者、提供给受试者或由受试者购买的一定剂量的葡糖脑苷脂酶替代疗法投入市场。在另一方面，本发明提供一种促使受试者要求葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶、维拉苷酶或uplyso)的方法,所述方法包括以下步骤向所述受试者提供所述葡糖脑苷脂酶替代疗法的名标，例如所述葡糖脑苷脂酶替代疗法的化学结构、化学名称、商品名称或通用名称；向所述受试者提供所述葡糖脑苷脂酶替代疗法具有以下性质中的一种或多种的信息可以增加血红蛋白浓度、增加血小板计数、减小肝体积、减小脾体积、减小输注部位反应的可能性(例如，相对于标准、例如本文所述的标准，例如接受戈谢病的不同治疗(例如，伊米苷酶或uplyso)的一群受试者的可能性)、改变骨骼参数(例如，增加骨矿密度)和/或减小产生所述治疗的抗体(例如，中和抗体)(例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体)的可能性(例如，相对于标准、例如本文所述的标准，例如接受戈谢病的不同治疗(例如，伊米苷酶或uplyso)的 一群受试者的可能性)；和将可以施用给受试者、提供给受试者或由受试者购买的一定剂量的葡糖脑苷脂酶替代疗法投入市场。在另一方面，本发明的特点在于一种为患有戈谢病(例如，I型戈谢病)的患者的葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶、维拉苷酶或uplyso)的治疗过程选择支付种类的方法。所述方法包括提供(例如，接受)受试者是否经历葡糖脑苷脂酶替代疗法的输注部位反应或产生葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体(例如，中和抗体)(例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体)的评估；和进行以下至少一项(I)如果受试者经历葡糖脑苷脂酶替代疗法的输注部位反应或产生葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体(例如，中和抗体)(例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体)，则选择第一支付种类，和(2)如果受试者没有经历葡糖脑苷脂酶替代疗法的输注部位反应或没有产生葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体(例如，中和抗体)(例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体)，则选择第二支付种类。在一些实施方案中，指派所述受试者为第一种类且所述指派使治疗过程(例如，维拉苷酶)的支付得到授权。在一些实施方案中，指派所述受试者为第二种类且所述指派使治疗过程(例如，伊米苷酶、维拉苷酶或uplyso)的支付得到授权。在一些实施方案中，所述评估为受试者是否产生葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体(例如，中和抗体)(例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体)且所述评估通过本文所述的方
法获得。在另一方面，本发明的特点在于一种为患有戈谢病(例如，I型戈谢病)的患者的葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶、维拉苷酶或uplyso)的治疗过程选择支付种类的方法。所述方法包括提供(例如，接受)以下评估与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时9个月)之前的基准平均血小板计数相比，在治疗9或12个月之后受试者的平均血小板计数增加是否小于80%、75%、70%、65%、60%或55%，或者与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时6个月)之前的基准平均血小板计数相比，在治疗6个月之后受试者的平均血小板计数增加是否小于40%、35%、30%或25% ；和进行以下至少一者(I)如果与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时9个月)之前的基准平均血小板计数相比，在治疗9或12个月之后受试者的平均血小板计数增加小于80%、75%、70%、65%、60%或55%或者如果与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如,伊米苷酶治疗,例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时6个月)之前的基准平均血小板计数相比，在治疗6个月之后受试者的平均血小板计数增加小于40%、35%、30%或25%，则选择第一支付种类，和(2)如果与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时9个月)之前的基准平均血小板计数相比，在治疗9或12个月之后受试者的平均血小板计数增加80%、75%、70%、65%、60%或55%或者如果与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时6个月)之前的基准平均血小板计数相比，在治疗6个月之后受试者的平均血小板计数增加40%、35%、30%或25%，则选择第二支付种类。在一些实施方案中，指派所述受试者为第一种类且所述指派使治疗过程(例如，维拉苷酶)的支付得到授权。在一些实施方案中，指派所述受试者为第二种类且所述指派使治疗过程(例如，伊米苷酶、维拉苷酶或uplyso)的支付得到授权。在一些实施方案中，所述评估通过本文所述的方法获得。—方面，本发明的特点在于一种提供关于对患有戈谢病(例如，I型戈谢病)的受试者作出决策的信息或作出这一决策的方法。所述方法包括提供(例如，通过接受)受试者 的评估，其中所述评估通过本文所述的方法、例如通过任选地对所述受试者施用葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶、维拉苷酶或uplyso)来进行；提供受试者是否经历葡糖脑苷脂酶替代疗法的输注部位反应或产生葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体(例如，中和抗体)(例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体)的施用后测定，由此提供施用后测定；提供所述施用后测定与标准(例如，本文所述的标准)的比较，由此提供对受试者作出决策的信息或作出这一决策。在一些实施方案中,所述方法包括作出所述决策。在一些实施方案中，所述方法也包括将所述信息传递给另一方(例如，通过计算机、光盘、电话、传真、电子邮件或信件)。在一些实施方案中，所述决策包括选择进行支付的受试者,或如果受试者经历葡糖脑苷脂酶替代疗法的输注部位反应或产生葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体(例如，中和抗体)(例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体)，则为第一行动步骤(例如，用维拉苷酶治疗))进行支付或授权支付，并且如果受试者没有经历葡糖脑苷脂酶替代疗法的输注部位反应或没有产生葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体(例如，中和抗体)(例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体)，则为第二行动步骤(例如，用伊米苷酶、维拉苷酶或uplyso治疗))进行支付或授权支付。在一些实施方案中，所述受试者经历葡糖脑苷脂酶替代疗法的输注部位反应或产生葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体(例如，中和抗体)(例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体)且行动步骤为对疗法过程(例如，用维拉苷酶治疗)进行授权。
在一些实施方案中，所述受试者经历葡糖脑苷脂酶替代疗法的输注部位反应或产生葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体(例如，中和抗体)(例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体)且行动步骤为将受试者指派为第一种类。在一些实施方案中，指派为第一种类将使得能够为提供给受试者的治疗(例如，维拉苷酶)进行支付。在一些实施方案中，支付由第一方给第二方。在一些实施方案中，第一方不是受试者。在一些实施方案中，第一方选自第三方付款人、保险公司、雇主、雇主发起的健康计划、HMO或政府机构。在一些实施方案中，第二方选自受试者、保健提供者、治疗医师、HMO>医院、政府机构或销售或供应治疗的机构。在一些实施方案中，第一方为保险公司且第二方选自受试者、保健提供者、治疗医师、HM0、医院、政府机构或销售或供应治疗的机构。在一些实施方案中，第一方为政府机构且第二方选自受试者、保健提供者、治疗医师、HMO、医院、保险公司或销售或供应治疗的机构。在一些实施方案中，所述受试者没有经历葡糖脑苷脂酶替代疗法的输注部位反应或没有产生葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体(例如，中和抗体)(例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体)且行动步骤为对疗法过程(例如，伊米苷酶、维拉苷酶或uplyso)进行授权。在一 些实施方案中，所述受试者没有经历葡糖脑苷脂酶替代疗法的输注部位反应或没有产生葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体(例如，中和抗体)(例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体)且行动步骤为将受试者指派为第二种类。在一些实施方案中，指派为第二种类将使得能够为提供给受试者的治疗(例如，伊米苷酶、维拉苷酶或uplyso)进行支付。在一些实施方案中，支付由第一方给第二方。在一些实施方案中，第一方不是受试者。在一些实施方案中，第一方选自第三方付款人、保险公司、雇主、雇主发起的健康计划、HMO或政府机构。在一些实施方案中，第二方选自受试者、保健提供者、治疗医师、HM0、医院、政府机构或销售或供应治疗的机构。在一些实施方案中，第一方为保险公司且第二方选自受试者、保健提供者、治疗医师、HM0、医院、政府机构或销售或供应治疗的机构。在一些实施方案中，第一方为政府机构且第二方选自受试者、保健提供者、治疗医师、HM0、医院、保险公司或销售或供应治疗的机构。—方面，本发明的特点在于一种提供关于对患有戈谢病(例如，I型戈谢病)的受试者作出决策的信息或作出这一决策的方法。所述方法包括提供(例如，通过接受)受试者的评估，其中所述评估通过本文所述的方法、例如通过任选对所述受试者施用葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶、维拉苷酶或uplyso)来进行；提供施用后测定，与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时9个月)之前的基准平均血小板计数相比，在治疗9或12个月之后受试者的平均血小板计数增加是否小于80%、75%、70%、65%、60%或55%或者与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时6个月)之前的基准平均血小板计数相比，在治疗6个月之后受试者的平均血小板计数增加是否小于40%、35%、30%或25%，由此提供施用后测定；提供所述施用后测定与标准(例如，本文所述的标准)的比较，由此提供对受试者作出决策的信息或作出这一决策。在一些实施方案中,所述方法包括作出所述决策。在一些实施方案中，所述方法也包括将所述信息传递给另一方(例如，通过计算机、光盘、电话、传真、电子邮件或信件)。在一些实施方案中，所述决策包括选择进行支付的受试者，如果与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时9个月)之前的基准平均血小板计数相比，在治疗9或12个月之后受试者的平均血小板计数增加小于80%、75%、70%、65%、60%或55%或者如果与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时6个月)之前的基准平均血小板计数相比，在治疗6个月之后受试者的平均血小板计数增加小于40%、35%,30%或25%，则对第一行动步骤(例如，用维拉苷酶治疗)作出支付或授权支付，或者与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶,例如每隔一周施用历时9个月)之前的基准平均血小板计数相比，在治疗9或12个月之后受试者的平均血小板计数增加80%、75%、70%、65%、60%或55%或者如果与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时6个月)之前的基准平均血小板计数相比，在治疗6个月之后受试者的平均血小板计数增加40%、35%、30%或25%，则对第二行动步骤(例如，用伊米苷酶、维拉苷酶或uplyso治疗)作出支付或授权支付。在一些实施方案中，与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时9个月)之前的基准平均血小板计数相t匕，在治疗9或12个月之后受试者的平均血小板计数增加小于80%、75%、70%、65%、60%或55%,或者与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如,伊米苷酶治疗,例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时6个月)之前的基准平均血小板计数相比，在治疗6个月之后受试者的平均血小板计数增加小于40%、35%、30%或25%，且行动步骤为对疗法过程(例如，用维拉苷酶治疗)进行授权。
在一些实施方案中，指派所述受试者为第一种类且所述指派使治疗过程(例如，维拉苷酶)的支付得到授权。在一些实施方案中，指派所述受试者为第二种类且所述指派使治疗过程(例如，伊米苷酶、维拉苷酶或uplyso)的支付得到授权。在一些实施方案中，与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时9个月)之前的基准平均血小板计数相t匕，在治疗9或12个月之后受试者的平均血小板计数增加小于80%、75%、70%、65%、60%或55%,或者与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如,伊米苷酶治疗,例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时6个月)之前的基准平均血小板计数相比，在治疗6个月之后受试者的平均血小板计数增加小于40%、35%、30%或25%，且行动步骤为指派所述受试者为第一种类。在一些实施方案中，指派为第一种类将使得能够为提供给受试者的治疗(例如，维拉苷酶)进行支付。在一些实施方案中，支付由第一方给第二方。在一些实施方案中，第一方不是受试者。在一些实施方案中，第一方选自第三方付款人、保险公司、雇主、雇主发起的健康计划、HMO或政府机构。在一些实施方案中，第二方选自受试者、保健提供者、治疗医师、HM0、医院、政府机构或销售或供应治疗的机构。在一些实施方案中，第一方为保险公司且第二方选自受试者、保健提供者、治疗医师、HM0、医院、政府机构或销售或供应治疗的机构。在一些实施方案中，第一方为政府机构且第二方选自受试者、保健提供者、治疗医师、HM0、医院、保险公司或销售或供应治疗的机构。在一些实施方案中，与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时9个月)之前的基准平均血小板计数相t匕，在治疗9或12个月之后受试者的平均血小板计数增加80%、75%、70%、65%、60%或55%，或者与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时6个月)之前的基准平均血小板计数相比，如果在治疗6个月之后受试者的平均血小板计数增加40%、35%、30%或25%，且行动步骤为对疗法过程(例如，伊米苷酶、维拉苷酶或uplyso)进行授权。在一些实施方案中，与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时9个月)之前的基准平均血小板计数相t匕，在治疗9或12个月之后受试者的平均血小板计数增加80%、75%、70%、65%、60%或55%，或者与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时6个月)之前的基准平均血小板计数相比，如果在治疗6个月之后受试者的平均血小板计数增加40%、35%、30%或25%，且行动步骤为指派所述受试者为第二种类。在一些实施方案中，指派为第二种类将使得能够为提供给受试者的治疗(例如，伊米苷酶、维拉苷酶或uplyso)进行支付。在一些实施方案中，支付由第一方给第二方。在一些实施方案中，第一方不是受试者。在一些实施方案中，第一方选自第三方付款人、保险公司、雇主、雇主发起的健康计划、HMO或政府机构。在一些实施方案中，第二方选自受试者、保健提供者、治疗医 师、HM0、医院、政府机构或销售或供应治疗的机构。在一些实施方案中，第一方为保险公司且第二方选自受试者、保健提供者、治疗医师、HM0、医院、政府机构或销售或供应治疗的机构。在一些实施方案中，第一方为政府机构且第二方选自受试者、保健提供者、治疗医师、HM0、医院、保险公司或销售或供应治疗的机构。在另一方面，本发明的特点在于一种为患有戈谢病(例如，I型戈谢病)的患者的葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，维拉苷酶)治疗过程选择支付种类的方法。所述方法包括例如通过本文所述的方法测定在输注疗法之后的12小时期间或12小时之内在受试者中存在输注部位反应或在受试者中存在所述疗法的抗体(例如，中和抗体)(例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体)，和批准、作出、授权、接受、传送或以其他方式允许对选定的治疗过程(例如，维拉苷酶)进行支付。在另一方面，本发明的特点在于一种为患有戈谢病(例如，I型戈谢病)的患者的葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶、维拉苷酶或uplyso)治疗过程选择支付种类的方法。所述方法包括例如通过本文所述的方法测定在输注疗法之后的12小时期间或12小时之内在受试者中不存在输注部位反应或在受试者中不存在所述疗法的抗体(例如，中和抗体)(例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体)，和批准、作出、授权、接受、传送或以其它方式允许对选定的治疗过程(例如，伊米苷酶、维拉苷酶或uplyso)进行支付。一方面，本发明的特点在于一种作出数据记录的方法。所述方法包括将本文所述的方法的结果输入记录，例如计算机可读记录中。在一些实施方案中，所述记录可在全球信息网上得到。在一些实施方案中，所述记录由第三方付款人、保险公司、雇主、雇主发起的健康计划、HMO或政府机构或者保健提供者、治疗医师、HM0、医院、政府机构或销售或供应药物的机构评估，或在其他方面以本文所述的方法来利用。另一方面，本发明的特点在于一种数据记录(例如，计算机可读记录)，其中所述记录包括来自本文所述的方法的结果。在一些实施方案中，所述记录可在全球信息网上得至IJ。在一些实施方案中，所述记录由第三方付款人、保险公司、雇主、雇主发起的健康计划、HMO或政府机构或者保健提供者、治疗医师、HM0、医院、政府机构或销售或供应药物的机构评估和/或传送给第三方付款人、保险公司、雇主、雇主发起的健康计划、HMO或政府机构或者保健提供者、治疗医师、HMO>医院、政府机构或销售或供应药物的机构。一方面，本发明的特点在于一种提供数据的方法。所述方法包括提供本文所述的数据(例如，通过本文所述的方法产生的数据)以提供记录(例如，本文所述的记录)，从而测定是否将提供支付。在一些实施方案中，所述数据由计算机、光盘、电话、传真、电子邮件或信件提供。在一些实施方案中，所述数据由第一方提供给第二方。在一些实施方案中，第一方选自受试者、保健提供者、治疗医师、HMO>医院、政府机构或销售或供应治疗的机构。在一些实施方案中，第二方选自第三方付款人、保险公司、雇主、雇主发起的健康计划、HMO或政府机构。在一些实施方案中，第一方选自受试者、保健提供者、治疗医师、HM0、医院、保险公司或销售或供应治疗的机构且第二方为政府机构。在一些实施方案中，第一方选自受试者、保健提供者、治疗医师、HM0、医院、保险公司或销售或供应治疗的机构且第二方为保险公司。一方面，本发明的特点在于一种传送本文所述的记录的方法。所述方法包括第一方例如通过计算机、光盘、电话、传真、电子邮件或信件传送所述记录给第二方。在一些实施方案中，第二方选自受试者、保健提供者、治疗医师、HM0、医院、政府机构或销售或供应治疗的机构。在一些实施方案中，第一方为保险公司或政府机构且第二方选自受试者、保健提供者、治疗医师、HM0、医院、政府机构或销售或供应治疗的机构。在一些实施方案中，第一方为政府机构或保险公司且第二方选自受试者、保健提供者、治疗医师、HM0、医院、保险公司或销售或供应治疗的机构。在一种方法中，将例如关于患有戈谢病的受试者是否经历葡糖脑苷脂酶替代疗法的输注部位反应或产生葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体(例如，中和抗体)(例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体)的信息(例如，其中所述信息如本文所述获得)提供(例如，传递，例如通过电子手段传递)给第三方，例如医院、诊所、政府机构、偿付方或保险公司(例如人寿保险公司)。例如，医学程序的选择、医学程序的支付、偿付方的支付或服务或保险的成本可以根据所述信息。例如，第三方接受信息，至少部分根据所述信息进行测定和任选地传递所述信息或根据所述信息进行程序、支付、支付水平、承保范围等的选择。在一种方法中，将例如与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时9个月)之前的基准平均血小板计数相比，在治疗9或12个月之后患有戈谢病的受试者的平均血小板计数增加是否小于80%、75%、70%、65%、60%或55%，或者与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时6个月)之前的基准平均血小板计数相t匕，在治疗6个月之后所述受试者的平均血小板计数增加是否小于40%、35%、30%或25%的信息(例如，其中所述信息如本文所述获得)提供(例如，传递，例如通过电子手段传递)给第三方，例如医院、诊所、政府机构、偿付方或保险公司(例如，人寿保险公司)。例如，医学程序的选择、医学程序的支付、偿付方的支付或服务或保险的成本可以根据所述信息。例如，第三方接受信息，至少部分根据所述信息作出测定和任选地传递所述信息或根据所述信息进行程序、支付、支付水平、承保范围等的选择。在一个实施方案中，保险费(例如，人寿或医疗)根据关于患有戈谢病的受试者是否经历葡糖脑苷脂酶替代疗法的输注部位反应或产生葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体(例如，中和抗体)(例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体)的信息而评估。例如，如果受试者经历葡糖脑苷脂酶替代疗法的输注部位反应或产生葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体(例如，中和抗体)(例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体)，则可以增加保险费(例如，增加某一百分数)。在一个实施方案中，保险费(例如，人寿或医疗)根据关于与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时9个月)之前的基准平均血小板计数相比，在治疗9或12个月之后患有戈谢病的受试者的平均血小板计数增加是否小于80%、75%、70%、65%、60%或55%，或者与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时6个月)之前的基准平均血小板计数相比，在治疗6个月之后所述受试者的平均血小板计数增加是否小于40%、35%、30%或25%的信息(例如，其中所述信息如本文所述获得)而评估。例如，如果与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时9个月)之前的基准平均血小板计数相比，在治疗9或12个月之后受试者的平均血小板计数增加小于80%、75%、70%、65%、60%或55%，或者与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时6个月)之前的基准平均血小板计数相比，在治疗6个月之后所述受试者的平均血小板计数增加小于40%、35%、30%或25%，则可以增加保险费(例如，增加某一百分数)。例如，在人寿保险的核保过程中，可以使用关于患有戈谢病的受试者是否经历葡糖脑苷脂酶替代疗法的输注部位反应或产生葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体(例如，中和抗体)(例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体)的信息。所述信息可以并入关于受试者的概况中。在所述概况中的其他信息可以包括例如出生日期、性别、婚姻状况、银行信息、信用信 息、子女等。保险单可以根据关于患戈谢病的受试者是否经历葡糖脑苷脂酶替代疗法的输注部位反应或产生葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体(例如，中和抗体)(例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体)的信息而推荐。保险费和危险评价也可以根据患戈谢病的受试者是否经历葡糖脑苷脂酶替代疗法的输注部位反应或产生葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体(例如，中和抗体)(例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体)而评估。例如，在人寿保险的核保过程中，可以使用关于与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时9个月)之前的基准平均血小板计数相比，在治疗9或12个月之后受试者的平均血小板计数增加是否小于80%、75%、70%、65%、60%或55%，或者与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时6个月)之前的基准平均血小板计数相比，在治疗6个月之后所述受试者的平均血小板计数增加是否小于40%、35%、30%或25%的信息。所述信息可以并入关于受试者的概况中。在所述概况中的其他信息可以包括例如出生日期、性别、婚姻状况、银行信息、信用信息、子女等。保险单可以根据关于与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶,例如每隔一周施用历时9个月)之前的基准平均血小板计数相比，在治疗9或12个月之后受试者的平均血小板计数增加是否小于80%、75%、70%、65%、60%或55%，或者与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时6个月)之前的基准平均血小板计数相比，在治疗6个月之后所述受试者的平均血小板计数增加是否小于40%、35%、30%或25%的信息而推荐。保险费和危险评价也可以根据与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶,例如每隔一周施用历时9个月)之前的基准平均血小板计数相比，在治疗9或12个月之后受试者的平均血小板计数增加是否是否小于80%、75%、70%、65%、60%或55%，或者与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时6个月)之前的基准平均血小板计数相比，在治疗6个月之后所述受试者的平均血小板计数增加是否小于40%、35%、30%或25%而评估。
在一个实施方案中，分析关于患有戈谢病的受试者是否经历葡糖脑苷脂酶替代疗法的输注部位反应或产生葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体(例如，中和抗体)(例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体)的信息用以测定是否授权资金转拔以支付提供给受试者的服务或治疗(或作出本文中提到的另一决策)。例如，结果(例如，受试者经历葡糖脑苷脂酶替代疗法的输注部位反应或产生葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体(例如，中和抗体)(例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体)可以指示受试者适合于治疗(例如,维拉苷酶)，提示需要治疗过程(例如，用维拉苷酶)，由此触发指示或引起对提供给受试者的服务或治疗(例如，维拉 苷酶)的支付进行授权的结果。例如，机构(例如，医院、护理给予者、政府机构或保险公司或支付或偿付医药费的其他机构)可以使用本文所述的方法的结果以测定一方(例如，除了受试患者以外的一方)是否将对提供给患者的服务(例如，特定疗法)或治疗进行支付。例如，第一机构(例如，保险公司)可以使用本文所述的方法的结果来测定是否提供财政支付给患者或为了患者的利益例如是否偿付第三方(例如，商品或服务的供应商、医院、医师或其他护理给予者)提供给患者的服务或治疗(例如，维拉苷酶)。例如，第一机构(例如，保险公司)可以使用本文所述方法的结果以测定在保险计划或程序(例如，健康保险或人寿保险计划或程序)中是否继续、中断、登记个体。在一个实施方案中，分析关于与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时9个月)之前的基准平均血小板计数相比，在治疗9或12个月之后受试者的平均血小板计数增加是否小于80%、75%、70%、65%、60%或55%，或者与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时6个月)之前的基准平均血小板计数相比，在治疗6个月之后所述受试者的平均血小板计数增加是否小于40%、35%、30%或25%的信息用以测定是否授权资金转拔以支付提供给受试者的服务或治疗(或作出本文中提到的另一决策)。例如，结果(例如，与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时9个月)之前的基准平均血小板计数相比，在治疗9或12个月之后受试者的平均血小板计数增加小于80%、75%、70%、65%、60%或55%，或者与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时6个月)之前的基准平均血小板计数相比，在治疗6个月之后所述受试者的平均血小板计数增加小于40%、35%、30%或25%)可以指示受试者适合于治疗(例如，维拉苷酶)，提示需要治疗过程(例如，用维拉苷酶)，由此触发指示或引起对提供给受试者的服务或治疗(例如，维拉苷酶)的支付进行授权的结果。例如，机构(例如，医院、护理给予者、政府机构或保险公司或支付或偿付医药费的其他机构)可以使用本文所述方法的结果以测定一方(例如，除了受试患者以外的一方)是否将对提供给患者的服务(例如，特定疗法)或治疗进行支付。例如，第一机构(例如，保险公司)可以使用本文所述方法的结果来测定是否提供财政支付给患者或为了患者的利益例如是否偿付第三方(例如，商品或服务的供应商、医院、医师或其他护理给予者)提供给患者的服务或治疗(例如，维拉苷酶)。例如，第一机构(例如，保险公司)可以使用本文所述方法的结果以测定是否在保险计划或程序(例如，健康保险或人寿保险计划或程序)中继续、中断、登记个体。一方面，本发明的特点在于一种提供数据的方法。所述方法包括提供本文所述的数据(例如，通过本文所述的方法产生的数据)以提供记录(例如，本文所述的记录)，从而测定是否将提供支付。在一些实施方案中，所述数据由计算机、光盘、电话、传真、电子邮件或信件提供。在一些实施方案中，所述数据由第一方提供给第二方。在一些实施方案中，第一方选自受试者、保健提供者、治疗医师、健康维护组织(HMO)、医院、政府机构或销售或供应药物的机构。在一些实施方案中，第二方选自第三方付款人、保险公司、雇主、雇主发起的健康计划、HMO或政府机构。在一些实施方案中，第一方选自受试者、保健提供者、治疗医师、HM0、医院、保险公司或销售或供应药物的机构且第二方为政府机构。在一些实施方案中，第一方选自受试者、保健提供者、治疗医师、HM0、医院、保险公司或销售或供应药物的机构且第二方为保险公司。在一些方面，本发明提供葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，维拉苷酶、伊米苷酶或uplyso)单独或与本文所述的另一药剂(例如，异法戈明酒石酸盐(isofagominetartrate)、美格鲁特(miglustat)或Genzll2638)组合用于治疗的用途。
在一些方面，本发明提供葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，维拉苷酶或伊米苷酶)单独或与本文所述的另一药剂(例如，异法戈明酒石酸盐、美格鲁特或Genzll2638)组合用于制备例如用于治疗戈谢病的药物的用途。在另一方面，本发明提供一种维拉苷酶的药物组合物。所述组合物包含维拉苷酶、冻干保护剂(例如，碳水化合物(例如，蔗糖))、缓冲盐(例如，柠檬酸盐和/或柠檬酸，例如柠檬酸钠和柠檬酸)和稳定剂(例如，聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯20)。在一些实施方案中，可以冻干所述组合物。在一些实施方案中，所述冻干组合物的湿含量为1%_6%，例如I. 3%-6. 2%。在一些实施方案中，所述冻干组合物的湿含量为1%_5%。在一些实施方案中，所述冻干组合物的湿含量为3%-5%。在一些实施方案中，所述湿含量大于或等于3%。在一些实施方案中，所述湿含量为3%。在一些实施方案中，可以评估所述冻干组合物。例如，可以例如通过FT-IR评估所述冻干组合物的二级结构。在其他实施方案中，所述组合物可以为重构的溶液。例如，所述组合物为在诸如灭菌注射水的药学上可接受的载体中的重构溶液(例如，用2. 2mL灭菌注射水重构200单位小瓶或用4. 3mL灭菌注射水重构400单位小瓶)。在一些实施方案中，所述组合物可以进一步包含适于静脉内施用的氯化钠溶液(例如，适于静脉内施用的0. 9%氯化钠溶液)或由所述氯化钠溶液组成。在一些实施方案中，可以评估所述重构溶液，例如，降解。例如，可以通过SE-HPLC和/或RP-HPLC评估所述重构溶液，例如，降解产物的存在。在一些实施方案中，可以评估所述重构溶液的氧化。例如，可以通过肽作图评估所述重构溶液。在一些方面，本发明的特点在于一种检测在样品(例如，患者样品，例如血液或血清)中的抗葡糖脑苷脂酶抗体的测定(例如，方法)。所述方法包括以下步骤提供固定在表面(例如，微孔)上的葡糖脑苷脂酶(例如，维拉苷酶、伊米苷酶或uplyso)(例如,所述表面可以用诸如链霉亲和素(strepavidin)的偶合剂涂覆且所述葡糖脑苷脂酶(例如，维拉苷酶、伊米苷酶或uplyso)可以与药剂(例如，生物素)结合，所述药剂与所述偶合剂缔合，例如结合，例如所述葡糖脑苷脂酶(例如，维拉苷酶、伊米苷酶或uplyso)经与链霉亲和素结合的生物素固定到表面上)；
使所述样品与固定的葡糖脑苷脂酶(例如，维拉苷酶、伊米苷酶或uplyso)在允许在所述样品中的抗葡糖脑苷脂酶抗体(如果存在的话)与所述固定的葡糖脑苷脂酶结合的条件下接触，由此形成混合物；任选地进行洗涤步骤以从所述混合物中除去在所述样品中的不与所述固定的葡糖脑苷脂酶结合的任何材料；在允许经标记的葡糖脑苷脂酶与所述抗葡糖脑苷脂酶抗体(例如，与固定的葡糖脑苷脂酶结合)(如果存在的话)(优选，所述标记物与所述偶合剂和/或与所述偶合剂结合的药剂不同，例如，如果使用生物素来将葡糖脑苷脂酶固定到表面上，则所述标记物不是生物素)的条件下向所述混合物中加入经标记的葡糖脑苷脂酶(例如，维拉苷酶或伊米苷酶)，其中所述经标记的葡糖脑苷脂酶用可检测的标记物标记(例如，钌标记的葡糖脑苷脂酶)；任选地进行洗涤步骤以从所述混合物中除去不与所述抗葡糖脑苷脂酶抗体结合的经标记的葡糖脑苷脂酶；和检测(和任选地量化)在所述混合物中的标记物，例如，其中所述标记物的检测指示在所述样品中存在抗葡糖脑苷脂酶抗体。在一些实施方案中，将检测的标记物量化为值且与对照(例如，阴性对照)比较，其中如果检测的标记物的值大于阴性对照，则所述样品含有抗葡糖脑苷脂酶抗体。在一些实施方案中，所述阴性对照为多个阴性对照的平均阴性对照值(例如，背景)。例如，所述阴性对照可以为正常人类血清(NHS)，且所述平均阴性对照值可以为多批NHS的平均值或从多种测定中获得的阴性对照值的平均值。例如，所述阴性对照值可以为1、2、3、4、5或6ng/ml抗体的值，例如，大于所述数值的样品值指示样品中存在抗葡糖脑苷脂酶抗体。作为另一实例，所述阴性对照值可以为200、250、300 (例如，306)、350或400，例如，大于所述数值的样品值指示样品中存在抗葡糖脑苷脂酶抗体。在一些实施方案中，所述测定用于检测抗维拉苷酶抗体。在另一实施方案中，所述测定用于检测抗伊米苷酶抗体。在一些实施方案中，所述测定用于检测抗uplyso抗体。
在一些方面，本发明的特点在于一种检测样品(例如，患者样品，例如血液或血清)中的抗葡糖脑苷脂酶抗体(例如，IgG抗葡糖脑苷脂酶抗体)的测定。所述方法包括以下步骤使所述样品与经标记的葡糖脑苷脂酶(例如，维拉苷酶或伊米苷酶)(其中所述葡糖脑苷脂酶用可检测的标记物标记(例如，葡糖脑苷脂酶为125I标记的))在允许在所述样品中的抗葡糖脑苷脂酶抗体(如果存在的话)与经标记的葡糖脑苷脂酶结合的条件下接触，由此形成混合物；在允许所述抗葡糖脑苷脂酶抗体(如果存在的话)与树脂(例如，蛋白质G、蛋白质A、蛋白质A/G或蛋白质L树脂)(例如蛋白质G纯化柱)结合的条件下将所述混合物施加到所述树脂；任选地进行洗涤步骤以从所述混合物中除去不与所述抗葡糖脑苷脂酶抗体结合的经标记的葡糖脑苷脂酶；和检测(和任选地量化)所述混合物中(例如，在所述树脂上)的标记物，例如，其中所述标记物的检测指示在所述样品中存在抗葡糖脑苷脂酶抗体。
在一些实施方案中，所述测定用于检测抗维拉苷酶抗体。在另一实施方案中，所述测定用于检测抗伊米苷酶抗体。在一些实施方案中，所述测定用于检测抗uplyso抗体。在一些实施方案中，将检测的标记物量化为值且与对照(例如，阴性对照)比较，其中如果检测的标记物的值大于阴性对照，则所述样品含有抗葡糖脑苷脂酶抗体。在一些实施方案中，所述阴性对照为 多种阴性对照的平均阴性对照值(例如，背景)。例如，所述阴性对照可以为正常人类血清(NHS)，且所述平均阴性对照值可以为多批NHS的平均值或从多种测定中获得的阴性对照值的平均值。在一些方面，本发明的特点在于一种检测样品(例如，患者样品，例如血液或血清)中的人类抗葡糖脑苷脂酶抗体的测定。所述方法包括以下步骤提供固定在表面(例如，微孔)上的葡糖脑苷脂酶(例如，维拉苷酶、伊米苷酶或uplyso)(例如，所述表面可以用诸如链霉亲和素的偶合剂涂覆且所述葡糖脑苷脂酶可以与药剂(例如，生物素)结合，所述药剂与所述偶合剂缔合，例如结合，例如所述葡糖脑苷脂酶经与链霉亲和素结合的生物素固定到表面上)；使所述样品与固定的葡糖脑苷脂酶在允许在所述样品中的人类抗葡糖脑苷脂酶抗体(如果存在的话)与固定的葡糖脑苷脂酶结合的条件下接触，由此形成混合物；任选地进行洗涤步骤以从所述混合物中除去在所述样品中的不与固定的葡糖脑苷脂酶结合的任何材料；在允许可结合人类抗葡糖脑苷脂酶抗体的经标记的抗体与所述人类抗葡糖脑苷脂酶抗体(例如，与经固定的葡糖脑苷脂酶结合的所述抗体)(如果存在的话)结合的条件下向所述混合物中加入与所述人类抗葡糖脑苷脂酶抗体结合的抗体，其中与人类抗葡糖脑苷脂酶抗体结合的抗体用可检测的标记物(例如，钌或生物素)标记(优选地，所述标记物与所述偶合剂和/或与所述偶合剂结合的药剂不同，例如，如果使用生物素来将葡糖脑苷脂酶固定到表面上，则所述标记物不是生物素)；任选地进行洗涤步骤以从所述混合物中除去不与所述人类抗葡糖脑苷脂酶抗体结合的可结合所述人类抗葡糖脑苷脂酶抗体的经标记的抗体；和检测(和任选地量化)所述混合物中的标记物，例如，其中所述标记物的检测指示在所述样品中存在所述人类抗葡糖脑苷脂酶抗体。在一些实施方案中，所述测定检测抗维拉苷酶抗体。在一些实施方案中，所述测定检测抗伊米苷酶抗体。在一些实施方案中，所述测定检测抗uplyso抗体。在一些实施方案中，将检测的标记物量化为值且与对照(例如，阴性对照)比较，其中如果检测的标记物的值大于阴性对照，则所述样品含有抗维拉苷酶抗体。在一些实施方案中，所述阴性对照为多种阴性对照的平均阴性对照值(例如，背景)。例如，所述阴性对照可以为正常人类血清(NHS)，且所述平均阴性对照值可以为多批NHS的平均值或从多种测定中获得的阴性对照值的平均值。在一些实施方案中，与所述人类抗葡糖脑苷脂酶抗体结合的抗体为同种型特异性的，其中与所述人类抗葡糖脑苷脂酶抗体结合的所述同种型特异性抗体与对其具有特异性的同种型的人类抗体特异性结合。在一些实施方案中，与所述人类抗葡糖脑苷脂酶抗体结合的抗体为IgA特异性抗体且与在样品中的IgA人类抗葡糖脑苷脂酶抗体结合。
在一些实施方案中，与所述人类抗葡糖脑苷脂酶抗体结合的抗体为IgE特异性抗体且与在样品中的IgE人类抗葡糖脑苷脂酶抗体结合。在一些实施方案中，与所述人类抗葡糖脑苷脂酶抗体结合的抗体为IgM特异性抗体且与在样品中的IgM人类抗葡糖脑苷脂酶抗体结合。在一些实施方案中，与所述人类抗葡糖脑苷脂酶抗体结合的抗体为IgG特异性抗体且与在样品中的IgG人类抗葡糖脑苷脂酶抗体结合。在一些方面，本发明的特点在于一种测定抗葡糖脑苷脂酶抗体(例如，在样品中)是否中和(例如，抑制)葡糖脑苷脂酶(例如，维拉苷酶或伊米苷酶)活性的方法。所述方法包括以下步骤提供表达人类巨噬细胞甘露糖受体(MMR)的细胞(例如，人类细胞，例如人类成纤维细胞)； 使所述抗葡糖脑苷脂酶抗体与所述细胞接触，由此形成混合物；使经标记的葡糖脑苷脂酶(例如，维拉苷酶、伊米苷酶或uplyso)与所述混合物在允许经标记的葡糖脑苷脂酶与MMR在缺乏抗葡糖脑苷脂酶抗体的情况下结合(例如，其中葡糖脑苷脂酶与MMR的结合允许葡糖脑苷脂酶的细胞吸收)的条件下接触，其中葡糖脑苷脂酶用可检测的标记物标记(例如，所述葡糖脑苷脂酶用荧光标记物，例如绿色荧光染料，诸如 Alexa FLl]OR 488 或异硫氰酸突光素(f luoresceinisothiocyanate, FITC)标记)；除去未结合的经标记的葡糖脑苷脂酶和与细胞表面结合的经标记的葡糖脑苷脂酶(例如，经胰蛋白酶消化)；和测量在细胞中的经标记的葡糖脑苷脂酶的量。在一些实施方案中，将经标记的葡糖脑苷脂酶的水平与对照，例如在缺乏抗葡糖脑苷脂酶抗体的情况下在相同条件下检测的经标记的葡糖脑苷脂酶的水平比较。在一些实施方案中,所述细胞不表达Fe受体(例如,人类Fe受体)。在一些实施方案中，所述方法检测是否存在中和抗维拉苷酶抗体。在一些实施方案中，所述方法检测是否存在中和抗伊米苷酶抗体。在一些实施方案中，所述方法检测是否存在中和抗uplyso抗体。在一些实施方案中，所述方法检测抗伊米苷酶抗体是否中和伊米苷酶活性。在一些实施方案中，所述方法检测抗维拉苷酶抗体是否中和维拉苷酶活性。在一些实施方案中，所述方法检测抗uplyso抗体是否中和uplyso活性。在一些实施方案中，所述方法检测抗伊米苷酶抗体是否中和维拉苷酶和/或uplyso活性。在一些实施方案中，所述方法检测抗伊米苷酶抗体是否中和伊米苷酶和/或uplyso活性。在一些实施方案中，所述方法检测抗uplyso抗体是否中和伊米苷酶和/或维拉苷酶活性。在一些方面，本发明的特点在于一种测定抗维拉苷酶抗体(例如，在样品中)是否中和(例如，抑制)伊米苷酶活性的方法。所述方法包括以下步骤提供表达人类巨噬细胞甘露糖受体(MMR)的细胞(例如，人类细胞，例如人类成纤维细胞)；使所述抗维拉苷酶抗体与所述细胞接触，由此形成混合物；
使经标记的伊米苷酶与所述混合物在允许经标记的伊米苷酶与MMR在缺乏抗维拉苷酶抗体的情况下结合(例如，其中伊米苷酶与MMR的结合允许伊米苷酶的细胞吸收)的条件下接触，其中所述伊米苷酶用可检测的标记物标记(例如，所述伊米苷酶用荧光标记物，例如绿色荧光染料，诸如Alexa FLUOR必488或异硫氰酸荧光素(FITC)标记)；除去未结合的经标记的伊米苷酶和与细胞表面结合的经标记的伊米苷酶(例如，经胰蛋白酶消化)；和测量在所述细胞中的经标记的伊米苷酶的量。在一些实施方案中，将经标记的伊米苷酶的水平与对照，例如在缺乏抗维拉苷酶抗体的情况下在相同条件下检测的经标记的伊米苷酶的水平比较。在一些实施方案中,所述细胞没有表达Fe受体(例如,人类Fe受体)。在一些方面，本发明的特点在于一种测定抗维拉苷酶抗体(例如，在样品中)是否 中和(例如，抑制)维拉苷酶活性的方法。所述方法包括以下步骤提供表达人类巨噬细胞甘露糖受体(MMR)的细胞(例如，人类细胞，例如人类成纤维细胞)；使所述抗伊米苷酶抗体与所述细胞接触，由此形成混合物；使标记的维拉苷酶与所述混合物在允许标记的维拉苷酶与MMR在缺乏抗伊米苷酶抗体的情况下结合(例如，其中维拉苷酶与MMR的结合允许维拉苷酶的细胞吸收)的条件下接触，其中所述维拉苷酶用可检测的标记物标记(例如，所述维拉苷酶用荧光标记物，例如绿色荧光染料，诸如AlexaFLUOR 488或异硫氰酸荧光素(FITC)标记)；除去未结合的标记的维拉苷酶和与细胞表面结合的标记的维拉苷酶(例如，经胰蛋白酶消化)；和测量在所述细胞中标记的维拉苷酶的量。在一些实施方案中，将标记的维拉苷酶的水平与对照，例如在缺乏抗伊米苷酶抗体的情况下在相同条件下检测的标记的维拉苷酶的水平比较。在一些实施方案中,所述细胞没有表达Fe受体(例如,人类Fe受体)。在一些方面，本发明的特点在于一种混合抗体，其中所述混合抗体包含非人类抗药物抗体和人免疫球蛋白(Ig)。在一些实施方案中，所述非人类抗药物IgG抗体为绵羊抗药物IgG抗体。在一些实施方案中，所述抗药物抗体与维拉苷酶结合。在一些实施方案中，所述抗药物抗体与伊米苷酶结合。在一些实施方案中，所述抗药物抗体与uplyso结合。在一些实施方案中，所述人类Ig为IgA。在一些实施方案中，所述人类Ig为IgE。在一些实施方案中，所述人类Ig为IgM。在一些实施方案中，所述人类Ig为IgG。在一些实施方案中，所述非人类抗药物抗体为IgG抗体。在一些实施方案中，所述非人类抗药物抗体和所述人类Ig通过化学交联剂、例如长间隔臂交联剂、例如6-[3’-2_吡啶二硫代-丙酰胺基]己酸琥珀酰亚胺酯(LC-STOP)结
合在一起。在一些实施方案中，所述混合抗体在检测和/或测量样品中的抗药物抗体的水平和/或同种型的测定中、例如在本文所述的方法中用作阳性对照。在一些实施方案中，所述混合抗体在用于测定葡糖脑苷脂酶抗体(例如，在样品中)是否中和(例如，抑制)葡糖脑苷脂酶(例如，维拉苷酶或伊米苷酶)活性的测定中、例如在本文所述的方法中用作阳性对照。例如，所述混合抗体在测定中用作抗葡糖脑苷脂酶抗体(例如，在样品中)。在一些方面，本发明的特点在于一种测量细胞中葡糖脑苷脂酶(例如，维拉苷酶或伊米苷酶)的细胞吸收(例如，内化)的方法。所述方法包括以下步骤使葡糖脑苷脂酶(例如，维拉苷酶或伊米苷酶)与细胞(例如，人类白血病单核淋 巴瘤细胞系(例如，U937)或鼠巨噬细胞细胞系(例如，J774))接触，由此形成混合物；孵育所述混合物(例如，1、2、3、4、5、6或7小时或过夜)，例如以允许葡糖脑苷脂酶(例如，维拉苷酶或伊米苷酶)细胞吸收到所述细胞中；和测量所述细胞中的葡糖脑苷脂酶(例如，维拉苷酶或伊米苷酶)的吸收量。在一些实施方案中，所述吸收量通过测量所述细胞中葡糖脑苷脂酶的酶活性来测量。在一些实施方案中，使用在裂解后发荧光的合成底物(例如，4-MU-glc)。在一些实施方案中，所述吸收量通过测量细胞内葡糖脑苷脂酶蛋白质水平来测量。在一些实施方案中，使用蛋白免疫印迹分析。在一些实施方案中，使用免疫组织化学分析(例如，透性化细胞的免疫组织化学)。在一些实施方案中，在测量步骤之前将细胞洗涤一次或多次。在一些实施方案中，所述混合物的pH值为7. 5。在一些实施方案中，甘露糖-6-磷酸(M6P)存在于所述混合物中。在一些实施方案中，聚甘露糖存在于所述混合物中。在一些实施方案中，钙存在于所述混合物中。在一些实施方案中，将所述吸收量与标准、例如在不使葡糖脑苷脂酶(例如，维拉苷酶或伊米苷酶)与细胞接触的情况下测量的吸收量比较，或比较在存在和缺乏甘露糖-6-磷酸的情况下测量的吸收量，或比较在存在和缺乏聚甘露糖的情况下测量的吸收量，或比较在存在和缺乏钙的情况下测量的吸收量。在一些实施方案中，所述葡糖脑苷脂酶为维拉苷酶。在一些实施方案中，所述葡糖脑苷脂酶为伊米苷酶。在一些实施方案中，将维拉苷酶的吸收量与伊米苷酶的吸收量(例如，在相同条件下)相比较。术语“受试者”是指任何哺乳动物，包括但不限于按此分类的任何动物，包括人类、非人类灵长类动物、灵长类动物、狒狒、黑猩猩、猴子、啮齿类动物(例如，小鼠、大鼠)、兔、猫、狗、马、奶牛、绵羊、山羊、猪等。术语“受试者”可以与术语“患者”互换使用。术语“分离”是指基本脱离其自然环境的分子。例如，分离蛋白基本脱离产生其的细胞或组织源的细胞物质或其他蛋白质。该术语是指其中分离蛋白的纯度足以作为治疗组合物施用的制剂，或其纯度为至少70%-80%(w/w)，更优选至少80%-90%(w/w)，甚至更优选90-95% 且最优选至少 95%、96%、97%、98%、99%、99. 5%, 99. 8% 或 100% (w/w)。如本文所使用的术语“约”是指高达±10%的由该术语限定的值。例如，约50mM是指 50mM±5mM ;约 4% 是指 4%±0. 4%。
术语“治疗有效剂量”和“治疗有效量”是指引起症状预防(例如，预防80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%的症状，例如在诊断为患有戈谢病的受试者中的戈谢病的症状)、延缓症状起始或改善戈谢病的症状的化合物的量。治疗有效剂量将例如足以治疗、预防、降低与戈谢病相关的病症的一种或多种症状的严重性、延缓所述症状的起始和/或降低所述症状出现的危险性。所述有效量可以通过本领域熟知的方法且如本描述的后续部分中所述来测定。术语“治疗”和“疗法”是指现有病症的治疗和/或预防(prophylactic)/预防(preventative)措施。需要治疗者可以包括已经患有特定医学病症的个体以及处于患上所述病症的危险中或可能最终患上所述病症的个体。对治疗的需要例如通过与病症的发展相关的一种或多种危险因子的存在、病症的存在或进展或患有病症的受试者的治疗的可能接受性来评价。治疗可以包括减慢或逆转病症的进展。
术语“治疗”是指以在统计上显著的程度上或本领域技术人员可检测的程度上有效改善或预防与病症(例如，本文所述的病症)相关的病状、症状或参数或预防所述病症的起始、进展或恶化的量、方式和/或模式施以疗法。因此，治疗可以获得治疗和/或预防益处。有效量、方式或模式可以根据受试者而变且可对于受试者定制。如本文所使用的“输注部位反应”是指在输注葡糖脑苷脂酶替代疗法期间或之后不久(例如，在对受试者输注葡糖脑苷脂酶替代治疗的12小时内)发展的一种或多种过敏症状。症状包括例如输注部位的瘙痒、刺痛、肿胀或脓肿、变红、荨麻疹/血管性水肿、胸部不适、心动过速、紫绀、呼吸症状和感觉异常。术语“组合”是指使用两种或更多种药剂或疗法来治疗同一患者，其中所述药剂或疗法的使用和作用在时间上重叠。所述药剂或疗法可以同时(例如，作为施用给患者的单一制剂或作为同时施用的两种单独制剂)或以任何顺序相继施用。本文提到的所有出版物、专利申请、专利及其他参考文献都通过引用全部并入本文中。在存在冲突的情形下，则以本发明说明书(包括定义)为准。另外，材料、方法和实施例仅是说明性的，而并非用来限制。在附图和以下描述中阐述本发明的一个或多个实施方案的细节。附图简述图l(a)_(f)描绘在I/II期试验中血液学值、器官值和生物标志物的平均变化％。图2描绘在I/II期和扩展试验中关键临床参数的平均变化％。图3描绘在TKT025中相对于基准的TKT025EXT (N=IO)平均血液学参数变化。图4描绘在TKT025中相对于基准的TKT025EXT (N=IO)平均正规化器官体积变化。图5描绘腰脊柱的平均Z-分值相对于基准的TKT025和TKT025EXT时间变化。图6描绘股骨颈的平均Z-分值相对于基准的TKT025和TKT025EXT时间变化。图7描绘相对于基准的TKT032 (N=25)平均血红蛋白浓度变化。图8描绘相对于基准的TKT032 (N=25)平均血小板计数变化。图9描绘相对于基准的TKT032 (N=25)平均正规化脾体积变化。

图10描绘相对于基准的TKT032 (N=25)平均正规化肝体积变化。图11描绘相对于基准的HGT-GCB-039 (N=34)平均血红蛋白浓度变化。图12描绘相对于基准的HGT-GCB-039 (N=34)平均血小板计数变化。
图13描绘在无脾的患者中血小板计数相对于基准的HGT-GCB-039 (N=34)平均变化。图14描绘相对于基准的HGT-GCB-039 (N=34)平均正规化肝体积变化。图15描绘血红蛋白浓度相对于基准的TKT034平均变化。 图16描绘血小板计数相对于基准的TKT034平均n变化％。图17描绘正规化肝体积相对于基准的TKT034平均变化％。图18描绘正规化脾体积相对于基准的TKT034平均变化％。
图19描绘血浆壳三糖苷酶相对于基准的TKT034平均变化％。图20描绘血浆CCL18相对于基准的TKT034平均变化％。图21描绘在维拉苷酶a临床研究中患者的免疫原性评估。图22描绘通过电致化学发光(ECL)免疫测定的抗药物抗体筛选。图23描绘筛选测定剂量响应曲线。图24描绘IgGADA验证性测定。图25描绘RIP测定剂量响应曲线。图26描绘IgA、IgM和IgEADA验证性测定。发明详述本发明部分地根据在施用给受试者(例如，患有戈谢病的受试者)时与伊米苷酶相比维拉苷酶引起较少免疫响应(例如，产生较少抗体，例如，产生较少中和抗体)的发现。人们发现，在施用给受试者(例如，患有戈谢病的受试者)后与伊米苷酶相比维拉苷酶引起较少输注部位反应，且在施用给受试者(例如，患有戈谢病的受试者)时与伊米苷酶相比维拉苷酶可引起血小板计数增加。本发明特别涉及用于为患有戈谢病的受试者选择治疗、选择受试者以便用维拉苷酶治疗(例如，单独或与另一疗法组合)的组合物和方法、用于减少经受戈谢病治疗的受试者的注射部位反应的方法。维拉苷酶维拉苷酶为在人类细胞系中通过基因活化产生的人类￠-葡糖脑苷脂酶。基因活化是指在所选择的人类细胞系中用活化内源性￠-葡糖脑苷脂酶基因的启动子的目标重组。维拉苷酶作为约63kDa的单体糖蛋白分泌且由具有与天然人类蛋白质相同的序列的497个氨基酸组成。维拉苷酶的氨基酸序列描述于Zimran等(2007)Blood Cells MolDis, 39:115-118 中。维拉苷酶a的糖基化通过在细胞培养期间使用kifunensine甘露糖苷酶I抑制剂来改变，这导致分泌主要含有具有6-9个甘露糖单位/聚糖的高甘露糖型聚糖的蛋白质。下文提供维拉苷酶的聚糖结构的概述。
权利要求
1.一种治疗患有戈谢病的受试者的方法，所述方法包括以下步骤 通过在不到2小时的时间内向所述受试者静脉内输注来施用葡糖脑苷脂酶替代疗法，由此治疗所述受试者。
2.根据权利要求I所述的方法，其中所述葡糖脑苷脂酶替代疗法在90分钟或更短的时间内施用。
3.根据权利要求I所述的方法，其中所述葡糖脑苷脂酶替代疗法在60分钟或更短的时间内施用。
4.根据权利要求I所述的方法，其进一步包括通过在不到2小时的时间内向所述受试者静脉内输注来施用第二葡糖脑苷脂酶替代疗法。
5.根据权利要求I所述的方法，其中所述葡糖脑苷脂酶替代疗法选自由以下组成的组维拉苷酶、伊米苷酶和uplyso。
6.根据权利要求I所述的方法，其中所述葡糖脑苷脂酶替代疗法以15-60U/kg的剂量施用。
7.一种鉴定适合于用葡糖脑苷脂酶替代疗法治疗的受试者的方法，其包括以下步骤 测定葡糖脑苷脂酶替代疗法的中和抗体是否存在于来自所述受试者的样品中以获得所述疗法的抗体的测量值，其中所述受试者当前正被施用第一葡糖脑苷脂酶替代疗法或其先前已接受第一葡糖脑苷脂酶替代疗法，和 将所述疗法的所述抗体测量值与标准比较， 其中，如果所述抗体测量值大于所述标准，则将所述受试者鉴定为具有所述葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体且为使用维拉苷酶的葡糖脑苷脂酶替代疗法的候选者，且如果所述抗体测量值不大于所述标准，则将所述受试者鉴定为使用所述第一葡糖脑苷脂酶替代疗法或备选葡糖脑苷脂酶替代疗法的葡糖脑苷脂酶替代疗法的候选者。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述第一葡糖脑苷脂酶替代疗法为伊米苷酶或uplyso。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述样品为血液或血清样品。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述血液或血清样品已经改良。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述样品已与分析试剂或底物接触。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述样品为血液或血清样品的浓缩部分。
13.根据权利要求7所述的方法，其中所述受试者被鉴定为使用维拉苷酶的葡糖脑苷脂酶替代疗法的候选者，且所述方法进一步包括对所述受试者施用维拉苷酶。
14.一种治疗当前正接受或先前已接受葡糖脑苷脂酶替代疗法的患有戈谢病的受试者的方法，其包括以下步骤 根据受试者是否产生其当前接受或先前接受的戈谢病疗法的抗体经测试为阳性来选择受试者，和 对所述受试者施用维拉苷酶。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述受试者关于是否产生其当前接受或先前接受的戈谢病疗法的IgE抗体经测试为阳性。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述受试者关于是否产生其当前接受或先前接受的戈谢病疗法的IgM抗体经测试为阳性。
17.根据权利要求14所述的方法，其中所述受试者关于是否产生其当前接受或先前接受的戈谢病疗法的IgG抗体经测试为阳性。
18.根据权利要求14所述的方法，其中所述受试者当前接受或先前接受的戈谢病疗法为伊米苷酶。
19.根据权利要求14所述的方法，其中所述受试者当前接受或先前接受的戈谢病疗法为 uplyso。
20.根据权利要求14所述的方法，其中维拉苷酶以15-60U/kg的剂量施用。
21.根据权利要求14所述的方法，其中所述维拉苷酶在90分钟或更短时间内通过静脉内输注施用给所述受试者。
22.根据权利要求I所述的方法，其进一步包括施用包含减少葡萄糖神经酰胺的化合物的口服疗法。
23.根据权利要求I所述的方法，其进一步包括施用药理学伴侣分子。
全文摘要
本发明描述了用于治疗戈谢病的方法和组合物。
文档编号A61K38/47GK102686237SQ201080042877
公开日2012年9月19日 申请日期2010年7月28日 优先权日2009年7月28日
发明者M·W·哈特莱因, P·F·丹尼尔 申请人:夏尔人类遗传性治疗公司