专利名称：用于骨置换的定制植入物的制作方法
技术领域：
本发明总体上涉及由聚醚酮酮或PEKK制备的用于骨置换的定制植入物，并且涉 及一种用于设计和制造这些定制植入物的基于计算机成像和基于快速成型(RP)的制造方 法。
背景技术：
骨骼是由二种组织构成的，即，质地致密的外部组织(致密组织)以及由一起形成 一种格栅型结构的细长的纤维和片层组成的内部组织(网状骨质组织)。骨骼的损伤或损 耗可以由外伤、先天性异常、病理状况(例如类风湿性关节炎、硬皮病、肢端肥大症以及戈 谢病)以及手术程序而产生。在骨缺损的常规治疗中，骨骼衍生的或合成的生物材料被用来恢复形状和功能。 这些生物材料优选地以具有横贯该植入物的基底的互联的多孔空间的多孔的植入物结构 的形式。这允许骨骼生长进入该植入物的多孔空间中，保证了在该骨缺损的边缘处其与周 围环境或邻近活骨的结合和骨整合。可以通过许多制造途径来制作多孔植入物结构。对于根据一种标准化的格式 (即，不是对于一个具体的个体定制的)制成的植入物，可以使用许多常规的制作技术，包 括铸造(例如，陶瓷模铸造、离心铸造、模具铸造、熔模铸造、消失模铸造、永久模铸造、石膏 模铸造、压力铸造、砂模铸造、壳模铸造、注浆铸造、挤压铸造、空壳铸造、真空铸造)、挤出、 激光切割、加工(例如，电化学加工、水射流加工)、模制(例如，吹气模制、压缩模制、注射模 制、粉末注射模制)、热压成形、等等。还可以使用用于将普通的医学图像转换成定制的3D渲染或计算机辅助设计 (CAD)模型的基于计算机的成像、加工和造型技术来定制设计多种植入物，然后可以使用许 多计算机驱动制造技术将其用来制造植入物。这些CAD模型可以来自于许多医学诊断成像 系统如计算机断层摄影术(CT)、磁共振成像(MRI)、正电子发射断层成像(PET)、以及χ射线 扫描。计算机驱动制造技术的实例包括熔融沉积成型(FDM)、选择性激光烧结(SLS)、以及 选择性掩模烧结(SMS)。不管制造途径，然后可以将该生成的植入物经受一种或多种后加工步骤，这些步 骤包括将该植入物修饰成包括预先标出的孔(pre-tab holes)以及有助于刚性固定的其他 特征。用于这些多孔植入物结构的制造的合成生物材料的实例包括陶瓷以及聚合物如 聚乙烯、聚四氟乙烯(PTFE)以及聚(醚醚酮)(PEEK)。到二十世纪九十年代后期，PEEK作为用于植入物的主要的生物材料而出现，它首 先是在1998年4月作为一种用于植入物的生物材料被商业化提供的。通过市场中PEEK的 稳定供应的存在进行支持，对PEEK生物材料的研究已经并且继续繁荣。使用CAD和快速成型(RP)技术制造的定制的PEEK支架描述在M. W. Naing et al. ， FABRICATION OF CUSTOMISED SCAFFOLDS USING COMPUTER-AIDED DESIGN AND RAPID PROTOTYPING TECHNIQUES, Rapid Prototyping Journal，第 11 卷，第 249-259 页(2005)。 在这个出版物中，以SLS方式将PEEK-羟基磷灰石(HAP)生物复合材料共混物进行烧结，其中HAP强化的PEEK复合材料的优点被鉴定为它们的强度和硬度，这与报道的骨骼的情况一 致。PEEK 150XF细磨PEEK粉末被用来制造这些多层的支架。不幸的是，PEEK加工温度是相当高的。此外，归因于由PEEK材料所显示的相对 高的固化率，在这些定制PEEK支架中已经观察到不够有利的压缩残余应力曲线。而且，在 PEEK-HAP粉末共混物中实现和维持均一性是困难的，其中均一性的缺乏引起该粉末共混物 中形成HAP颗粒簇团。已经发现这些HAP颗粒簇团的局部加热导致该生成的支架中PEEK 的部分降解和/或微量热应力的形成。
发明内容
经由本发明，已经发现使用快速成型可以将聚醚酮酮或PEKK用于制造用于骨置 换的定制植入物。PEKK提供了较低的固化速率的益处，并且在某些实施方案中还可以提供 相当地更低的加工温度的额外益处。还已经发现的是即使当不使用加工助剂(如碳黑和铝粉)进行制备时，使用快速 成型由PEKK制备的用于骨置换的定制植入物展示出与天然骨骼的情况相似(如果不相同) 的生物力学特性。换言之，这些植入物满足了所希望的形状和强度要求，这典型地以几何尺 寸和形状、最小壁厚度以及最小承载能力的方式进行表示。本发明确切地提供了一种激光可烧结的PEKK粉末产品。该激光可烧结的粉末包 含一种由半晶质和/或准无定形的PEKK树脂制备的PEKK化合物树脂，以及一种或多种选 自下组的填充剂或添加剂，该组的组成为玻璃填料、碳填料、以及矿物填料。其中“半晶 质”或“基本上结晶”表示一种如通过DSC测量的具有至少10%的结晶度，优选从约15%至 90%，并且最优选从约15%至35%的结晶度的树脂。其中“准无定形”表示一种如通过DSC 测量的具有至多2%的结晶度的树脂。该激光可烧结的粉末具有范围从约10至约150微米 (优选从约20至约100微米、更优选从约50至约70微米)的平均粒径。本发明还提供了使用快速成型由PEKK制备的用于骨置换的定制植入物。如在此 使用的，短语“快速成型”是指自动构建的实体物品，如使用实体自由成型制造的植入物。在一个第一考虑的实施方案中，该定制植入物是一种具有一个内芯和一个外层的 刚性植入物，该内芯具有相对低的小于约10%的孔隙率，致使该植入物适合用于在承载应 用(如脊骨、长骨以及髋部)中置换骨骼。本发明的刚性植入物展示出范围从约100至大 于约200兆帕斯卡(MPa)的抗压强度(ASTM #D695)或承载能力。优选地，至少95%的孔具有范围从约1至约500微米的直径。单独的孔可以或不 可以被彼此连接。该植入物的外层以及它的内芯优选地与有待置换的骨骼(如果那个骨骼是健康 的话)的相应区域相匹配。换言之，该外层将会与一个类似的健康骨骼的皮质层中的致密 组织的形态学性状近似，而该内芯将会与一个类似的健康骨骼的小梁芯中的网状骨质组织 的形态学性状近似。在一个第二考虑的实施方案中，该定制植入物是具有一个基本上均勻的截面形态 的较小刚性的植入物，它具有大于约35%的较高的孔隙率。在部分承载应用中这样的植入 物适合用于置换骨骼，如用于组织的向上生长/向内生长的支架、用于干细胞介质的支撑寸寸。优选地，在这种较小刚性的植入物中单独的孔是彼此连接的，这些孔具有范围从 约50至约250微米的直径。
本发明还提供了一种用于设计和制造这些定制植入物的基于CAD的RP方法，该方 法包括(a)在需要骨修复或置换的区域内对患者进行扫描以便获得断层成像信息；(b)使 用从该患者获得的断层成像信息在一个CAD终端上设计一种骨植入物模型；(c)任选地，通 过例如加入缝合锚钉、螺纹孔、匹配表面和纹理、用于支架的开放细胞区域、用于携带抗生 素的表面孔、和/或改变密度或孔隙率水平来修饰该骨植入物模型从而改变硬度或刚度； 并且(d)使用一种实体自由成型制造方法如SLS从而从该骨植入物模型形成一种骨植入 物，该骨植入物包括生物相容的PEKK的连续的层。在一个优选的实施方案中，用一种PEKK化合物树脂粉末来形成该骨植入物，该 PEKK粉末具有范围从约20至约100微米(更优选从约50至约70微米)的优选的平均粒径。在一个更优选的实施方案中，使用一种SLS制造方法来形成该骨植入物，该SLS制 造方法包括将一个部件床加热到范围从约280°C至约350°C的温度并且在包含在该部件床 中的PEKK粉末的一个层的多个选择的位置处进行0.015至1.5瓦特秒/平方毫米(mm)的 激光光斑扫描。从以下详细说明本发明的其他的特征和优点对于普通技术人员将是清楚的。除非 另外定义，在此使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员所通常 理解的相同的含义。所有的出版物、专利申请、专利以及在此提及的其他的参考文献都以它 们的全部内容通过引用结合在此。在冲突的情况下，将以本说明书(包括定义在内)为准。 此外，这些材料、方法、以及实例仅仅是说明性的，并不旨在进行限制。
具体实施例方式基于图像的造型包括三个基本步骤，S卩，图像获取、图像加工、以及三维重构(3DR) 从而形成描述用于进一步以及更高级的造型和随后的制造中的模型的3D形状的体元(计 算机断层摄影术重构的基本单元)。如以上所指出，可以从许多医学诊断成像系统如CT、MRI、PET以及χ射线扫描获取 处于包括患病的或损伤的一个或多个骨骼的区域的非侵入性图像形式的原始患者数据。可以使用任何适合的医学重构和逆向工程软件来实现图像加工和3DR，如从 Materialise N. V. Technologielaan 15，B—3001，Leuven, Belgium 可获得的用于加工和编 辑用于医学和外科应用的图像的MIMICS 软件程序，以及从Geomagic U. S.，3200 East Hwy 54，Cape Fear Building, Suite 300, Research Triangle Park，NC，27709 可获得的用于创 造数字化模型的GEOMAGIC STUDIO .计算机软件。—旦载入该软件中，处于非侵入性图像形式的原始患者数据(它们典型地处于切 片图像的形式)被正确地登记并且排列。然后，识别该感兴趣的区域(即，该患病的或损伤 的一个或多个骨骼)并且制造一个3D渲染或模型。在一个第一考虑的实施方案中，将处于 分段信息的形式的该3D模型进行进一步定制并且然后使用例如一台RP切片模块输出到一 台RP机上，该模块与MIMICS 软件程序或GEOMAGIC STUDIO计算机软件以及所报道的任何 种类的RP系统进行连接。该RP切片模块是从Materialise N. V可获得的。在一个第二考 虑的实施方案中，该分段被直接转移到一台RP机上。可以通过例如将描述该模型的3D形状的3D体元数据集转换成点数据形式、净化 这些点(即，消除噪音点)、三角化这些点以便形成一个有小面的模型、改变密度或孔隙率 水平、加入用于支架的开放细胞区域、使用自由形式的表面或NURBS补片对骨骼表面进行造型、进一步精制和增强该表面(例如，加入多个表面孔以携带抗生素、加入缝合锚钉和/ 或螺纹孔、匹配表面和纹理)等等来增强并进一步定制该3D渲染或模型。适合用于增强 和进一步定制该3D渲染或模型的设计软件包括在商品名S0LIDW0RKS，计算机软件下的从 Solidfforks Corporation, 300 Baker Avenue, Concord MA 01742的牛。这些如此产生的CAD模型以IGES或STEP/STL的格式被保存，这些格式是允许该 3D渲染或CAD模型在不同的系统之间转移，并且然后输出到一台RP机上的中性数据格式。在一个优选的实施方案中，该RP机是一个基于粉末的SLS系统。典型地包括二个 侧面粉末盒、一个具有可变高度的平台、多个加热器以及一个激光源的该系统使用用通过 该激光产生的热量粉碎的材料从切片的3D CAD模型产生3D对象。尽管将用于设计和制造这些定制植入物的基于CAD的RP方法主要地与SLS相结 合描述在此，本发明并不是这样限制的。可以使用其他的基于RP的制造方法(如熔融沉积 成型(FDM)以及选择性掩模烧结(SMQ)来制造本发明的植入物。一种适合用于本发明的SLS系统包括(a) 一种粉末递送系统，用于将PEKK粉末 的连续层施用到一个可变高度的部件床或平台上的一个目标表面上；(b) —种用于产生激 光束的激光器；(c) 一种扫描系统，该扫描系统用于可控制地将该激光束导向至在该粉末 层的最上表面处的一个目标平面上；以及(d) —台计算机，该计算机与该粉末递送系统和 扫描系统相结合并且被编程以执行多个操作，这些操作包括从一个CAD模型中读取数据、 指导该粉末递送系统来放下PEKK粉末的连续层，以及指导该扫描系统来激光扫描每一个 这样的连续的PEKK层。优选地，用于在该SLS系统中产生激光束的激光是一个二氧化碳(CO2)激光源。这 样的 SLS 系统从 EOS of North America Inc.，28970 Cabot Drive, Novi, MI 48377-2978 以及从 3D Systems, 333 Three D Systems Circle, Rock Hill, SC 29730 可获得。PEKK是以或者其纯的形式亦或与选自下组的填充剂或添加剂一起来使用的，该 组包括但不限于表面生物活性陶瓷(例如，羟基磷灰石((HAp)、BI0GLASS 生物学活性玻 璃)、可再吸收的生物活性陶瓷(例如，α -磷酸三钙(α -TCP)、β -TCP)、以及将会使得该 植入物或支架不透射线的固体(例如，硫酸钡(BaSO4))。在本主题的发明中不得采用加工 助剂(如碳黑和铝粉)。在一个第一优选的实施方案中，以其纯的形式使用了具有范围从约10至约150微 米的平均粒径的PEKK粉末。这样的粉末是在产品名称0XPEKK-IG PEKK粉末下从Oxford Performance Materials,Inc.,120 Post Rd. , Enfield,CT 06082( “Oxford Performance Materials”)可获得的。在一个第二优选的实施方案中，使用了处于具有范围从约10至约150微米的平 均粒径的一种化合物树脂粉末形式的PEKK粉末，该化合物树脂粉末是通过使用常规的熔 融-共混技术将一种PEKK树脂与约10%至约40%重量的一种或多种填充剂或添加剂(例 如HAp、BI0GLASS 生物学活性玻璃、α-TCP、β-TCP、BaSO4)的混合物进行熔融共混、并且 然后研磨该共混的产物以便形成一种粉末来制备的。在操作中，将用于该SLS系统中的平台加热至范围从约280°C至约350°C的温度 (优选从约280°C至约295°C (对于准无定形PEKK)或从约335°C至约350°C (对于半晶质 PEKK))，并且用一个滚筒机构将具有范围从约10至约150微米(优选从约20至约100微米)的平均粒径的PEKK粉末的薄层均勻地铺展在该加热过的平台上面。然后，用范围从约 0. 015至1. 5瓦特秒/平方毫米(优选从约0. 1至约0. 25瓦特秒/平方毫米)的(X)2激光 束(功率密度(每单位面积和时间的能量))对该粉末进行光栅扫描，其中仅被轰击的粉末 变得熔融。然后将PEKK粉末的连续层一个在另一个上面地进行沉积以及光栅扫描直到完 成该植入物或支架。每一层都被烧结得足够深从而将其结合到下面的或前面的层上。本发明的定制植入物展示出类似于(如果不相同)天然骨骼的生物力学特性。 更确切地说，本发明的植入物具有范围从约10至大于约200兆帕斯卡(MPa)的抗压强度 (ASTM #D695)或承载能力。这个抗压强度提供了比典型的松质骨更大的承载能力，并且达 到典型的皮质骨的承载能力。本发明的植入物还具有范围从约0. 5至大于约4. 5吉帕斯卡 (GPa)的挠曲模量(ASTM #D570)。对于在承载应用中用于置换骨骼(如脊骨、长骨以及髋部)的植入物，将形成低孔 隙率(即，小于约10% )的植入物。这些植入物展示出范围从约100至大于约200MPa的抗压 强度(ASTM #D695)或承载能力以及范围从约3. 5至大于约4. 的挠曲模量(ASTM #D570)。在一个考虑的实施方案中，该低孔隙率植入物的表面形貌是变化的和/或加入一 个或多个贯通开口以便促进骨骼、血管以及神经向内生长。如本领域的普通技术人员应该 容易地理解的，可以将这样的变化或加入设计到该CAD模型中或通过钻孔、切割、冲孔、或 其他适合的方式在制造后形成。对于在部分承载应用(如用于组织的向上生长/向内生长的支架、用于干细胞介 质的支撑等等)中用于置换骨骼的植入物，将形成一种较高孔隙率(即，开放细胞-3D连通 孔隙)的植入物。这些植入物展示出范围从约10至约200MI^的抗压强度(ASTM#D695)或 承载能力以及范围从约0. 5至约4. 5GPa的挠曲模量(ASTM #D570)。在一个考虑的实施方案中，该较高孔隙率的植入物是处于一种三维格栅结构的形 式。对于骨骼、血管和神经向内生长是最佳化的该格栅结构具有在多个区域中多个彼此交 叉的条，这些条被熔到这些区域中的每一个中。在临近条之间提供的空隙空间定义了该格 栅结构中多个连通孔隙或通道。本发明的植入物可以含有一个或多个容纳一种或多种治疗剂的多孔容器，这些治 疗剂包括不限于抗生素、抗凝剂、抗炎剂、抗代谢药、抗病毒剂、骨形态发生蛋白、细胞粘附 分子、生长因子、愈合促进剂、免疫抑制剂、血管生成剂、局部麻醉剂/镇痛剂等等。这些治 疗剂可以与将保护其免于快速释放的载体(例如，一种控制释放载体如一种聚合物、微囊 化递送系统或生物粘附性凝胶)一起制备。在一个考虑的实施方案中，该治疗剂是用生物 相容性的可降解的聚合物进行胶囊化的，该聚合物包括但不限于多羟基酸如聚乳酸(PLA)、 聚乙醇酸(PGA)、以及它们的共聚物(PLGA)。这些聚合物经由水解被降解为可以被代谢和 排泄的产物。本发明的植入物还可以被修饰以便包括用于将该植入物固定至临近的骨性结构 的方法。例如，可以将界面固定机构如定制的匹配的螺钉以及紧固件设计到该CAD模型中 或者在制造后形成/固定。尽管以上已经描述了本发明的不同实施方案，应当理解的是它们仅仅通过举例的 方式进行呈现而没有限制的意图。因此，本发明的宽度和范围不应当被任何这些示例性的 实施方案所限制。
权利要求
1.一种用于骨置换的包括聚醚酮酮(PEKK)的定制植入物或支架。
2.如权利要求1所述的定制植入物或支架，该定制植入物或支架被修饰以便增加至少 一个选自下组的特征，该组的组成为a)用于促进骨骼、血管以及神经向内生长的多个开 口，b)加入表面孔以便容纳治疗剂，以及c)加入表面锚钉和/或螺纹孔。
3.如权利要求2所述的定制植入物或支架，其中所述表面孔容纳一种或多种治疗剂， 该治疗剂选自下组，其组成为抗生素、抗凝剂、抗炎剂、抗代谢药、抗病毒剂、骨形态发生蛋 白、细胞粘附分子、生长因子、愈合促进剂、免疫抑制剂、血管生成剂、以及局部麻醉剂/镇 痛剂；所述治疗剂任选地被放在一种用于控制释放的载体之内或之上。
4.如权利要求3所述的定制植入物或支架，其中所述载体是被胶囊化在一种生物相容 的或可生物降解的聚合物中的或者在一种生物粘附性凝胶中的。
5.如权利要求1所述的定制植入物或支架，包括一种刚性植入物，该刚性植入物具有 一个百分之10或更少孔的低孔隙率的内芯以及一个外层，所述植入物具有从100至大于 200兆帕斯卡(MPa)的抗压强度(ASTM #D695)以及大于3. 561 的挠曲模量(ASTM #D570)。
6.如权利要求5所述的定制植入物或支架，其中所述植入物置换一种承载骨。
7.如权利要求6所述的定制植入物或支架，其中所述承载骨是选自脊骨、臂或腿的一 种长骨、以及一种髋骨。
8.如权利要求7所述的定制植入物或支架，其中至少百分之95的孔具有1-500微米的 直径并且可以是或者可以不是连接的。
9.如权利要求1所述的定制植入物或支架，包括一个具有大于约百分之35的孔隙率 的基本上均勻的截面形态，其中这些孔是互联的并且具有50至250微米的平均直径，并且 其中所述植入物或支架具有从10至200兆帕斯卡(MPa)的抗压强度(ASTM #D695)以及从 0. 5至大于4. 5GPa的挠曲模量(ASTM #D570)。
10.如权利要求9所述的定制植入物或支架，包括一种用于组织的向上生长/向内生长 的骨置换支架、或一种用于干细胞的支撑。
11.如权利要求9所述的定制植入物或支架，包括一种三维格栅结构，该三维格栅结构 具有在多个区域中多个彼此交叉的条，这些条被熔到这些区域中的每一个中，其中临近条 之间的空隙空间定义了格栅结构中多个连通孔隙或通道。
12.一种激光可烧结的组合物，包括聚醚酮酮(PEKK)粉末，其中所述粉末具有从10至 150微米的平均粒径，并且是以下两项之一a)具有如通过DSC所测量的至少10%重量结晶度的半晶质；或者所述粉末是b)具有如通过DSC所测量的至多2%结晶度的准无定形。
13.如权利要求12所述的激光可烧结的组合物，其中所述组合物进一步包括一种或 多种填充剂，该填充剂是选自下组，其组成为玻璃填料、碳填料、矿物填料、表面生物活 性陶瓷、羟基磷灰石((HAp)、生物学活性玻璃、可再吸收的生物活性陶瓷、α-磷酸三钙 (α -TCP)、β -TCP)、将会使得该植入物或支架不透射线的固体、以及硫酸钡(BaSO4)。
14.如权利要求12所述的激光可烧结的组合物，具有从20至100微米的平均粒径。
15.如权利要求12所述的激光可烧结的组合物，其中所述半晶质粉末具有如通过DSC 所测量的15%至90%的结晶度。
16.如权利要求12所述的激光可烧结的组合物，具有从50至70微米的平均粒径。
17.如权利要求12所述的激光可烧结的组合物，其中所述半晶质粉末具有如通过DSC 所测量的15%至35%的结晶度。
18.一种用于生产用于骨置换的定制植入物或支架的方法，该方法包括以下步骤(a)在需要骨修复或置换的区域中对患者进行扫描以便获得断层成像信息；(b)使用计算机辅助设计从由该患者获得的该断层成像信息设计一种骨植入物模型；(c)任选地，通过一个或多个以下步骤修饰该骨植入物模型加入缝合锚钉、螺纹孔、 匹配表面和纹理、用于支架的开放的细胞区域、用于携带抗生素的表面孔、和/或改变密度 或孔隙率水平从而改变硬度或刚度；以及(d)使用一种来自该骨植入物模型的实体自由成型制造方法形成一种骨植入物模型或 支架，该骨植入物包括生物相容的聚醚酮酮(PEKK)粉末的连续的层。
19.如权利要求18所述的方法，其中步骤(d)中所述的制造方法是通过选择性激光烧 结(SLS)、熔融沉积成型(FDM)或选择性掩模烧结(SMS)来实现。
20.如权利要求18所述的方法，其中该PEKK粉末具有从10至150微米的平均粒径。
21.如权利要求18所述的方法，其中所述PEKK粉末进一步包括基于PEKK的重量的从 5至40重量百分比的添加剂。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述添加剂是选自下组，其组成为表面生物活性 陶瓷、可再吸收的生物活性陶瓷、用于使得该植入物或支架不透射线的固体。
全文摘要
本发明涉及由聚醚酮酮或PEKK制备的用于骨置换的定制植入物，并且涉及一种用于设计和制造这些定制植入物的基于计算机成像和基于快速成型(RP)的制造方法。即使当不使用加工助剂如碳黑和铝粉进行制备时，使用快速成型制造的PEKK定制植入物展示出与天然骨骼相似(如果不相同)的生物力学特性。
文档编号A61F2/28GK102143721SQ200980135785
公开日2011年8月3日 申请日期2009年8月7日 优先权日2008年8月14日
发明者A·德卡米尼, S·F·德费利希 申请人:阿科玛股份有限公司