α－2,4－二磺基苯基－N－叔丁基硝酮的新制剂的制作方法

专利名称：α－2,4－二磺基苯基－N－叔丁基硝酮的新制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮及其可药用盐的新药物制剂、所述制剂在治疗各种疾病和病症中的应用。这样的化合物也可称为4-[(叔丁基亚氨基)甲基]苯-1，3-二磺酸N-氧化物衍生物。
对于治疗中风、震荡、脑损伤和CNS损伤等疾病来说，α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮的可药用盐必须经胃肠外方式给药。特别优选以静脉输注方式给药所述化合物。α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮及其可药用盐的标准水制剂存在的问题在于它们容易降解。具体地说，这些制剂的储存期短得难以接受。本发明公开了某些基于α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐的浓水溶液的药物制剂，这样解决了与降解有关的问题，并且特别适合胃肠外方式给药。
优选M+代表Na+。
α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐的水溶液至少以两种不同途径进行降解。2，4-二磺基苯甲醛二钠盐(II)是这些途径的通常产品。 不愿被理论所束缚，显然降解的一个途径包括硝酮功能团水解得到产物醛(II)和N-叔丁基羟胺。另一种途径涉及自氧化过程，可能包括游离基介导的降解。在此途径中，首先形成与上述相同的两种产品，但N-叔丁基羟胺随后继续发生反应得到其它产品。已知自氧化过程受温度、氢离子浓度、微量金属、微量过氧化物或光照所影响[K.Kasraian等.，Pharm.Dev.& Technol.，4(4)，475-480(1999)]。例如，Fenton-型自氧化是公知的反应。这些自氧化通常由金属(特别是铁)和产生羟自由基的分子氧之间的相互作用所引发产生羟基[B.Halliwell和J.Gutteridge，Biochem.J.，219，1-14(1984)]。
由于氧化降解的复杂性，并且还因为在此处所述情况下水解裂解的同时发生降解作用，难以想象如何得到式(I)化合物的稳定制剂产品。本领域意识到容易发生氧化性降解的化合物应该在低(酸性)pH值条件下配制，这样可以增加其抗氧化的能力。具体地说，通常认为这样的降解在pH3至4范围内被降到最低(PharmaceuticalPreformulation，J.I.Wells，Ellis Horwood编，1988，第166页)。然而，在此处所述情况中，低pH值导致伴发水解反应的加速进行难以接受。
为了弄清楚什么因素对α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐的稳定性起重要作用，进行了许多研究。所研究的因素包括pH、溶液中和溶液外的氧含量、微量金属的存在和抗氧化剂或螯合剂的加入。在第一种情况中，通过测定溶液中2，4-二磺基苯甲醛二钠盐(II)的浓度测定降解的进行。
不同批量的(α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐的金属元素分析结果表明即使sub(亚)ppm水平的铁和可能的铜、铬和铝也会影响随后含水制剂的稳定性。然而加入公知的螯合剂乙二胺四乙酸二钠(EDTA)不能提高含水制剂的稳定性(表2)。螯合剂Chelex-100(Bio-Rad Laboratories)型树脂的应用会导致储存过程中醛(II)的量以少量而明显的减少(实施例3)。
往浓的含水制剂α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐中加入抗氧剂抗坏血酸钠，储存过程中醛(II)的产生量几乎减少一半(表2)，但溶液变成无色且出现沉淀。因此不考虑把加入抗坏血酸钠作为减少降解的方式。令人惊奇的是，仅通过往α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐的浓水溶液中通入氮气就可以使醛(II)的产生量降低类似水平(表2和3)。
除了往所述水溶液中通入惰性气体外，减少小瓶中浓溶液顶部的空间体积以及用惰性气体填充该空间也是有益的(表4、5和6)。优选地，顶部的空间体积应该小于小瓶最大总体积的30％。更优选地，顶部空间应该小于小瓶总体积的20％。对于标准的10ml体积的药物小瓶，实际的最大总体积为13ml，通常所用的实际填充体积为10.7ml。对于标准的20ml体积药物小瓶，实际最大总体积为25ml，通常实际的填充体积为20.7ml。优选应用标准20ml体积小瓶。
最令人惊奇的事实是随着(α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐在溶液中的浓度的增加，α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐该溶液的稳定性也基本上增加。这种增加是很明显的，因为醛(II)的形成量降低，由自氧化途径导致的其它产品也降低(表8、9和10)。
因此，本发明的一种具体制剂含有α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐的浓水溶液，其中α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐的浓度为50-600mg/ml。优选的制剂是那些浓度为100-600mg/ml的制剂。更优选的是浓度为200-400mg/ml的制剂。特别优选的是浓度约400mg/ml的制剂。还特别优选的是用惰性气体冲入到这些溶液中，并且在惰性气体下储存。特别优选应用氮气作为惰性气体。
该浓溶液不需缓冲剂来进一步保持其稳定性，但是，该制剂在患者静脉输注给药前用生理盐水稀释。稀释过程导致pH值下降，因此稀释后的溶液降解速率加快。为防止pH值发生变化必须应用缓冲剂。该浓缩制剂本身包含缓冲剂是很方便的，而不能在稀释过程中加入缓冲剂(表11，12和13)。
因此，本发明另一个优选方面提供浓水制剂，其中该溶液被缓冲至pH为7～9.5。更优选被缓冲至pH约8.5。可以用任何生理学可接受的缓冲剂。优选的缓冲剂为磷酸盐缓冲剂。因此，把磷酸氢二钠(5～50mM)加到该浓缩水制剂中，通过适当地加入氢氧化钠水溶液或盐酸水溶液将pH值调至所需水平。
另一方面，本发明涉及α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮可药用盐的新制剂的制备方法，尤其是涉及α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐的新制剂的制备方法。
大体来说，该方法包括把(α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮可药用盐溶解到水或合适的水缓冲液中，然后如果需要，把该溶液的pH值调至7～9.5，然后任选地应用惰性气体例如氮气使该溶液脱气。
优选地，该方法包含以下步骤a)把一种合适的缓冲剂如磷酸氢二钠溶解于注射用水中；b)把α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐溶于上述缓冲液中；c)测pH值，然后通过加入适量的氢氧化钠水溶液或盐酸水溶液把pH值调至7～9.5；d)再加入注射用水使(α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐达到所需的最终浓度；e)把该溶液用氮气脱气适当时间；f)用0.22pm的无菌过滤器将该溶液无菌过滤至预先杀菌的容器中；和，g)在氮气保护下，将该溶液无菌操作转移至单个小瓶中，然后密封。
尤为优选的方法是实施例1公开的一个具体方法。
某些情况下将胃肠外给药的药物制剂置于多剂量容器中尤为方便。多剂量容器是指这样的容器能够从该容器中连续取出部分内容物而不改变其余部分的浓度、性质或纯度。通常要求(欧洲药典2001年版)多剂量的含水注射剂含有适当浓度的抗菌防腐剂，除非该制剂本身具备足够的抗菌能力。本领域认为无菌填充的药物产品(即用0.22um的过滤器过滤的最终无菌产品)在制备过程中对微生物污染非常敏感。因此，从制备角度和其它安全性因素(如临床处理和储存时损害所造成的可能污染)考虑，如果药物制剂本身具有抗菌性则非常方便。因此，如果药物制剂本身在防腐剂方面符合规定的要求，则不必另行加入防腐剂。
因此，本发明的另一个优点是此处公开的浓水制剂具有明显的抗菌活性。因此，测定α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐制剂对下列微生物的抑菌效果Ps.Aeruginosa、金黄色葡萄球菌、Bur.Cepacia、E.Gergovia、大肠杆菌、C.albicans和A.Niger。
如表14所示，本发明含有α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐(400mg/ml)的浓水制剂具有显著的抗菌效果。因此，对于Ps.Aeruginosa、Bur.Cepacia和E.Gergovia来说，其6小时内所观察到的每ml集落形成单位(CFU/ml)的数量明显减少(≥103倍)，金黄色葡萄球菌和大肠杆菌24小时内、C.albicans 48小时内也观察到类似效果。表14显示了详细结果，α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐(10mg/ml)和缓冲对照物的对比结果分别显示于表15和16。
如表7所示，α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐(0.9mg/ml)稀水溶液在室温下暴露于正常室内光线下8小时后发生明显光降解，如果该水溶液被缓冲则光降解率降低。更浓的水溶液(10mg/ml)光降解率显著降低(表7)。相同条件下，根据本发明一方面制备的浓水制剂(400mg/ml)在相同的时间范围内不发生光降解。
在一个特别优选的实施方案中，本发明提供了一种药物制剂，该制剂含有α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐(400mg/ml)和磷酸氢二钠(5至50mM)的浓水溶液，该浓水溶液pH值为8.5，充满氮气，储存于20ml带有小体积顶部空间的密封玻璃小瓶中，小瓶顶部空间内充满氮气。更优选地，磷酸氢二钠的浓度大约为10mM。这样的制剂的储存期非常长，在冷藏(温度约为2 to 8℃)条件下的储存期至少达24个月，即使在室温下储存至少6个月后仍能使用。
本发明由下列实施例举例说明，但绝不局限于这些实施例。
实施例1α-(2，4-磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐的浓水制剂的制备把磷酸氢二钠(186g)加入到注射用水(60kg)中，以300rpm的速度搅拌该混合物直至溶解完全(10分钟)。此时溶液的pH值为9.3。然后加入α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐(39.6kg)，搅拌直至完全溶解(20分钟)。然后加入2M的氢氧化钠水溶液(604ml)把上述溶液的pH值调节至5.8-8.5。加入注射用水使最终重量为117.1g。应用这些物质，获得含有400mg/mlα-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐的浓缩物。通过改变硝酮的应用量，可以按照类似的方法制备得到50-600mg/ml浓度的浓缩物。
然后用氮气脱气该溶液130分钟(表1)。
表1脱气时间(分钟) 溶解氧(mg/L)0 7.815 8.230 0.61301.3然后用0.22μm无菌过滤器把该溶液无菌过滤至预先消毒的400L不锈钢容器中。应用氮气使该容器的压强为10-15kPa。应用无菌过滤的氮气把溶液无菌填充至干热灭菌的10ml或20ml玻璃小瓶中，在填充前和填充后均往该小瓶中冲入氮气。填充体积分别为10.5ml或20.7ml。
在所述方法中，应用Toray氧分析仪对小瓶中的残余氧进行控制。顶端空间的残余氧含量为0.9±0.1％(n＝29)。
实施例2螯合剂、抗氧化剂、氧清除和pH对α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐浓水溶液稳定性的相对影响应用multivariate技术在设计的实验中研究若干添加因素的作用。把含有低于0.3％的2，4-二磺基苯甲醛二钠盐(II)的水溶液放置于10ml密封的玻璃小瓶中，填充体积为10ml。在+40℃温度和75％相对湿度的条件下加速储存2个月后，用色谱方法测定降解产品特别是2，4-二磺基苯甲醛二钠盐(II)的浓度。
结果如表2所示。
表2添加因素溶液的pH范围 醛(II)的最终量(面积％)无(n＝5) 7.0～8.2 2.20±0.11抗坏血酸(n＝3)7.0～7.3 1.32±0.11(p＜0.001)EDTA(n＝5)7.0～8.8 2.27±0.12冲入氮气(n＝3)7.0～8.6 1.34±0.18(p＜0.001)上述值为平均值±标准偏差值。n表示独立实验的次数。进行t-检验评价不同因素的显著性。
在该实验中研究pH范围，pH7-9对降解度没有显著影响。
实施例3螯合剂树脂对α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐浓水制剂稳定性的影响在pH为8.0条件下，把α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐(100mg/ml)和磷酸氢二钠(5.3mM)的浓水溶液隔夜通过Chelex-100型螯合剂树脂柱，将所得溶液(8ml)分多次装入10ml的玻璃小瓶中，然后密封。醛(II)的初始含量为0.20％。在+40℃温度和75％相对湿度的条件下放置两个月后，醛(II)的含量上升至2.3％。在对照实验中未进行树脂处理，醛(II)的含量上升至3.0％。
实施例4通不同空气/氮气混合气体对α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐浓水制剂稳定性的影响在pH为8.5条件下，把不同含量的空气/氮气混合气体通入到α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐(400mg/ml)和磷酸氢二钠(5.3mM)的浓水溶液中。该溶液储存于10ml的密封玻璃瓶中，填充体积为7ml。该样品在+40℃温度、75％相对湿度的条件下储存两个月。最初浓水溶液含醛(II)(0.25面积％)和有关物质(0.56面积％)。结果如表3所示。
表3空气在冲入气体醛(II)的最终含量相对物质的最终量混合物中的％ (面积％)(面积％)0 0.571.36.25 0.68±0.08(n＝2) 1.5±0.1(n＝2)12.5 0.63±0.01(n＝2) 1.425 0.771.650 0.931.9100 1.272.4实施例5小管顶部空间重要性的评价通过增加填充体积减少小管顶部空间是避免接触氧气的另一个方面。
在pH8.5条件下，用氮气冲入α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐(400mg/ml)和磷酸氢二钠(10.5mM)的浓水溶液中30分钟。把8ml或13ml该溶液放置到标准10ml玻璃小瓶(10ml小瓶的最大可能填充体积为13ml)中。顶端不冲氮气。密封小瓶，在40℃温度和75％相对湿度下储存两个月。开始的醛含量为0.1％。
结果如表4所示。
表4填充体积 醛的最终含量(面积％)13 0.681.1
实施例6顶部空间充空气或氮气的比较把α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐(1500g)加到溶有磷酸氢二钠二水合物(3.51g)的注射用水(2200ml)中，制备400mg/ml的α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐浓溶液。然后加入2M的氢氧化钠溶液将该溶液pH调至8.5，再加入注射用水使溶液最终体积为3750ml。制备完毕后往该溶液中通入氮气90分钟，然后装入10ml的玻璃小瓶中，填充体积为7.7ml。小瓶加塞前用氮气将顶部空间填满。在10瓶中取样检查顶部空间氧气含量，结果发现低于0.05％。把小瓶保存于+5℃温度、环境湿度或+25℃温度、60％相对湿度的环境中。
另一批400mg/ml的α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐被50ml磷酸缓冲液缓冲，其顶部空间充空气而不是氮气，填充体积为10.5ml，其它处理与上相同。
其结果总结如表5所示。
表5
其它数据如表6所示。对于10ml小瓶，填充体积为10.7ml；对于20ml小瓶，填充体积为20.7ml。
表6
N.A表示未分析。
实施例7α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐水溶液的光降解评价在室温下，把α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐(0.9mg/ml或10mg/ml)的稀水溶液暴露于室内光线下8小时以检测其光降解性。更低浓度的溶液被检测，包括加入和未加入碳酸盐缓冲液的。产生一个主要降解产物。
缓冲制剂比非缓冲制剂更难发生光降解，含有α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐(10mg/ml)的制剂光降解率最低。
用400mg/ml的α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐含水浓缩液进行类似实验，结果显示在下列所用实验条件下，8小时后未发生任何降解。
其结果总结如表7所示。
表7
实施例8浓度对α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐稳定性的作用在起初的实验中，把三种不同浓度的以碳酸氢钠(50mM)缓冲的α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐水溶液装入到20ml玻璃小瓶中，密封，然后在40℃温度和75％相对湿度的条件下储存40天。所用具体批量的α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐的起始醛含量很高。结果如表8所示。
表8α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基 醛(II)的起始含量(II) 醛(II)的最终含量硝酮二钠盐的含量(mg/ml) (面积％) (面积％)200 1.7 3.5300 1.7 3.2400 1.8 2.9在另一个研究中，把未缓冲的α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐(浓度为100mg/ml或200mg/ml)水溶液放置于50ml玻璃小瓶中，在+5℃储存。
结果如表9所示。
表9储存时间 浓溶液(100mg/ml) 浓溶液(200mg/ml)(月) 醛含量(II)醛含量(II)(面积％)pH (面积％)pH0 0.2 7.40.2 7.61 0.5 7.50.4 7.63 1.0 7.30.6 7.46 1.6 7.10.8 7.412 1.6 6.91.1 6.9在第3个研究中，把用磷酸缓冲液(50mM)缓冲的α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐(浓度为200mg/ml或400mg/ml)水溶液放置于10ml玻璃小瓶中，在+5℃储存。
结果如表10所示。
表10储存时间 浓溶液(200mg/ml) 浓溶液(400mg/ml)(月) 醛含量(II) 醛含量(II)(面积％) pH(面积％) pH(面积％)0 0.1 8.0 0.1 8.06 0.4 7.9 0.3 7.8120.6 7.9 0.4 7.8180.7 8.0 0.4 7.9
实施例9pH值对α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐稳定性的作用本发明详细研究了α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐水溶液的pH值依赖性降解。表11显示未缓冲的α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐(4mg/ml)和用磷酸盐(0.53mM)缓冲的α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐(4mg/ml)的对照结果。这两种溶液均是通过对相应的浓缩物进行合适稀释获得，将其在室温下储存，储存条件合理地模仿用于给药至患者制备的稀浓缩物。
表11储存时间未缓冲溶液 未缓冲溶液(400mg/ml)(天)醛(II)含量醛(II)含量(面积％) pH(面积％)pH0 0.9 6.8 0.8 8.01 1.1 6.8 0.9 7.92 1.2 6.8 0.9 7.75 1.6 6.8 1.0 7.57 2.0 6.7 1.1 7.5实施例10pH值对α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐浓水溶液的稀释的作用制备三种α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐(400mg/ml)浓水溶液，将其pH值调节至8.5。一种浓溶液未被缓冲，另外两种浓溶液分别用2.6或26mM磷酸氢二钠缓冲。在所有这三种溶液中，把7ml浓溶液转移至含有0.9％氯化钠溶液(500ml)的PVC袋中。然后室温下储存该袋，避光放置48小时。在第0、24和48小时取出样品，进行分析。
结果如表12所示。
表12
实施例11pH对α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐水溶液和浓缩液稳定性的影响在另一项研究中，把被缓冲(碳酸氢钠)和未被缓冲的α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐水溶液及其浓缩液在室温下储存，比较其稳定性。结果(表13)表明降解具有浓度依赖性，并且在较低的pH条件下降解更明显。缓冲溶液因为储存时间短和储存温度适宜，其降解不显示明显的浓度依赖性。
表13
实施例12α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐(400mg/ml)与α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐(10mg/ml)及对照品的抗菌效果比较检查三种不同溶液的抗微生物效果i)α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐，10mg/ml；ii)α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐，400mg/ml；和iii)碳酸缓冲液对照品。
该实验参照欧洲药典2000版5.1.3章第259～260页进行。10ml的小瓶接种7瓶，每种受检生物接种1瓶。实验期间，小瓶避光保存且控制室温。在不同的时间间隔内取样，适当稀释后采用标准平板计数法检查存活微生物的数量(每ml集落形成单位CFU/ml)。
三种溶液的实验结果分别如表14，15和16所示。
表14α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐(400mg/ml)的抗微生物效果
表15α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐(10mg/ml)的抗微生物效果
表16碳酸氢钠缓冲液(对照)的抗微生物效果
权利要求
1.含有α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐的浓水溶液的药物制剂，其特征在于浓度范围为50～600mg/ml。
2.权利要求1的制剂，其中浓度为100～600mg/ml。
3.权利要求1的制剂，其中浓度为200～400mg/ml。
4.权利要求1的制剂，其中浓度为约400mg/ml。
5.权利要求1-4任意一项所述的制剂，其中该溶液在惰性气体下被清洗和储存。
6.权利要求5的制剂，其中惰性气体为氮气。
7.权利要求1-6任意一项所述的制剂，其中用生理学上可接受的缓冲液缓冲调节该溶液的pH值至7～9.5。
8.权利要求7的制剂，其中该溶液的pH值被缓冲至约8.5。
9.权利要求7或8的制剂，其中缓冲剂为磷酸盐缓冲液。
10.权利要求1-9任意一项所述的制剂，其中该溶液密封于玻璃小瓶，所述小瓶留存最小的顶端空间，其中该顶端空间填充惰性气体。
11.权利要求10的制剂，其中密封玻璃小瓶顶端空间体积小于该小瓶总体积的20％。
12.权利要求1～9的制剂的制备方法，包括把α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐溶解于注射用水或合适的水缓冲液中；然后，如果需要，把溶液的pH值调节至7～9.5，然后任选地用惰性气体脱气该溶液。
13.权利要求1～11任意一项的制剂在制备治疗中风的静脉输注制剂的应用。
14.权利要求1～11任意一项的制剂在制备治疗震荡的静脉输注制剂的应用。
15.权利要求1～11任意一项的制剂在制备治疗创伤性脑损伤的静脉输注制剂的应用。
16.权利要求1～11任意一项的制剂的在制备治疗中枢神经系统创伤的静脉输注制剂的应用。
全文摘要
公开了α－(2，4－二磺基苯基)－N－叔丁基硝酮及其可药用盐的新药物制剂和这些制剂在治疗各种疾病和病症(特别是中风)中的应用。
文档编号A61K47/02GK1430510SQ01809840
公开日2003年7月16日 申请日期2001年5月22日 优先权日2000年5月23日
发明者M·J·安德松, M·安德松, P·艾利松 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司