专利名称：含有具有导入了磺酸酯结构的苯基作为取代基的新型1，2，3，4-四氢喹喔啉衍生物的糖皮 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为药物有用的含有具有导入了磺酸酯结构的苯基作为取代基的新 型1，2，3，4_四氢喹喔啉衍生物的糖皮质激素受体激动剂。本发明的糖皮质激素受体激动 剂作为炎症性疾病治疗剂、特别是眼炎症性疾病及/或炎症性的骨 关节疾病治疗剂有用。
背景技术：
糖皮质激素受体是属于核内受体超家族的94kDa的配体-激活细胞内转录调节因 子。已知此受体通过该转录调节作用对糖·蛋白质·脂肪等的代谢调节、免疫·炎症反应 的抑制、中枢神经系统的激活、心血管系统功能的调节、基础·应激相关的体内平衡等产生 影响(非专利文献1、专利文献1)。与上述糖皮质激素受体结合的药物具有糖皮质激素受体激动作用或糖皮质激素 受体拮抗剂作用，上述作用完全不同，根据药物细微的化学结构的不同，决定表现何种作用。作为代表性的糖皮质激素受体激动剂，已知有皮质醇、皮质酮等生物体内形成的 糖皮质激素受体激动剂及地塞米松、泼尼松、泼尼松龙等合成的糖皮质激素受体激动剂 (专利文献1)。由于上述糖皮质激素受体激动剂具有类固醇结构，所以总称为类固醇类，应 用于多种疾病的治疗。但是，还已知上述类固醇类因其使用而有时会出现类固醇消化性溃疡、类固醇紫 癜、类固醇胰腺炎、类固醇糖尿病、类固醇白内障、类固醇青光眼等副作用(非专利文献2)， 为了避免上述副作用，期望研制出不具有类固醇结构的药剂。另一方面，尚无文献具体公开具有1，2，3，4_四氢喹喔啉结构的化合物且该1，2， 3,4-四氢喹喔啉结构具有导入了磺酸酯结构的苯基作为取代基，当然也不清楚该化合物的 用途，即糖皮质激素受体激动作用等。专利文献1 日本特开2002-193955号公报专利文献2 国际公开第04/018429号说明书非专利文献1 综合临床，54 (7)，1951-2076 (2005)非专利文献2 南山堂医学大辞典第17版，1038-1040页
发明内容
具有导入了磺酸酯结构的苯基作为取代基的新型1，2，3，4_四氢喹喔啉衍生物的 合成研究及其衍生物的新的药理作用的发现是一个非常有趣的课题。因此，本发明人等为了发现具有导入了磺酸酯结构的苯基作为取代基的新型1，2， 3，4_四氢喹喔啉衍生物的新的药理作用，进行了深入研究，结果发现具有导入了磺酸酯结 构的苯基作为取代基的新型1，2，3，4_四氢喹喔啉衍生物对糖皮质激素受体具有优异的激 动活性，作为炎症性疾病治疗剂有用。
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另外，将具有导入了磺酸酯结构的苯基作为取代基的新型1，2，3，4_四氢喹喔啉 衍生物用于眼炎症性疾病模型(小鼠的过敏性结膜炎模型、大鼠脉络膜血管新生模型)，结 果发现在上述疾病模型中也显示出优异的抑制效果，作为眼炎症性疾病治疗剂特别有用， 进而将1，2，3，4_四氢喹喔啉衍生物用于炎症性骨·关节疾病模型(大鼠角叉菜胶足浮肿 模型)，结果在该疾病模型中也显示出优异的抑制效果，从而完成了本发明。本发明中的具有导入了磺酸酯结构的苯基作为取代基的新型1，2，3，4_四氢喹喔 啉衍生物，是指下述通式(1)表示的化合物或其盐(以下称作“本化合物”)，本发明提供将 含有本化合物的糖皮质激素受体激动剂及该糖皮质激素受体激动剂中的至少一种作为有 效成分的药物组合物。本发明优选以该糖皮质激素受体激动剂中的至少一种作为有效成分 的炎症性疾病治疗剂，较优选以该糖皮质激素受体激动剂中的至少一种作为有效成分的眼 炎症性疾病治疗剂及/或炎症性的骨·关节疾病治疗剂。
权利要求
1.-种含有下述通式(1)表示的化合物或其盐的糖皮质激素受体激动剂，
2.如权利要求1所述的含有化合物或其盐的糖皮质激素受体激动剂，在通式(1)中，R1表示下述通式(2a)、(3a)、(4a)或(5a)；
3.如权利要求1或2所述的含有化合物或其盐的糖皮质激素受体激动剂，在通式(1)R1 表示下述通式 Ob-1)、(2b-2)、(2b-3)、(3b-l)、(3b_2)、(4b-l)或(5b_l)；
4.含有选自下述化合物中的化合物或其盐的糖皮质激素受体激动剂 8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7- -甲氧基-4-甲基磺酰基氧基苯基)-1，3，3-三 甲基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 8- (5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7- (2-甲氧基-4-丙基磺酰基氧基苯基)-1，3，3-三 甲基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 7-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氧基苯基)-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1， 3，3-三甲基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 7-(4-苄基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三 甲基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 7-(4- 丁基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三 甲基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 7-(4-乙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三 甲基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(4-异丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-1，3， 3-三甲基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 7-[4-(3-氯苄基磺酰基氧基)-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1， 3，3-三甲基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2_甲氧基-4-(4-甲基苄基磺酰基氧基)苯 基]-1，3，3-三甲基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 7-[4- (4-氯苄基磺酰基氧基)-2-甲氧基苯基]-8- (5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1， 3，3-三甲基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(4-异丁基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基磺酰基氧基)苯 基]-1，3，3-三甲基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 7-(4-环丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3， 3-三甲基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 7- [4- (2-氯苄基磺酰基氧基)-2-甲氧基苯基]-8- (5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1， 3，3-三甲基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2_甲氧基-4-(2-甲基苄基磺酰基氧基)苯 基]-1，3，3-三甲基-3,4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 7-(4-环戊基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3， 3-三甲基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 7-(4-环己基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3， 3-三甲基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2_甲氧基-4-(3-甲基苄基磺酰基氧基)苯 基]-1，3，3-三甲基-3,4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 7- (4-环丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8- (5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1， 3，3-三甲基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 7-[2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基磺酰基氧基)苯基]-8-(5-甲基噻吩_2_基羰基 氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 7- (4-异丁基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8- (5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1， 3，3-三甲基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 7-(2-甲氧基-4-丙基磺酰基氧基苯基)-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1， 3，3-三甲基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 7- (4-异丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8- (5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1， 3，3-三甲基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 7- (4-环戊基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8- (5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1， 3，3-三甲基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 7-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氧基苯基)-8- -甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3， 3-三甲基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 8-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-7-[2_甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基磺酰基氧 基)苯基]-1，3，3-三甲基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 7- (4-异丁基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8- (2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-1， 3，3-三甲基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 7- (4-环戊基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8- (2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-1， 3，3-三甲基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 7- (4-异丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8- (2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-1， 3，3-三甲基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 7- (4-环丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8- (2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-1， 3，3-三甲基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 8- (2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-7- (2-甲氧基-4-丙基磺酰基氧基苯基)-1，3， 3-三甲基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 7-(4-环丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8- -甲基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3， 3-三甲基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 7-[2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基磺酰基氧基)苯基]-8-甲基-5-硝基苯氧基 甲基)-1，3，3-三甲基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 7-(4-异丁基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8- -甲基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3， 3-三甲基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 7-(4-异丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8- -甲基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3， 3-三甲基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 7-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氧基苯基)-8- -甲基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3， 3-三甲基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 7-(4-环戊基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-甲基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3， 3-三甲基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 7-(2-甲氧基-4-丙基磺酰基氧基苯基)-8- -甲基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3， 3-三甲基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 7- (2-甲氧基-4-丙基磺酰基氧基苯基)-8- (4-甲基苯甲酰氧基甲基)-1，3，3-三甲 基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 7-[4- (3-氯丙基磺酰基氧基)-2-甲氧基苯基]-8- (5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1， 3，3-三甲基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 7-(4-氯甲基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3， 3-三甲基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 7-(4-环丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-1，3， 3-三甲基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 7-(4-环戊基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-1，3， 3-三甲基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 8-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-7- -甲氧基-4-丙基磺酰基氧基苯基)-1，3， 3-三甲基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 7-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氧基苯基)-8-甲氧基苯基氨基甲基)-1，3，3-三甲 基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 7-(4-环丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-1，3，3-三 甲基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 8- (2-甲氧基苯基氨基甲基)-7- [2-甲氧基-4- (3,3,3-三氟丙基磺酰基氧基)苯 基]-1，3，3-三甲基-3,4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 7- (4-异丁基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8- (2-甲氧基苯基氨基甲基)-1，3，3-三 甲基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 7-(4-异丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-1，3，3-三 甲基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 7- (4-环戊基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8- (2-甲氧基苯基氨基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 8- (2-甲氧基苯基氨基甲基)-7- (2-甲氧基-4-丙基磺酰基氧基苯基)-1，3，3-三甲 基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 7-W-(3-苄基氨基丙基磺酰基氧基)-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲 基)-1，3，3-三甲基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2_甲氧基-4-(3-丙基氨基丙基磺酰基氧基)苯 基]-1，3，3-三甲基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-[3-(吗啉-4-基)丙基磺酰基氧 基]苯基]-1，3，3-三甲基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-[3-(哌啶-1-基)丙基磺酰基氧 基苯基]-1，3，3-三甲基-3，4- 二氢-IH-喹喔啉-2-酮、 8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2_甲氧基-4-[3-[N42-甲基氨基乙基)_N_甲 基氨基]丙基磺酰基氧基]苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-IH-喹喔啉-2-酮。
5.一种药物组合物，含有权利要求1 4中任一项所述的糖皮质激素受体激动剂中的 至少一种作为有效成分。
6.一种炎症性疾病治疗剂，含有权利要求1 4中任一项所述的糖皮质激素受体激动 剂中的至少一种作为有效成分。
7.—种眼炎症性疾病治疗剂，含有权利要求1 4中任一项所述的糖皮质激素受体激 动剂中的至少一种作为有效成分。
8.如权利要求7所述的眼炎症性疾病治疗剂，其中，眼炎症性疾病为前眼部炎症性疾病。
9.如权利要求7所述的眼炎症性疾病治疗剂，其中，眼炎症性疾病为眼球干燥综合症 或过敏性结膜炎。
10.如权利要求7所述的眼炎症性疾病治疗剂，其中，眼炎症性疾病为后眼部炎症性疾病。
11.如权利要求7所述的眼炎症性疾病治疗剂，其中，眼炎症性疾病为老年黄斑变性、 糖尿病视网膜症或糖尿病黄斑浮肿。
12.—种炎症性的骨 关节疾病治疗剂，含有权利要求1 4中任一项所述的糖皮质激 素受体激动剂中的至少一种作为有效成分。
13.如权利要求12所述的炎症性的骨 关节疾病治疗剂，其中，炎症性的骨 关节疾病 为风湿性关节炎或变形性关节症。
14.一种炎症性疾病的治疗方法，包括对患者给与治疗上有效量的权利要求1所述的 糖皮质激素受体激动剂中的至少一种。
15.一种眼炎症性疾病的治疗方法，包括对患者给与治疗上有效量的权利要求1所述 的糖皮质激素受体激动剂中的至少一种。
16.如权利要求15所述的眼炎症性疾病的治疗方法，其中，眼炎症性疾病为前眼部炎 症性疾病。
17.如权利要求15所述的眼炎症性疾病的治疗方法，其中，眼炎症性疾病为眼球干燥 综合症或过敏性结膜炎。
18.如权利要求15所述的眼炎症性疾病的治疗方法，其中，眼炎症性疾病为后眼部炎症性疾病。
19.如权利要求15所述的眼炎症性疾病的治疗方法，其中，眼炎症性疾病为老年黄斑 变性、糖尿病视网膜症或糖尿病黄斑浮肿。
20.一种炎症性的骨·关节疾病的治疗方法，包括对患者给与治疗上有效量的权利要 求1所述的糖皮质激素受体激动剂中的至少一种。
21.如权利要求20所述的炎症性的骨 关节疾病的治疗方法，其中，炎症性的骨 关节 疾病为风湿性关节炎或变形性关节症。
22.权利要求1 4中任一项所述的糖皮质激素受体激动剂，用于治疗炎症性疾病。
23.权利要求1 4中任一项所述的糖皮质激素受体激动剂，用于治疗眼炎症性疾病。
24.如权利要求23所述的糖皮质激素受体激动剂，其中，眼炎症性疾病为前眼部炎症 性疾病。
25.如权利要求23所述的糖皮质激素受体激动剂，其中，眼炎症性疾病为眼球干燥综 合症或过敏性结膜炎。
26.如权利要求23所述的糖皮质激素受体激动剂，其中，眼炎症性疾病为后眼部炎症 性疾病。
27.如权利要求23所述的糖皮质激素受体激动剂，其中，眼炎症性疾病为老年黄斑变 性、糖尿病视网膜症或糖尿病黄斑浮肿。
28.权利要求1 4中任一项所述的糖皮质激素受体激动剂，用于治疗炎症性的骨 关 节疾病。
29.如权利要求观所述的糖皮质激素受体激动剂，其中，炎症性的骨 关节疾病为风湿 性关节炎或变形性关节症。
全文摘要
本发明的目的在于发现具有导入了磺酸酯结构的苯基作为取代基的新型1，2，3，4-四氢喹喔啉衍生物的新的药理作用。通式(1)表示的化合物或其盐作为糖皮质激素受体激动剂有用。特别是作为类固醇类等糖皮质激素受体激动剂有效的疾病例如炎症性的骨·关节疾病、眼炎症性疾病(前眼部或后眼部炎症性疾病)的治疗剂有用。R1表示下述通式(2a)、(3a)、(4a)或(5a)，R2表示可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级环烷基等，R3表示低级烷基，R4、R5、R6或R7表示卤原子、可以具有取代基的低级烷基、羟基、可以具有取代基的低级烷氧基等，m、n、p或q表示0、1或2。
文档编号A61K31/498GK102149690SQ200980135740
公开日2011年8月10日 申请日期2009年9月11日 优先权日2008年9月12日
发明者加藤雅智, 松山高央, 松田学, 森俊之, 萩原由美, 隐树健二, 高井美和, 黑濑达治 申请人:参天制药株式会社