专利名称：雾化左氧氟沙星治疗囊性纤维化的用途的制作方法
技术领域：
提供了治疗囊性纤维化的方法和组合物。特别地，提供了使用雾化左氧氟沙星治疗囊性纤维化的组合物和方法。背景囊性纤维化(CF)患者患有由细菌包括铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa) 引起的下呼吸道慢性感染。铜绿假单胞菌特别难以根除且已被认为是CF患者发病和死亡的主要原因。与全身施用相比，直接向肺气溶胶递送抗生素具有增加感染部位的局部抗生素浓度的潜力，因而增强杀菌。目前，妥布霉素吸入溶液是批准治疗具有细菌例如铜绿假单胞菌的CF患者的唯一气溶胶抗生素。由于形成对妥布霉素的抗性和对减少痰中细菌密度的有限作用，需要治疗患有因多重耐药细菌，包括铜绿假单胞菌引起的肺部感染的CF患者的改进的疗法。概述本发明的某些实施方式涉及治疗囊性纤维化的组合物、这些组合物治疗囊性纤维化的用途和治疗囊性纤维化的方法。某些这种实施方式包括使用雾化左氧氟沙星治疗囊性纤维化的组合物和方法。某些实施方式包括治疗人的囊性纤维化的方法，其中该人患有包括铜绿假单胞菌的肺部感染。在某些这种实施方式中，该方法包括向需要其的所述人施用包含左氧氟沙星或氧氟沙星和二价或三价阳离子的溶液的气溶胶以实现将所述人的痰中的铜绿假单胞菌密度减少至少40%、至少44%、至少70%、至少90%和至少97%。某些这种实施方式包括实现将所述人的痰中的铜绿假单胞菌密度减少至少O. 251og1(lCFU/g痰、至少O. 501og10CFU/g 痰、至少 I. 01og1(lCFU/g 痰、至少 I. 51og10CFU/g 痰和至少 I. 81og10CFU/g 痰。某些实施方式包括治疗人的囊性纤维化的方法，该方法包括向需要其的人施用包含左氧氟沙星或氧氟沙星和二价或三价阳离子的溶液的气溶胶以实现FEVjf加至少2%且FEF25-75增加至少5%、FEV1增加至少5%且FEF25-75增加至少10%、FEV1增加至少7%且FEF25-75增加至少15%、和FEV1增加至少10%且FEF25-75增加至少20%。某些实施方式包括实现FEV1增加至少O. 05L且FEF25-75增加至少O. 05L、FEV1增加至少O. IOL且FEF25-75增加至少O. 10L、FEV1增加至少O. 15L且FEF25-75增加至少O. 15L、FEV1增加至少O. 20L且FEF25-75增加至少O. 20L、和FEV1增加至少O. 25L且FEF25-75增加至少O. 25L。某些实施方式包括实现FEF25-75增加至少O. 27L。某些实施方式包括治疗人的囊性纤维化的方法，该方法包括向需要其的所述人施用包含左氧氟沙星或氧氟沙星和二价或三价阳离子的溶液的气溶胶以实现危害比(hazardratio)小于I. O,其中危害比表示减少的对其他抗假单胞菌抗微生物剂的需要。在某些这种实施方式中，危害比小于O. 8、小于O. 6、小于O. 4和小于O. 3。某些实施方式包括治疗正在通过吸入施用选自由链球菌DNA酶α、阿奇霉素、沙丁胺醇、胰脂肪酶、氯化钠、施立泰(seretide)和ADEK中的一种或多种组成的组的药剂的人的囊性纤维化的方法，所述方法包括向所述人施用包含左氧氟沙星或氧氟沙星和二价或三价阳离子的溶液的气溶胶。在某些实施方式中，所述药剂选自由沙丁胺醇、胰脂肪酶、施立泰和ADEK组成的组。在某些实施方式中，所述人患有包含铜绿假单胞菌的肺部感染。某些实施方式包括实现将所述人的痰中的铜绿假单胞菌密度减少至少O. 251og10CFU/g痰、至少 O. 501og10CFU/g 痰和至少 I. 01og10CFU/g 痰。 某些实施方式包括治疗人的囊性纤维化的方法，其中该人患有包含铜绿假单胞菌的肺部感染。某些这种实施方式包括向需要其的所述人重复施用包含左氧氟沙星或氧氟沙星和二价或三价阳离子的溶液的气溶胶，其中重复施用不会导致所述人体内的铜绿假单胞菌菌株的最小抑制浓度(MIC)增加多于16倍，所述铜绿假单胞菌菌株相对于其他铜绿假单胞菌菌株具有最高MIC。在某些实施方式中，重复施用不会导致所述人体内的铜绿假单胞菌菌株的最小抑制浓度(MIC)增加多于8倍，所述铜绿假单胞菌菌株相对于其他铜绿假单胞菌菌株具有最高MIC。在某些实施方式中，重复施用不会导致所述人体内的铜绿假单胞菌菌株的最小抑制浓度(MIC)增加多于4倍，所述铜绿假单胞菌菌株相对于其他铜绿假单胞菌菌株具有最高MIC。某些实施方式包括治疗人的囊性纤维化的方法，其中所述人患有包含铜绿假单胞菌的肺部感染。某些这种实施方式包括向需要其的所述人重复施用包含左氧氟沙星或氧氟沙星和二价或三价阳离子的溶液的气溶胶以实现CFQ-R呼吸领域(respiratory domain)增加大于I、大于2、大于3、大于4和大于5。某些实施方式包括减少患有囊性纤维化的人体内的小气道阻力的方法，该方法包括向需要其的所述人施用包含左氧氟沙星或氧氟沙星和二价或三价阳离子的溶液的气溶胶以实现FEF25-75增加至少5%、至少10%、至少15%和至少20%。某些实施方式包括实现FEF25-75增加至少O. 05L、至少O. 10L、至少O. 15L、至少O. 20L、至少O. 25L和至少O. 27L。某些实施方式包括对人施用左氧氟沙星或氧氟沙星的方法，该方法包括向所述人重复施用包含左氧氟沙星或氧氟沙星和二价或三价阳离子的溶液的气溶胶，其中所述重复施用不会导致关节痛的发病。在某些方法中，至少每天一次持续14天、至少每天一次持续28天和至少每天一次持续35天地重复施用。在某些这种方法中，至少每天两次持续14天、至少每天两次持续28天和至少每天两次持续35天地重复施用。某些实施方式包括治疗人的囊性纤维化的方法，其中所述人患有包含铜绿假单胞菌的肺部感染且所述人具有小于I. 5m2的体表面积。某些这种方法包括向需要其的所述人施用包含左氧氟沙星或氧氟沙星和二价或三价阳离子的溶液的气溶胶以实现剂量标准化血清AUC至少20 (ng. h/L)/mg剂量。在某些实施方式中，持续至少14天地每天重复施用包含至少80mg、120mg、180mg和240mg左氧氟沙星或氧氟沙星的量的气溶胶。某些实施方式包括实现剂量标准化血清AUC至少20 (ng. h/L) /mg剂量、至少40 (ng. h/L) /mg剂量、至少60 (ng. h/L) /mg 剂量、至少 80 (ng. h/L) /mg 剂量和至少 100 (ng. h/L) /mg 剂量。
某些实施方式包括治疗人的囊性纤维化的方法，其中所述人患有包含铜绿假单胞菌的肺部感染且所述人具有小于I. 5m2的体表面积。某些这种方法包括向需要其的所述人施用包含左氧氟沙星或氧氟沙星和二价或三价阳离子的溶液的气溶胶以实现剂量标准化血清Cmax大于2 μ g/L/mg施用剂量、大于4 μ g/L/mg施用剂量、大于6 μ g/L/mg施用剂量、大于8 μ g/L/mg施用剂量和大于14 μ g/L/mg施用剂量。在某些实施方式中，人的年龄小于15岁、小于12岁、小于10岁。在某些实施方式中，人包括小于55kg、小于45kg、小于35kg、小于25kg的质量。在某些前述实施方式中，溶液主要由左氧氟沙星或氧氟沙星和二价或三价阳离子组成。 在某些前述实施方式中，溶液不包括乳糖。在某些前述实施方式中，溶液包括从约50mM至约400mM的二价或三价阳离子浓 度，和从约50mg/ml至约200mg/ml之间的左氧氟沙星或氧氟沙星浓度。在某些前述实施方式中，溶液包括从约IOOmM至约300mM的二价或三价阳离子浓度，和从约75mg/ml至约150mg/ml之间的左氧氟沙星或氧氟沙星浓度。在某些前述实施方式中，溶液包括从约150mM至约250mM的二价或三价阳离子浓度，和从约90mg/ml至约125mg/ml之间的左氧氟沙星或氧氟沙星浓度。在某些前述实施方式中，其中溶液包括从约300m0smol/kg至约500m0smol/kg的重量克分子渗透浓度，和从约5至约8的pH。在某些前述实施方式中，溶液包括从约350m0smol/kg至约425m0smol/kg的重量克分子渗透浓度，和从约5至约6. 5的pH。在某些前述实施方式中，溶液包括从约5. 5至约6. 5的pH。在某些前述实施方式中，二价或三价阳离子选自镁、钙、锌、铜、铝和铁。在某些前述实施方式中，溶液包括氯化镁。在某些前述实施方式中，溶液包括约90mg/ml至约110mg/ml之间的左氧氟沙星或氧氟沙星浓度、约175mM至约225mM之间的氯化镁浓度、约5至约7之间的pH、约300m0smol/kg至约500m0smol/kg之间的重量克分子渗透浓度且不含乳糖。在某些前述实施方式中，气溶胶包括从约2微米至约5微米的总气体动力学中位数直径，几何标准差小于或等于约2. 5微米。在某些前述实施方式中，气溶胶包括从约2. 5微米至约4. 5微米的总气体动力学中位数直径，几何标准差小于或等于约I. 8微米。在某些前述实施方式中，气溶胶包括从约2. 8微米至约4. 3微米的总气体动力学中位数直径，几何标准差小于或等于2微米。某些前述实施方式还包括用振动式网孔式雾化器产生气溶胶。在某些这种实施方式中，振动式网孔式雾化器是PARI E-FLOW 雾化器。在某些前述实施方式中，对肺施用的左氧氟沙星或氧氟沙星的量是至少约20mg、至少约lOOmg、至少约125mg和至少约150mg。在某些前述实施方式中,在少于约10分钟、少于约5分钟、少于约3分钟、少于约2分钟内对肺施用至少约IOOmg气溶胶。某些前述实施方式还包括共施用选自由抗生素、支气管扩张剂、抗胆碱能药、糖皮质激素、类二十烷酸抑制剂和其组合组成的组的其他活性剂。在某些实施方式中，抗生素可包括妥布霉素、氨曲南、环丙沙星、阿奇霉素、四环素、奎奴普丁、利奈唑胺、万古霉素和氯霉素、多粘菌素E和其组合。在某些实施方式中，支气管扩张剂包括沙丁胺醇、左沙丁胺醇(levosalbuterol)、特布他林、非诺特罗、特布他林(terbutlaine)、批布特罗、丙卡特罗、比托特罗、利米特罗、卡布特罗、妥洛特罗、瑞普特罗、沙美特罗、福莫特罗、阿福特罗、班布特罗、克仑特罗、茚达特罗、荼碱、罗氟司特、西洛司特和其组合。在某些实施方式中，抗胆碱能药可包括异丙托铵、噻托溴铵(tiotropium)和其组合。在某些实施方式中，糖皮质激素可包括强的松、氟替卡松、布地奈德、莫米松、环索奈德、倍氯米松和其组合。在某些实施方式中，类二十烷酸可包括孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特、齐留通、雷马曲班、塞曲司特和其组合。在某些实施方式中，共施用包括吸入其他活性剂。某些实施方式包括每天一次施用气溶胶。某些实施方式包括每天两次施用气溶胶。在某些前述实施方式中，肺部感染还包括可包含焚光假单胞菌(Pseudomonasfluorescens)、食酸假单胞菌(Pseudomonas acidovorans)、产减假单胞菌(Pseudomonasalcaligenes)和恶臭假单胞菌(Pseudomonas put i da)、嗜麦芽糖寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophilia)、大肠杆菌(Escherichia coli)、弗氏梓樣酸杆菌(Citrobacter freundii)、鼠伤寒沙门菌(Salmonella typhimurium)、伤寒沙门菌(Salmonella typhi)、副伤寒沙门菌(Salmonella paratyphi)、肠炎沙门菌(Salmonella enteritidis)、痢疾志贺菌(Shigelladysenteriae)、弗氏志贺菌(Shigella flexneri)、索氏志贺菌(Shigella sonnei)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、产酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、普通变形杆菌(Proteus vulgaris)、产碱普罗威登斯菌(Providencia alcalifaciens)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)、斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)、醋酸I丐不动杆菌(Acinetobacter calcoaceticus)、溶血不动杆菌(Acinetobacter haemolyticus)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersiniaenterocolitica)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)、假结核耶尔森氏菌(Yersiniapseudotuberculosis)、中间耶尔森氏菌(Yersinia intermedia)、百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)、副百日咳博德特氏菌(Bordetella parapertussis)、支气管炎博德特氏菌(Bordetella bronchiseptica)、流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)、副流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzae)、溶血嗜血杆菌(Haemophilus haemolyticus)、副溶血嗜血杆菌(Haemophilus parahaemoIyticus)、杜克雷嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、多杀巴斯德氏菌(Pasteurella multocida)、溶血巴斯德式菌(Pasteurella haemolytica)、幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)、胎儿弯曲杆菌(Campylobacter fetus)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、大肠弯曲杆菌(Campylobacter coli)、布氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、霍乱弧菌(Vibrio cholera)、副溶血性弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、侵肺军团菌(Legionella、pneumophila)、单核细胞增生利斯特氏菌(Listeria monocytogenes)、淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟球菌(Neisseria meningitidis)、洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia)、土拉热弗朗西丝氏菌(Francisella tularensis)、金氏杆菌属(Kingella)和莫拉氏菌属(Moraxella)的一种或多种细菌。在某些前述实施方式中，肺部感染还包括革兰氏阴性厌氧菌。在某些前述实施方式中，肺部感染还包括可包含脆弱拟杆菌(BacteiOidesfragilis)、吉氏拟杆菌(Bacteroides distasonis)、拟杆菌 3452A 同源组(Bacteroides3452A homology group)、普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)、卵形拟杆菌(Bacteroidesovatus)、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、单形拟杆菌(Bacteroidesuniformis)、埃氏拟杆菌(Bacteroides eggerthii)和内脏拟杆菌(Bacteroidessplanchnicus)的细菌的一种或多种。
在某些前述实施方式中，肺部感染还包括革兰氏阳性菌。在某些前述实施方式中，肺部感染还包括可包含白喉棒状杆菌(Corynebacteriumdiphtheriae)、溃痕棒状杆菌(Corynebacterium ulcerans)，肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、化胺性链球菌(Streptococcuspyogenes)、米氏链球菌(Streptococcus milleri);链球菌(Streptococcus) (G 类群(Group G));链球菌(C/F 类群(Group C/F));类肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、中间葡萄球菌(Staphylococcus intermedius)、猪葡萄球菌猪亚种(Staphylococcushyicus subsp. hyicus)、溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)和解糖葡萄球菌(Staphylococcus saccharoIyticus)的细菌的一种或多种。在某些前述实施方式中，肺部感染还包括革兰氏阳性厌氧菌。在某些前述实施方式中，肺部感染还包括可包含难辨梭菌(Clostridiumdifficile)、产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)、破伤风梭菌(Clostridiumtetini)和肉毒梭菌(Clostridium botulinum)的一种或多种细菌。在某些前述实施方式中，肺部感染还包括耐酸细菌。在某些前述实施方式中，肺部感染还包括可包含结核分支杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)、鸟结核分支杆菌(Mycobacterium avium)、胞内分支杆菌(Mycobacteriumintracellular)和麻风分支杆菌(Mycobacterium leprae)的一种或多种细菌。在某些前述实施方式中，肺部感染还包括非典型细菌。 在某些前述实施方式中，肺部感染还包括可包含肺炎衣原体(Chlamydiapneumoniae)和肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)的一种或多种细菌。附图简述图IA和IB示出了分别使用线性轴(linear axe)和半对数轴(semi-logarithmicaxe)的每天一次连续7天对患有CF的患者以50mg/ml和100mg/ml吸入溶液施用单一的180mg剂量之后和以100mg/ml吸入溶液施用240mg之后的左氧氟沙星的算数平均值血清浓度的图。
图2A和2B示出了分别使用线性轴和半对数轴的每天一次连续7天对患有CF的患者以50mg/ml和100mg/ml吸入溶液施用单一的180mg剂量之后和以100mg/ml吸入溶液施用240mg之后的左氧氟沙星的算数平均值痰浓度的图。图3示出了 EE患者群体的不同处理分支中铜绿假单胞菌(log1(lCFU/g痰)随时间的平均变化的图。对患者施用左氧氟沙星120mg QD，左氧氟沙星240mg QD、左氧氟沙星240mg BID或安慰剂。图4示出了 MITT患者群体的不同处理分支中铜绿假单胞菌(log1(lCFU/g痰)随时间变化的图。对患者施用左氧氟沙星120mg QD，左氧氟沙星240mg QD、左氧氟沙星240mgBID或安慰剂。
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图5示出了 EE群体的不同治疗组中随时间变化的生存分布函数的图。图6示出了 MITT群体的不同治疗组中随时间变化的生存分布函数的图。图7示出了用安慰剂、120mg QD、240mg QD或240mg BID治疗的EE群体在第28天FEV1 (L)的百分比变化的图。图8 示出了用 120mg QD、240mg QD 或 240mg BID 治疗的 EE 群体在第 28 天 FEV1 (L)对安慰剂的百分比变化的图。*p = O. 0102。图9示出了用120mg QD、240mg QD或240mg BID治疗的EE群体在第28天的预测的FEV1百分比的绝对变化的图。*p = O. 0370，**p = O. 0037。
图10示出了剂量标准化血清AUC(ng. h/L/mg剂量)对儿科CF患者体重的图(■ 180mg(η = 7) ； 240mg(η = 18))。示出了在另一临床试验中研究的(未示出)和以71kg (▲;+/-标准差)平均体重为基础的成人CF患者的血清左氧氟沙星AUC的平均值。图IlA示出了剂量标准化血清AUC(ng. h/L/mg剂量)对儿科CF患者年龄的图(■ 180mg ； 240mg)。图IlB示出了剂量标准化血清AUC(ng. h/L/mg剂量)对BSA(体表面积)的图(■ 180mg ; 240mg)。图IlC示出了剂量标准化血清Cmax ( μ g/L/mg施用剂量)对儿科CF患者体重的图(■ 180mg ； 240mg)。图IID示出了剂量标准化血清Cmax ( μ g/L/mg施用剂量)对儿科CF患者年龄的图(■ 180mg ； 240mg)。图IlE示出了剂量标准化血清 Cmax ( μ g/L/mg 施用剂量)对 BSA 的图(■ 180mg ； 240mg)。详述本发明涉及左氧氟沙星吸入溶液的特定制剂用于治疗囊性纤维化的用途和治疗囊性纤维化的特定剂量和施用方案。在某些实施方式中，囊性纤维化的治疗包括与囊性纤维化有关的肺部感染例如铜绿假单胞菌、肺炎链球菌(S. pneumoniae)、流感嗜血杆菌(H. influenzae)、伯克霍尔德菌属(Burkholderia sp.)、金黄色葡萄球菌、寡养单胞菌属(Stenotrophomonas sp.)和卡他莫拉菌(M. catarrhal is)的治疗。本文所述的治疗囊性纤维化的方法可包括施用左氧氟沙星制剂。在某些实施方式中，治疗囊性纤维化的方法也可包括实现受治疗者肺中特定病原体的密度降低。在某些实施方式中，治疗囊性纤维化的方法也可包括改善受治疗者的肺部特征，这些肺部特征可用参数例如FEVpFEF 25-72等测量。本发明提供了多个优点。例如，气溶胶左氧氟沙星直接对肺提供高剂量的药物。高剂量在减少形成抗性菌株方面是有利的。另外，本发明提供了具有减轻了的通常与氟喹诺酮类有关的副作用例如关节痛的制剂。某些实施方式提供了治疗囊性纤维化的方法，该方法降低了处于恶化风险之中的CF患者的急性恶化的风险。更多的实施方式提供了增加CF患者肺中气流的方法。在多种实施方式中，通过足以达到提及结果的剂量和施用方案施用雾化的左氧氟沙星或氧氟沙星完成上述方法。定义术语“施用(administration) ”或“施用(administering) ”指将一定剂量的抗微生物药物组合物供给 脊椎动物的方法。优选的施用方法可以依多种因素而变化，所述因素例如药物组合物的组分、潜在或实际的细菌感染部位、所涉及的微生物、以及实际微生物感染的严重性。在某些实施方式中，施用可包括装载装置以将药物递送给受治疗者。在某些这种实施方式中，施用可包括用待向患者递送的药物装载雾化器。因此，施用剂量可以是装载到装置(例如雾化器)中的剂量。“载体”或“赋形剂”是用来促进化合物的施用例如增加该化合物的溶解度的化合物或材料。固体载体包括例如淀粉、乳糖、磷酸二韩、鹿糖和高岭土。液体载体包括例如无菌水、盐水、缓冲液、非离子表面活性剂和食用油例如油、花生油和芝麻油。另外，可包括多种佐剂，例如本领域通常使用的佐剂。在文献中例如在Merck Index (Merck索引),Merck &Company,Rahway,NJ中描述了这些化合物和其他这种化合物。例如在本文通过引用并入其全部内容的 Gilman 等人(编辑)(1990) ;Goodman 和 Gilman :The Pharmacological Basisof Therapeutics (治疗的药理学基础)，第8版，Pergamon Press中描述了将多种组分包含在药物组合物中的考虑因素。本文所用的“诊断性的”是帮助鉴定和表征健康或疾病状态的化合物、方法、系统或装置。诊断性的可用于本领域已知的标准测定中。术语“哺乳动物”以其常规生物学含义使用。因此，其特别包括人、牛、马、狗和猫，而且包括许多其他物种。术语“微生物感染”指病原微生物在宿主生物体中的不期望增殖或侵入的存在。这包括通常在哺乳动物或其它生物体体内或体表存在的微生物的过度生长。更一般地，微生物感染可以是微生物群体的存在对宿主哺乳动物造成损害的任何情况。因而，当哺乳动物体内或体表存在过量的微生物群体时，或当微生物群体的存在的影响是损害哺乳动物的细胞或其它组织时，存在微生物感染。术语“药学可接受的载体”或“药学可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、涂层、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。这些介质和试剂用于药学活性物质的用途是本领域熟知的。除了任何常规介质或试剂与活性成分不相容的方面以外，考虑了其在药物组合物中的用途。补充活性成分也可掺入组合物中。术语“药学可接受的盐”是指保留本发明的化合物的生物学疗效和特征，且其不是生物学上不期望的或其他方面不期望的盐。在许多情况下，由于氨基和/或羧基或与其类似的基团的存在，本发明的化合物能够形成酸盐和/或碱盐。药学可接受的酸加成盐可以用无机酸和有机酸形成。可衍生成盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可衍生成盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、萘甲酸、油酸、棕榈酸、扑酸(扑酸，emboicacid)、硬脂酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、葡糖醛酸、乳酸、乳糖醛酸、酒石酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药学可接受的碱加成盐可用无机碱和有机碱形成。可衍生成盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等；尤其优选的是铵、钾、钠、钙和镁盐。可衍生成盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺包括天然形成的取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等，特别是例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、苯乙苄胺(benethamine)、N-甲基-葡糖胺和乙醇胺。其他酸包括十二烷基硫酸、萘-1，5- 二磺酸、萘-2-磺酸和糖精。“溶剂化物”是指由溶剂和氟喹诺酮抗微生物剂、其代谢产物或盐的相互作用形成的化合物。合适的溶剂化物是药学可接受的溶剂化物，包括水化物。就微生物例如细菌对抗微生物剂的反应而言，术语“易感性”指微生物对抗微生物剂的存在的敏感度。因而，增加易感性意味着借助微生物细胞周围介质中较低浓度的抗微生物剂抑制该微生物。这等于在说，该微生物对该抗微生物剂更为敏感。在大多数情况下，该抗微生物剂的最低抑制浓度(MIC)将降低。MIC9tl可包括抑制90%生物体生长的浓度。如本发明所公开的，“治疗有效量”或“药学有效量”是指具有治疗作用的氟喹诺酮 抗微生物剂。治疗中有用的氟喹诺酮抗微生物剂的剂量是治疗有效量。因此，如本文所使用的，药学有效量是指产生经临床试验结果和/或模型动物感染研究评定的期望治疗作用的氟喹诺酮抗微生物剂的那些量。在具体实施方式
中，以预定剂量施用氟喹诺酮抗微生物齐U，因此治疗有效量将是所施用剂量的量。氟喹诺酮抗微生物剂的这个量和所述量(thisamount and the amount of the fluoroquinolone antimicrobial agent)可由本令页域技术人员常规测定，且将随多种因素例如涉及的具体微生物菌株而变化。这个量可还取决于病人的身高、重量、性别、年龄和医疗史。对于预防性治疗，治疗有效量是将有效预防微生物感染的量。“治疗性作用”在某种程度上缓解感染的一个或多个症状，并包括治愈感染。“治愈”表示活实际感染(active infection)的症状被清除,包括将涉及感染的那些微生物的存活微生物的过量成员完全或基本上清除至位于或低于传统测量的检测阈值的程度。然而，即使在获得治愈后，感染的某些长期或永久影响可存在(诸如广泛的组织损伤)。如本文所用，“治疗性作用”定义为如人临床结果或动物研究所测量的统计学显著的宿主中细菌载量降低、抵抗力的出现或感染症状的改善。如本文所用，“治疗(treat) ”、“治疗(treatment) ”或“治疗(treating) ”指为预防性和/或治疗性目的施用药物组合物。术语“预防性治疗”指治疗尚未被感染但对特定感染易感或在其他方面存在特定感染的风险的患者，以致减少感染的发作。术语“治疗性治疗”指将治疗施用于已患有感染的患者。因而，在优选的实施方式中，治疗是对哺乳动物施用治疗有效量的氟喹诺酮抗微生物剂(为治疗性或预防性目的)。药代动力学(PK)涉及体内抗微生物剂浓度的时间过程。药效动力学(PD)涉及体内药代动力学和抗微生物剂功效之间的关系。ρκ/ro参数使抗微生物剂暴露和抗微生物剂活性相互关联。抗微生物剂的杀伤速率取决于抗微生物剂的作用方式，且由杀伤所需时间长度(时间依赖性)或渐增浓度的作用(浓度依赖性)确定。为预测具有不同作用机制的抗微生物剂的疗效，可使用不同的ρκ/ro参数。pk/pd参数可用来测定抗微生物剂组合物的生物利用度，例如组合物在肺部系统中的生物利用度，和/或组合物在血浆/血清中的生物利用度。“AUC/MIC比”是PK/ro参数的一个实例。AUC的定义是体内(动物或人体内)抗微生物剂的血浆/血清或感染部位的浓度-时间曲线下面积。例如，感染部位和/或测量浓度的部位可包括肺部系统的部分，例如支气管液体(bronchial fluid)和/或痰。因此，AUC可包括血清AUC和肺部AUC。AUC(0_t)可包括时间O至特定时间‘t’的曲线下面积。AUC(Q_inf)可包括时间O至无限大的曲线下面积。通过单独抗微生物剂的24小时-AUC除以体外测定的同一抗微生物剂的MIC确定AUC/MIC比。通过AUC/MIC比的值良好地预测具有剂量依赖性杀伤的抗微生物剂(例如氟喹诺酮类)的活性。“C_ MIC”比是另一种PK : ro参数。它描述的是血浆或组织内的最大药物浓度相比于MIC。氟喹诺酮类和氨基糖苷类是其中Cmax MIC可预测体内杀菌作用的实例，其中可抑制抗药性。“超过MIC的时间” (T > MIC)是另一个PK/H)参数。它表述的是其中血浆或感染部位水平超过MIC的给药间隔的百分比。通过T > MIC比的值良好地预测具有时间依赖性杀伤的抗微生物剂(例如氟喹诺酮)的活性。术语“给药间隔”是指在多次给药方案期间，施用两个顺续剂量药物之间的时间。 例如,在每天两次施用的口服施用的环丙沙星(常规方案为400mg b. i. d)和每天一次施用的口服施用的左氧氟沙星(500mg或750mg q. d.)的情形中，给药间隔分别是12小时和24小时。如本文使用的，药物体内浓度的“峰值周期”的定义是当药物浓度不少于其最大血浆或感染部位浓度的50%时的药物给药间隔的时间。在某些实施方式中，“峰值周期”用来描述抗微生物剂的给药间隔。“可呼吸递送的剂量”是使用每分钟呼吸15次的欧洲标准型程序的模拟器，以I I的吸气与呼气比，在等于或小于5微米的呼吸模拟器的吸气阶段期间吸入药物的量。药物组合物为本文所述方法的目的，可使用吸入器施用具有提高的肺部生物利用度的与二价或三价阳离子一起配制的氟喹诺酮抗微生物剂。在某些实施方式中，本文公开的氟喹诺酮抗微生物剂产生成适合气溶胶形成、口感好、储存稳定性和患者安全性和耐受性的药物组合物。在某些实施方式中，为了耐受性、抗微生物剂活性和稳定性，可优化制造的氟喹诺酮的异构体含量(the isoform content of the manufactured fluoroquinolone may beoptimized for tolerability, antimicrobial activity and stability)。制剂可包括二价或三价阳离子。二价或三价阳离子可包括，例如镁、钙、锌、铜、铝和铁。在某些实施方式中，溶液包括氯化镁、硫酸镁、氯化锌或氯化铜。在某些实施方式中，二价或三价阳离子浓度可以是从约25mM至约400mM、从约50mM至约400mM、从约IOOmM至约300mM、从约IOOmM至约250mM、从约125mM至约250mM、从约150mM至约250mM、从约175mM至约225mM、从约180mM至约220mM和从约190mM至约210mM。在某些实施方式中，氯化镁、硫酸镁、氯化锌或氯化铜可具有从约5%至约25%、从约10%至约20%和从约15%至约20%的浓度。在某些实施方式中，氟喹诺酮与二价或三价阳离子的比可以是I : I至2 : I或I : I 至 I : 2。用于本文所述的用途的非限制性氟喹诺酮包括左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、吉米沙星、洛美沙星、莫西沙星、诺氟沙星、培氟沙星、司氟沙星、加雷沙星、西他沙星和DX-619。
制剂可具有大于约50mg/ml、约 60mg/ml、约 70mg/ml、约 80mg/ml、约 90mg/ml、约100mg/ml、约 110mg/ml、约 120mg/ml、约 130mg/ml、约 140mg/ml、约 150mg/ml、约 160mg/ml、约170mg/ml、约180mg/ml、约190mg/ml和约200mg/ml的氟喹诺酮例如左氧氟沙星或氧氟沙星浓度。在某些实施方式中，制剂可具有从约50mg/ml至约200mg/ml、从约75mg/ml至约 150mg/ml、从约 80mg/ml 至约 125mg/ml、从约 80mg/ml 至约 120mg/ml、从约 90mg/ml 至约125mg/ml、从约90mg/ml至约120mg/ml和从约90mg/ml至约110mg/ml的氟喹诺酮例如左氧氟沙星或氧氟沙星浓度。制剂可具有从约300m0smol/kg 至约 500m0smol/kg、从约 325mOsmol/kg 至约 450m0smol/kg、从约 350m0smol/kg 至约 425mOsmol/kg 和从约 350m0smol/kg 至约400m0smol/kg的重量克分子渗透浓度。在某些实施方式中 ，制剂的重量克分子渗透浓度大于约 300m0smol/kg、约 325mOsmol/kg、约 350m0smol/kg、约 375mOsmol/kg、约 400m0smol/kg、约 425mOsmol/kg、约 450m0smol/kg、约 475mOsmol/kg 和约 500m0smol/kg。制剂可具有从约4. 5至约8. 5、从约5. O至约8. O、从约5. O至约7. O、从约5. O至约6. 5、从约5. 5至约6. 5和从约6. O至约6. 5的pH。制剂可包括常规药物载体、赋形剂等(例如，甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁等)或辅助物质例如润湿剂、乳化剂、增溶剂、PH缓冲剂等(例如，乙酸钠、柠檬酸钠、环糊精衍生物、去水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸酯、三乙醇胺油酸酯等)。在某些实施方式中，制剂可不含常规药物载体、赋形剂等。某些实施方式包括不含乳糖的制剂。某些实施方式包括浓度小于约10%、5%、1%或O. 1%的乳糖。在某些实施方式中，制剂可主要由左氧氟沙星或氧氟沙星和二价或三价阳离子组成。在某些实施方式中，制剂可包括约75mg/ml至约150mg/ml之间的左氧氟沙星浓度、约150mM至约250mM之间的氯化镁浓度、约5至约7之间的pH ;约300m0smol/kg至约500m0smol/kg之间的重量克分子渗透浓度且不含乳糖。在某些实施方式中，制剂包括约100mg/ml的左氧氟沙星浓度、约200mM的氯化镁浓度、约6. 2的pH、约383mOSmol/kg的重量克分子渗透浓度且不含乳糖。在某些实施方式中，制剂主要由约100mg/ml的左氧氟沙星浓度、约200mM的氯化镁浓度、约6. 2的pH、约383mOSmol/kg的重量克分子渗透浓度组成，且不含乳糖。在某些实施方式中，制剂由约100mg/ml的左氧氟沙星浓度、约200mM的氯化镁浓度、约6. 2的pH、约383mOsmol/kg的重量克分子渗透浓度组成，且不含乳糖。在某些实施方式中，气溶胶氟喹诺酮治疗可以与其他气溶胶、口服或胃肠外抗生素组合，或与其他气溶胶、口服或胃肠外抗生素以交替治疗顺序作为治疗或预防施用。通过非限制性实例，这可包括妥布霉素和/或其他氨基糖苷、氨曲南、卡芦莫南和替吉莫南和/或其他β内酰胺或单环内酰胺(beta or mono_bactam)、环丙沙星和/或其他氟喹诺酮类、阿奇霉素和/或其他大环内酯类或酮内酯类、四环素和/或其他四环素类、奎奴普丁和/或其他链霉杀阳菌素类、利奈唑胺和/或其他噁唑烷酮类、万古霉素和/或其他糖肽，和氯霉素和/或其他苯丙醇类，和多粘菌素E和/或多粘菌素类。在更多的实施方式中，抗生素可包括喹诺酮类、四环素类、糖肽类、氨基糖苷类、β -内酰胺类、利福霉素类、大环内酯类/酮内酯类、噁唑烷酮类、香豆霉素类、氯霉素、链霉杀阳菌素类、三甲氧苄二氨嘧啶、磺胺甲噁唑或多粘菌素类。在特别的实施方式中，上述类别的抗生素可以是例如以下一种。在某些实施方式中，通过任何可接受的方法或途径例如通过气溶胶、口服或肠胃外施用任何前述抗生素。β-内酰胺抗生素类β -内酰胺抗生素包括但不限于亚胺培南、美罗培南、比阿培南、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢曲秦、头孢西酮、头孢唑啉、头孢克肟、头孢甲肟、头孢地嗪、头孢尼西、头孢哌酮、头孢雷特、头孢噻肟、头孢替安、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢泊肟、头孢磺啶、头孢他啶、头孢特仑、头孢替唑、头孢布烯、头孢唑肟、头孢三嗪、头孢呋辛、头孢唑南、头孢乙腈、头孢氨苄、头孢来星、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢匹林、头孢拉定、头孢美唑、头孢西丁、头孢替坦、氨曲南、卡芦莫南、氟氧头孢、拉氧头孢、美西林、阿莫西林、氨苄青霉素、阿洛西林、羧苄青霉素、苄青霉素、卡非西林、氯唑西林、双氯西林、甲氧西林、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素G、哌拉西林、磺苄西林、替莫西林、替卡西林、头孢托仑、SC004、ΚΥ-020、头孢地尼、头孢布坦、FK-312、S-1090、CP-0467、ΒΚ-218、FK-037、DQ-2556、FK-518、头孢唑兰、 ME1228, KP-736、CP-6232、Ro 09-1227、0PC-20000 和 LY206763。大环内酯类大环内酯包括但不限于阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、竹桃霉素、罗他霉素、蔷薇霉素、罗红霉素和醋竹桃霉素。酮内酯类酮内酯类包括但不限于泰利霉素和赛红霉素(cethrimycin)。喹诺酮类喹诺酮类包括但不限于氨氟沙星、西诺沙星、环丙沙星、依诺沙星、氟罗沙星、氟甲喹、洛美沙星、萘啶酸、诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、奥索利酸、培氟沙星、罗索沙星、替马沙星、托氟沙星、司氟沙星、克林沙星、莫西沙星、吉米沙星、garenofloxacin、PD131628>PD138312、PD140248、Q-35、AM-1155、NM394、T-3761、芦氟沙星、0PC-17116、DU-6859a(参见，例如 Sato, K.等人，1992, Antimicrob Agents Chemother. 37 :1491-98)和 DV_7751a(参见，例如 Tanaka, M.等人，1992, Antimicrob. Agents Chemother. 37 :2212-18)。四环素类、甘氨酰环素类和噁唑烷酮类四环素类、甘氨酰环素类和噁唑烷酮类包括但不限于氯四环素、地美环素、强力霉素、赖甲环素、美他环素、米诺环素、土霉素、四环素、替加环素、利奈唑胺和依哌唑胺。氨基糖苷类氨基糖苷类包括但不限于阿米卡星、阿贝卡星、布替罗星、地贝卡星、福提霉素、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、核糖霉素、西索米星、大观霉素、链霉素和妥布霉素。林可酰胺类林可酰胺类包括但不限于克林霉素和林可霉素。链霉杀阳菌素类链霉杀阳菌素类包括但不限于奎奴普丁。糖肽类糖肽类包括但不限于万古霉素。多粘菌素类
多粘菌素类包括但不限于多粘菌素E。更多实例包括磷霉素、青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、青霉烯类和碳头孢烯类。在某些实施方式中，制剂可包括氟喹诺酮与其他活性剂的组合。如本文讨论的，某些这种其他活性剂可包括抗生素。更多的其他活性剂可包括支气管扩张剂、抗胆碱能药、糖皮质激素、类二十烷酸抑制剂和其组合。支气管扩张剂的实例包括沙丁胺醇、左沙丁胺醇、特布他林、非诺特罗、特布他林(terbutlaine)、批布特罗、丙卡特罗、比托特罗、利米特罗、卡布特罗、妥洛特罗、瑞普特罗、沙美特罗、福莫特罗、阿福特罗、班布特罗、克仑特罗、茚达特罗、茶碱、罗氟司特、西洛司特。抗胆碱能药的实例包括异丙托铵和噻托溴铵。糖皮质激素的实例包括强的松、氟替卡松、布地奈德、莫米松、环索奈德和倍氯米松。类二十烷酸的实例包括孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特、齐留通、雷马曲班和塞曲司特。更多的其他活性剂可包括阿法链道酶、高渗盐水、恢复CF中氯通道功能的药剂、吸入激动剂、吸入抗毒蕈碱齐U、吸入皮质留类和吸入磷酸二酯酶抑制剂。在某些实施方式中，作为治疗或预防施用的气 溶胶抗生素治疗可与其他活性剂组合使用，或与其他活性剂以交替治疗顺序使用。在某些实施方式中，其他活性剂可作为治疗单独施用，共配制地施用，或与气溶胶抗生素治疗一同施用。MM可以以治疗有效剂量，例如足以实现本文所述的结果的剂量施用与二价或三价阳离子一起配制的氟喹诺酮抗微生物剂。相似地，可选择施用的方式和方案以实现本文所述的结果。例如，在某些实施方式中，向肺部施用的可呼吸剂量可以是从约20mg至约170mg、从约30mg至约160mg、从约40mg至约150mg、从约50mg至约140mg和从约65mg至约130mg。在某些实施方式中，负载剂量可以是从约80mg至约280mg、从约90mg至约270mg、从约IOOmg至约260mg、从约IlOmg至约250mg和从约120mg至约240mg。在特别的实施方式中，可以每天或每天两次施用某个剂量。在某些实施方式中，治疗施用持续至少28天。本文公开的氟喹诺酮抗微生物剂或其药学可接受的盐的施用可经由提供相似用途的药剂的任何已接受的施用方式(包括但不限于气溶胶吸入)。美国专利申请公开第2006-0276483号中描述了用于递送的方法、装置和组合物，该专利通过引用将其全部并入。药学可接受的组合物包括固体、半固体、液体和气溶胶剂型，诸如例如，粉末、液体、悬浮液、复合物(complexation)、脂质体、颗粒等等。优选地，以适合单独施用准确剂量的单位剂量形式提供组合物。氟喹诺酮抗微生物剂可单独施用，或在一些可选方案中，与常规药物载体、赋形剂等(例如，甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁等)组合施用。如期望的话，药物组合物也可包含少量的无毒性辅助物质例如润湿剂、乳化剂、增溶剂、PH缓冲剂等(例如，乙酸钠、柠檬酸钠、环糊精衍生物、去水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸酯、三乙醇胺油酸酯等)。通常，取决于期望的施用方式，药物制剂将包括以重量计约O. 005%至95%、优选约O. 5%至50%的本发明的化合物。对于本领域技术人员，制备这种剂型的实际方法是已知的，或将是明显的；例如，参见Remington，s Pharmaceutical Sciences (雷明顿药物科学)，Mack Publishing Company,伊斯顿，宾夕法尼亚。
在一个优选的实施方式中，组合物将采取单位剂量形式的方式例如包含液体、待悬起的固体、干粉、亲液物(Iyophilate)、或其他组合物的小瓶，且因此除了活性成分之外，组合物还可包含稀释剂例如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等；润滑剂例如硬脂酸镁等；和黏结剂例如淀粉、阿拉伯树胶、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素、纤维素衍生物等。例如，可通过将上述定义的活性化合物和任选药物佐剂溶解、分散等于载体(例如，水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙二醇、乙醇等)中以形成溶液或悬浮液来制备液态的药学可施用组合物。待雾化的溶液可以以常规形式制备成液态溶液或悬浮液，制备成乳液，或以适合在气溶胶形成和吸入前溶解或悬浮于液体中的固体形式制备。包含在该气溶胶组合物中的活性化合物的百分比高度取决于其特定性质，以及化合物的活性和受治疗者的需要。然而，可采用活性成分在溶液中的百分比为O. 01 %至90%，且如果组合物是固体(随后将稀释成上述百分比)的话，将会更高。在某些实施方式中，组合物将包含1.0%-50.0%的活性剂于溶液中。
在本文提供的方法、组合物和用途的某些实施方式中，治疗例如雾化抗生素治疗的持续时间可包括至少约I天/月、至少约2天/月、至少约3天/月、至少约4天/月、至少约5天/月、至少约6天/月、至少约7天/月、至少约8天/月、至少约9天/月、至少约10天/月、至少约11天/月、至少约12天/月、至少约13天/月、至少约14天/月、至少约15天/月、至少约16天/月、至少约17天/月、至少约18天/月、至少约19天/月、至少约20天/月、至少约21天/月、至少约22天/月、至少约23天/月、至少约24天/月、至少约25天/月、至少约26天/月、至少约27天/月、至少约28天/月、至少约29天/月、至少约30天/月和至少约31天/月。本文实施的组合物可以以每天约1、2、3、4或更多次，每周1、2、3、4、5、6、7或更多次、每月1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多次的频率施用。在特定实施方式中，每天两次施用组合物。气溶胶递送对于肺部施用，避免上气道而采用中和下气道。借助于吸入气溶胶通过口腔和喉，完成肺部药物递送。具有大于或约5微米的总气体动力学中位数直径(MMAD)的颗粒通常不会到达肺；而是，其趋于碰到喉的后部并被吞咽并可能口服吸收。具有直径约2微米至约5微米的颗粒足够小能到达上部至中部肺区域(导气道)，但太大而不能到达肺泡。更小的颗粒，即约O. 5微米至约2微米的颗粒能够到达肺泡区域。具有直径小于约O. 5微米的颗粒也可通过沉降沉积在肺泡区域中，但是非常小的颗粒可被呼出。在一个实施方式中，在允许形成具有主要在约2微米至约5微米之间MMAD的本文公开的氟喹诺酮抗微生物剂的气溶胶的基础上，选择雾化器。在一个实施方式中，氟喹诺酮抗微生物剂的递送量提供呼吸道感染的治疗作用。雾化器可递送包含具有少于或等于约2. 5微米的几何标准差的从约2微米至约5微米的总气体动力学中位数直径的气溶胶、包含具有少于或等于约I. 8微米的几何标准差的从约2. 5微米至约4. 5微米的总气体动力学中位数直径的气溶胶和包含具有少于或等于约2微米的几何标准差的从约2. 8微米至约4. 3微米的总气体动力学中位数直径的气溶胶。在某些实施方式中，可使用振动式网孔式雾化器产生气溶胶。振动式网孔式雾化器的实例包括PARI E-FLOW 雾化器。美国专利第 4，268，460 ;4，253，468 ;4，046，146 ;3，826，255 ;4，649，911 ;4，510，929 ；4，624，251 ；5, 164，740 ；5, 586，550 ；5, 758，637 ；6, 644，304 ；6, 338，443 ；5, 906，202 ；5，934，272 ；5, 960，792 ；5, 971，951 ；6, 070，575 ；6, 192，876 ；6, 230，706 ；6, 349，719 ；6，367，470 ；6, 543，442 ；6, 584，971 ；6, 601，581 ；4, 263，907 ；5, 709，202 ；5, 823，179 ；6，192，876 ；6, 644，304 ；5, 549，102 ；6, 083，922 ；6, 161，536 ；6, 264，922 ；6, 557，549 和6，612，303号中提供了雾化器的更多实例，在此通过引用将所有这些专利全部并入。可用于本文所述的制剂的雾化器的更多商业实例包括由Aerogen生产的Respirgard II⑧、Aeroneb 、Aeroneb Pro 和 Aeroneb Go ;由 Aradigm 生产的 AERx ⑧和 AERx Essence ；由 Respironics, Inc.生产的 Porta-Neb ⑧、Freeway Freedom 、Sidestream、Ventstream和I-neb ;和由PARI，GmbH生产的PARI LC-Plus 、PARI LC-Star 。通过其他非限制性的实施例，美国专利第6，196，219号通过引用全部并入本文。可(作为可呼吸的剂量、雾化器装载的剂量和/或沉积剂量)施用的左氧氟沙星或氧氟沙星的量可包括至少约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约 90mg、约 lOOmg、约 llOmg、约 120mg、约 125mg、约 130mg、约 140mg、约 150mg、约 160mg、 约 170mg、约 180mg、约 190mg、约 200mg、约 210mg、约 220mg、约 230mg、约 240mg、约 250mg、约 260mg、约 270mg、约 280mg、约 290mg、约 300mg、约 310mg、约 320mg、约 330mg、约 340mg、约 350mg、约 460mg、约 470mg、约 480mg、约 490mg、约 500mg、约 510mg、约 520mg、约 530mg、约 540mg、约 550mg、约 560mg、约 570mg、约 580mg、约 590mg、约 600mg、约 610mg、约 620mg、约 630mg、约 640mg、约 650mg、约 660mg、约 670mg、约 680mg、约 690mg、约 700mg、约 710mg、约720mg、约 730mg、约 740mg、约 750mg、约 760mg、约 770mg、约 780mg、约 790mg 和约 800mg。可在少于约10分钟、约5分钟、约4分钟、约3分钟、约2分钟和约I分钟内对肺施用气溶胶。话应症本文所述的方法和组合物可用来治疗肺部感染和病症，例如囊性纤维化。某些实施方式包括治疗包括可包含以下的一种或多种细菌的感染铜绿假单胞菌、荧光假单胞菌、食酸假单胞菌、产碱假单胞菌、恶臭假单胞菌，寡养单胞菌属例如嗜麦芽糖寡养单胞菌、嗜水气单胞菌、大肠杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、鼠伤寒沙门菌、伤寒沙门菌、副伤寒沙门菌、肠炎沙门菌、痢疾志贺菌、弗氏志贺菌、索氏志贺菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、产酸克雷伯氏菌、粘质沙雷氏菌、摩氏摩根菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、产碱普罗威登斯菌、雷氏普罗威登斯菌、斯氏普罗威登斯菌、醋酸钙不动杆菌、溶血不动杆菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌、鼠疫耶尔森氏菌、假结核耶尔森氏菌、中间耶尔森氏菌、百日咳博德特氏菌、副百日咳博德特氏菌、支气管炎博德特氏菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、溶血嗜血杆菌、副溶血嗜血杆菌、杜克雷嗜血杆菌、多杀巴斯德氏菌、溶血巴斯德式菌、幽门螺旋杆囷、胎儿弯曲杆囷、肠弯曲杆囷、大肠弯曲杆囷、布氏疏螺旋体、霍乱弧囷、副溶血性弧囷、侵肺军团菌、单核细胞增生利斯特氏菌、淋病奈瑟球菌、脑膜炎奈瑟球菌，伯克霍尔德菌属(Burkholderia sp.)例如洋葱伯克霍尔德菌、土拉热弗朗西丝氏菌、金氏杆菌属和莫拉氏菌属。在某些实施方式中，肺部感染可包括革兰氏阴性厌氧菌。在更多的实施方式中，肺部感染可包括选自由以下组成的组的细菌中的一种或多种脆弱拟杆菌、吉氏拟杆菌、拟杆菌3452A同源组、普通拟杆菌、卵形拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、埃氏拟杆菌和内脏拟杆菌。在某些实施方式中，肺部感染可包括革兰氏阳性菌。在某些实施方式中，肺部感染可包括选自由以下组成的组的细菌中的一种或多种白喉棒状杆菌、溃疡棒状杆菌、肺炎链球菌、无乳链球菌、化脓性链球菌、米氏链球菌；链球菌属(G类群)；链球菌属(C/F类群)；粪肠球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、中间葡萄球菌、猪葡萄球菌猪亚种、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌和解糖葡萄球菌。在某些实施方式中，肺部感染可包括革兰氏阳性厌氧菌。在某些实施方式中，肺部感染可包括选自由难辨梭菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌和肉毒梭菌组成的组的一种或多种细菌。在某些实施方式中，肺部感染可包括耐酸细菌。在某些实施方式中，肺部感染可包括选自由结核分支杆菌、鸟结核分支杆菌、胞内分支杆菌和麻风分支杆菌组成的组的一种或多种细菌。在某些实施方式中，肺部感染可包括非典型细菌。在某些实施方式中，肺部感染可包括选自由肺炎衣原体和肺炎支原体组成的组的一种或多种细菌。在某些实施方式中，肺部感染可包括非发酵革兰氏阴性细菌(NFGNB)。NFGNB的实例可包括伯克霍尔德菌属(Burkholeria spp.)、寡养单胞菌属(stenotrophomonas spp·)、不动杆菌属(acinetobacter spp·)、假单胞菌属(pseudomonasspp.)和无色杆菌属(Achromobacter spp·)。在本文提供的方法和组合物中有用的细菌的更多实例可在最初由 Williams & Wilkins 出版的 Bergey' s Manual of SystematicBacteriology (Bergey 的系统细菌学手册)，主编Garrity, George M. Boone、David R.；Castenholz，Richard ff.(编辑)，1984，第二版(2001)找到，通过引用将其全部并入。 此处提供的某些方法和组合物可特别适合于治疗包括微生物菌株的肺部感染和病症，由于需要可导致不被期望的副作用的高肠胃外剂量水平，或由于缺乏任何临床上有效的抗微生物剂，所述微生物菌株使用肠胃外递送的抗微生物剂可能难以治疗。例如，直接向感染部位施用气溶胶氟喹诺酮抗微生物剂可减少全身暴露，且可使至微生物感染部位的抗微生物剂的量最大化。这些方法可适合于作为降低抗性微生物选择频率的方式治疗包括对氟喹诺酮抗微生物剂敏感的微生物的感染。在某些实施方式中，与二价或三价阳离子一起配制的气溶胶氟喹诺酮抗微生物剂以足以克服细菌抗性出现或增加杀伤效率的水平施用，以使得不具备形成抗性的机会。本文所述的方法和组合物的某些实施方式包括实现肺部感染的减少。可使用多种不同方法测定肺部感染的减少。例如，在包括一种或多种生物体的肺部感染中，可测量生物体密度的减少。在某些实施方式中，治疗可实现将生物体的密度减少至少约1%、约5%、约 10%、约 15%、约 20%、约 25%、约 30%、约 35%、约 40%、约 45%、约 50%、约 55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%和约100%。在某些实施方式中，治疗可实现将生物体的密度减少至少85 %、约86 %、约87 %、约88 %、约89 %、约 90%、约 91 %、约 92%、约 93%、约 94%、约 95%、约 96%、约 97%、约 98%、约 99%和约100%。可测量从受治疗者采集的样品，例如支气管肺泡灌洗液、痰和血清的生物体密度。在某些实施方式中，可将生物体的密度减少至少约0. I、约0. 2、约0. 3、约0. 4、约0. 5、约
0.6、约 0. 7、约 0. 8、约 0. 8、约 I. O、约 I. I、约 I. 2、约 I. 3、约 I. 4、约 I. 5、约 I. 6、约 I. 7、约
1.8、约 I. 9、约 2. O、约 2. I、约 2. 2、约 2. 3、约 2. 4、约 2. 51og1(lCFU/g 痰或更多。本文所述的方法和组合物的某些实施方式可包括实现肺功能参数的提高。这些参数的实例可包括FEV(用力呼气容积KFEV1 (—秒内用力呼气容积)和FEF 25-75(用力呼气流量25-75% )。在某些实施方式中，使用本文所述的方法和组合物可将受治疗者的FEV1增加至少约 I %>2%,3%,4%,5%,6%,7%,8%,9%,10%,11%>12%,13%,14%,15%,16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%和更多。在某些实施方式中，使用本文所述的方法和组合物可将受治疗者的FEV1增加至少约O. 01L、0. 02L、0. 03L、0. 04L和O. 05L，和至少约 O. 1L、0. 2L、0. 3L、0. 4L、0. 5L、0. 6L、0. 7L、0. 8L、0. 9L、1. OL 和更多。在某些实施方式中，使用本文所述的方法和组合物可将受治疗者的FEF 25-75增加至少约 1%>2%,3%,4%,5%,6%,7%,8%,9%,10%,11%>12%,13%,14%,15%,16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%和 25%。在某些实施方式中，使用本文所述的方法和组合物可将受治疗者的FEF 25-75增加至少约O. 01L、0. 02L、0. 03L、0. 04L和O. 05L，和至少约 O. 1L、0. 2L、0. 3L、0. 4L、0. 5L、0. 6L、0. 7L、0. 8L、0. 9L、1. OL 和更多。本文所述的方法和组合物的某些实施方式可包括减少受治疗者需要 其他吸入性或全身性抗生素例如抗假单胞菌抗微生物剂的需求。可通过多种方法测量这种减少，例如通过需要其他吸入性或全身性抗生素的时间的增加。可通过多种统计学方法测量这种需求的减少。例如，在生存分析中可使用危害比。在某些实施方式中，危害比少于约I. 0、0. 9、
O.8,0. 7,0. 6,0. 5,0. 4,0. 3,0. 2,0. I 和更少。本文所述的方法和组合物的某些实施方式可包括减少恶化频率、恶化的严重性、恶化的持续时间或将发生恶化的可能性。通过多种方法和由这些方法提供的标准的任何一种可定义恶化。在某些实施方式中，患者可同时满足恶化的Fuchs定义的至少4种症状/征兆(Fuchs HJ等人，Effect of aerosolized recombinant human DNase on exacerbationsof respiratory symptoms and on pulmonary function in patients with cysticfibrosis (雾化的重组人DNA酶对呼吸道症状的恶化和对患有囊性纤维化的患者的肺功能的影响)N Engl J Med 1994 ；331 :637_642，通过引用将其全部并入)Juchs标准定义的症状/征兆包括痰变化；新的或增加的咯血；咳嗽增加；呼吸困难加剧；不适、疲劳或嗜睡；温度高于38°C ;食欲减退或体重减轻；窦痛或压痛；鼻液(nasal discharge)的变化；胸部体检变化；肺功能比先前记录值降低10%或更多；和指示肺部感染的射线照相改变。在某些实施方式中，具有恶化特征改善的患者可具有以下征兆/症状的至少I种、至少2种、至少3种和至少4种，其中变化可与患者的一般经历有关，例如每天的经历和每周的经历。(I)痰变化，例如，对于痰的产生当咳嗽时，患者的痰量无变化、稍微减少或大幅减少，或对于痰的外观变化对于痰的稠度，患者具有稍微变稀或大幅变稀的痰；对于痰的颜色，患者具有更好的痰颜色(更好从棕色_>绿色_>黄色_>清澈增加)。(2)咯血,例如，患者具有稍微减少或大量减少的咳血量。(3)咳嗽，例如，对于咳嗽的强度，患者的咳嗽稍微减轻或大幅减轻；对于咳嗽的频率，患者的频率稍微降低或大幅降低。(4)呼吸困难，例如，对于费力的呼吸困难，当进行日常活动时，患者呼吸稍微容易或更加容易。(5)不适、疲劳或嗜睡，例如，患者具有稍微增多的精力或大幅增多的精力，和/或患者稍微容易地或更加容易地进行日常活动例如爬楼梯。(6)温度，例如，患者具有正常的健康温度，例如约37°C，或患者没有近期发烧病史。
(7)食欲减退或体重减轻，例如，患者的重量没有变化，或重量稍微增加，和/或患者具有稍微增加的食欲。(8)窦痛或压痛，例如，患者没有窦痛或压痛，或较轻的窦痛或压痛。(9)鼻液的变化，例如，患者具有更好的鼻液(稠度减少和/或更好的颜色)。(10)胸部体检变化，例如，患者在胸部体检中具有 改善的征兆，并可报告例如胸闷稍微减轻，或胸闷大幅减轻。
(11)肺功能比先前记录值降低10%或更多，例如，在肺功能检测中患者具有改善的肺功能。(12)指示肺部感染的射线照相改变，例如患者表现出改善的射线照相变化，表明肺部感染减轻。在某些实施方式中，可测量运动耐量和/或从预定事件，例如上学或工作的缺勤作为恶化的征兆/症状。表I概括了测量恶化的多种有用方法。表I
权利要求
1.一种治疗人的囊性纤维化的方法，其中所述人患有包括铜绿假单胞菌的肺部感染，所述方法包括向需要其的所述人施用包含左氧氟沙星或氧氟沙星和二价或三价阳离子的溶液的气溶胶，以实现将所述人的痰中的铜绿假单胞菌密度减少至少40%。
2.根据权利要求I所述的方法，包括实现将所述人的痰中的铜绿假单胞菌密度减少至少 70%。
3.根据权利要求I所述的方法，包括实现将所述人的痰中的铜绿假单胞菌密度减少至少 90%。
4.根据权利要求I所述的方法，包括实现将所述人的痰中的铜绿假单胞菌密度减少至少 97%。
5.根据权利要求I所述的方法，包括实现将所述人的痰中的铜绿假单胞菌密度减少至少 O. 251og1QCFU/g 痰。
6.根据权利要求I所述的方法，包括实现将所述人的痰中的铜绿假单胞菌密度减少至少 O. 501og1(lCFU/g 痰。
7.根据权利要求I所述的方法，包括实现将所述人的痰中的铜绿假单胞菌密度减少至少 I. 01og1(lCFU/g 痰。
8.根据权利要求I所述的方法，包括实现将所述人的痰中的铜绿假单胞菌密度减少至少 I. 51og1(lCFU/g 痰。
9.根据权利要求I所述的方法，包括实现将所述人的痰中的铜绿假单胞菌密度减少至少 I. 81og1(lCFU/g 痰。
10.一种治疗人的囊性纤维化的方法，所述方法包括向需要其的所述人施用包含左氧氟沙星或氧氟沙星和二价或三价阳离子的溶液的气溶胶以实现FEV1增加至少2%且FEF25-75增加至少5%。
11.根据权利要求10所述的方法，包括实现FEV1增加至少5%且FEF25-75增加至少.10%。
12.根据权利要求10所述的方法，包括实现FEV1增加至少7%且FEF25-75增加至少.15%。
13.根据权利要求10所述的方法，包括实现FEV1增加至少10%且FEF25-75增加至少.20%。
14.根据权利要求10所述的方法，包括实现FEV1增加至少O.05L且FEF25-75增加至少 O. 05L。
15.根据权利要求10所述的方法，包括实现FEV1增加至少O.IOL且FEF25-75增加至少 O. IOL0
16.根据权利要求10所述的方法，包括实现FEV1增加至少O.15L且FEF25-75增加至少 O. 15L。
17.根据权利要求10所述的方法，包括实现FEV1增加至少O.20L且FEF25-75增加至少 O. 20L。
18.根据权利要求10所述的方法，包括实现FEV1增加至少O.25L且FEF25-75增加至少 O. 25L。
19.根据权利要求10所述的方法，包括实现FEF25-75增加至少O.27L。
20.一种治疗人的囊性纤维化的方法，所述方法包括向需要其的所述人施用包含左氧氟沙星或氧氟沙星和二价或三价阳离子的溶液的气溶胶，以实现危害比小于I. 0，其中所述危害比表示对其他抗假单胞菌抗微生物剂的需要减少。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述危害比小于O.8。
22.根据权利要求20所述的方法，其中所述危害比小于O.6。
23.根据权利要求20所述的方法，其中所述危害比小于O.4。
24.根据权利要求20所述的方法，其中所述危害比小于O.3。
25.一种治疗正在通过吸入施用选自由链球菌DNA酶α、阿奇霉素、沙丁胺醇、胰脂肪酶、氯化钠、施立泰和AD E K中的一种或多种组成的组的药剂的人的囊性纤维化的方法，所述方法包括向所述人施用包含左氧氟沙星或氧氟沙星和二价或三价阳离子的溶液的气溶胶。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述药剂选自由沙丁胺醇、胰脂肪酶、施立泰和ADEK组成的组。
27.根据权利要求25所述的方法，其中所述人患有包含铜绿假单胞菌的肺部感染。
28.根据权利要求27所述的方法，包括实现将所述人的痰中的铜绿假单胞菌密度减少至少 O. 251og1(lCFU/g 痰。
29.根据权利要求27所述的方法，包括实现将所述人的痰中的铜绿假单胞菌密度减少至少 O. 501og10CFU/g 痰。
30.根据权利要求27所述的方法，包括实现将所述人的痰中的铜绿假单胞菌密度减少至少 I. 01og1(lCFU/g 痰。
31.一种治疗人的囊性纤维化的方法，其中所述人患有包含铜绿假单胞菌的肺部感染，所述方法包括向需要其的所述人重复施用包含左氧氟沙星或氧氟沙星和二价或三价阳离子的溶液的气溶胶，其中所述重复施用不会导致所述人体内的所述铜绿假单胞菌菌株的最小抑制浓度(MIC)增加多于16倍，所述铜绿假单胞菌菌株相对于其他铜绿假单胞菌菌株具有最闻MIC0
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述重复施用不会导致所述人体内的所述铜绿假单胞菌菌株的最小抑制浓度(MIC)增加多于8倍，所述铜绿假单胞菌菌株相对于其他铜绿假单胞菌菌株具有最高MIC。
33.根据权利要求31所述的方法，其中所述重复施用不会导致所述人体内的所述铜绿假单胞菌菌株的最小抑制浓度(MIC)增加多于4倍，所述铜绿假单胞菌菌株相对于其他铜绿假单胞菌菌株具有最高MIC。
34.一种治疗人的囊性纤维化的方法，其中所述人患有包含铜绿假单胞菌的肺部感染，所述方法包括向需要其的所述人重复施用包含左氧氟沙星或氧氟沙星和二价或三价阳离子的溶液的气溶胶以实现CFQ-R呼吸领域增加大于I。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述CFQ-R呼吸领域增加大于2。
36.根据权利要求34所述的方法，其中所述CFQ-R呼吸领域增加大于3。
37.根据权利要求34所述的方法，其中所述CFQ-R呼吸领域增加大于4。
38.根据权利要求34所述的方法，其中所述CFQ-R呼吸领域增加大于5。
39.一种减少患有囊性纤维化的人的小气道阻力的方法，所述方法包括向需要其的所述人施用包含左氧氟沙星或氧氟沙星和二价或三价阳离子的溶液的气溶胶以实现FEF25-75增加至少5%。
40.根据权利要求39所述的方法，包括实现FEF25-75增加至少10%。
41.根据权利要求39所述的方法，包括实现FEF25-75增加至少15%。
42.根据权利要求39所述的方法，包括实现FEF25-75增加至少20%。
43.根据权利要求39所述的方法，包括实现FEF25-75增加至少O.05L。
44.根据权利要求39所述的方法，包括实现FEF25-75增加至少O.IOL0
45.根据权利要求39所述的方法，包括实现FEF25-75增加至少O.15L。
46.根据权利要求39所述的方法，包括实现FEF25-75增加至少O.20L。
47.根据权利要求39所述的方法，包括实现FEF25-75增加至少O.25L。
48.根据权利要求39所述的方法，包括实现FEF25-75增加至少O.27L。
49.一种对人施用左氧氟沙星或氧氟沙星的方法，所述方法包括向所述人重复施用包含左氧氟沙星或氧氟沙星和二价或三价阳离子的溶液的气溶胶，其中所述重复施用不会导致关节痛的发病。
50.根据权利要求49所述的方法，其中至少每天一次重复所述施用持续14天。
51.根据权利要求49所述的方法，其中至少每天一次重复所述施用持续28天。
52.根据权利要求49所述的方法，其中至少每天一次重复所述施用持续35天。
53.根据权利要求49所述的方法，其中至少每天两次重复所述施用持续14天。
54.根据权利要求49所述的方法，其中至少每天两次重复所述施用持续28天。
55.根据权利要求49所述的方法，其中至少每天两次重复所述施用持续35天。
56.一种治疗人的囊性纤维化的方法，其中所述人患有包含铜绿假单胞菌的肺部感染且所述人具有小于I. 5m2的体表面积，所述方法包括向需要其的所述人施用包含左氧氟沙星或氧氟沙星和二价或三价阳离子的溶液的气溶胶以实现剂量标准化血清AUC至少20 (ng. h/L) /mg 剂量。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述气溶胶包括至少SOmg左氧氟沙星或氧氟沙星，且其中每天重复所述施用持续至少14天。
58.根据权利要求56所述的方法，其中所述气溶胶包括至少120mg左氧氟沙星或氧氟沙星，且其中每天重复所述施用持续至少14天。
59.根据权利要求56所述的方法，其中所述气溶胶包括至少ISOmg左氧氟沙星或氧氟沙星，且其中每天重复所述施用持续至少14天。
60.根据权利要求56所述的方法，其中所述气溶胶包括至少240mg左氧氟沙星或氧氟沙星，且其中每天重复所述施用持续至少14天。
61.根据权利要求56所述的方法，包括实现剂量标准化血清AUC至少20(ng. h/L) /mg剂量。
62.根据权利要求56所述的方法，包括实现剂量标准化血清AUC至少40(ng. h/L) /mg剂量。
63.根据权利要求56所述的方法，包括实现剂量标准化血清AUC至少60(ng. h/L) /mg剂量。
64.根据权利要求56所述的方法,包括实现剂量标准化血清AUC至少80(ng. h/L) /mg剂量。
65.根据权利要求56所述的方法,包括实现剂量标准化血清AUC至少100(ng. h/L) /mg剂量。
66.一种治疗人的囊性纤维化的方法，其中所述人患有包含铜绿假单胞菌的肺部感染且所述人具有小于I. 5m2的体表面积，所述方法包括向需要其的所述人施用包含左氧氟沙星或氧氟沙星和二价或三价阳离子的溶液的气溶胶以实现剂量标准化血清Cmax大于2 μ g/L/mg施用剂量。
67.根据权利要求66所述的方法，包括实现剂量标准化血清Cmax大于4μ g/L/mg施用剂量。
68.根据权利要求66所述的方法，包括实现剂量标准化血清Cmax大于6μ g/L/mg施用剂量。
69.根据权利要求66所述的方法，包括实现剂量标准化血清Cmax大于8μ g/L/mg施用剂量。
70.根据权利要求66所述的方法，包括实现剂量标准化血清Cmax大于14μ g/L/mg施用剂量。
71.根据权利要求56或66所述的方法，其中所述人的年龄小于15岁。
72.根据权利要求56或66所述的方法，其中所述人的年龄小于12岁。
73.根据权利要求56或66所述的方法，其中所述人的年龄小于10岁。
74.根据权利要求56或66所述的方法,其中所述人包括小于55kg的质量。
75.根据权利要求56或66所述的方法,其中所述人包括小于45kg的质量。
76.根据权利要求56或66所述的方法,其中所述人包括小于35kg的质量。
77.根据权利要求56或66所述的方法,其中所述人包括小于25kg的质量。
78.根据权利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一项所述的方法，其中所述溶液主要由左氧氟沙星或氧氟沙星和所述二价或三价阳离子组成。
79.根据权利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一项所述的方法，其中所述溶液不包括乳糖。
80.根据权利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一项所述的方法，其中所述溶液包括从约50mM至约400mM的二价或三价阳离子浓度,和从约50mg/ml至约200mg/ml之间的左氧氟沙星或氧氟沙星浓度。
81.根据权利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一项所述的方法，其中所述溶液包括从约IOOmM至约300mM的二价或三价阳离子浓度,和从约75mg/ml至约150mg/ml之间的左氧氟沙星或氧氟沙星浓度。
82.根据权利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一项所述的方法，其中所述溶液包括从约150mM至约250mM的二价或三价阳离子浓度,和从约90mg/ml至约125mg/ml之间的左氧氟沙星或氧氟沙星浓度。
83.根据权利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一项所述的方法，其中所述溶液包括从约300m0smol/kg至约500m0smol/kg的重量克分子渗透浓度,和从约5至约8的pH。
84.根据权利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一项所述的方法，其中所述溶液包括从约350m0smol/kg至约425mOsmol/kg的重量克分子渗透浓度，和从约5至约6. 5的pH。
85.根据权利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一项所述的方法，其中所述溶液包括从约5. 5至约6. 5的pH。
86.根据权利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一项所述的方法，其中所述二价或三价阳离子选自镁、钙、锌、铜、铝和铁。
87.根据权利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一项所述的方法，其中所述溶液包括氯化镁。
88.根据权利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一项所述的方法，其中所述溶液包括约90mg/ml至约110mg/ml之间的左氧氟沙星或氧氟沙星浓度、约175mM至约225mM之间的氯化镁浓度、约5至约7之间的pH ;约300m0smol/kg至约500m0smol/kg之间的重量克分子渗透浓度且不含乳糖。
89.根据权利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一项所述的方法，其中所述气溶胶包括从约2微米至约5微米的总气体动力学中位数直径，几何标准差小于或等于约2. 5微米。
90.根据权利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一项所述的方法，其中所述气溶胶包括从约2. 5微米至约4. 5微米的总气体动力学中位数直径，几何标准差小于或等于约I. 8微米。
91.根据权利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一项所述的方法，其中所述气溶胶包括从约2. 8微米至约4. 3微米的总气体动力学中位数直径，几何标准差小于或等于约2微米。
92.根据权利要求I、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一项所述的方法，包括用振动式网孔式雾化器产生气溶胶。
93.根据权利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一项所述的方法，其中所述振动式网孔式雾化器是PARI E-FLOW 雾化器。
94.根据权利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一项所述的方法，其中对肺施用至少约20mg左氧氟沙星或氧氟沙星。
95.根据权利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一项所述的方法，其中对肺施用至少约IOOmg左氧氟沙星或氧氟沙星。
96.根据权利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一项所述的方法，其中对肺施用至少约125mg左氧氟沙星或氧氟沙星。
97.根据权利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一项所述的方法，其中对肺施用至少约150mg左氧氟沙星或氧氟沙星。
98.根据权利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一项所述的方法，其中在少于约10分钟内对肺施用所述气溶胶。
99.根据权利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一项所述的方法，其中在少于约5分钟内对肺施用所述气溶胶。
100.根据权利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一项所述的方法，其中在少于约3分钟内对肺施用所述气溶胶。
101.根据权利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一项所述的方法，其中在少于约2分钟内对肺施用所述气溶胶。
102.根据权利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一项所述的方法，还包括共施用选自由抗生素、支气管扩张剂、抗胆碱能药、糖皮质激素、类二十烷酸抑制剂和其组合组成的组的其他活性剂。
103.根据权利要求102所述的方法，其中共施用包括吸入所述其他活性剂。
104.根据权利要求102所述的方法，其中所述抗生素选自由妥布霉素、氨曲南、环丙沙星、阿奇霉素、四环素、奎奴普丁、利奈唑胺、万古霉素和氯霉素、多粘菌素E和其组合组成的组。
105.根据权利要求102所述的方法，其中所述支气管扩张剂选自由沙丁胺醇、左沙丁 胺醇、特布他林、非诺特罗、特布他林、吡布特罗、丙卡特罗、比托特罗、利米特罗、卡布特罗、妥洛特罗、瑞普特罗、沙美特罗、福莫特罗、阿福特罗、班布特罗、克仑特罗、茚达特罗、茶碱、罗氟司特、西洛司特和其组合组成的组。
106.根据权利要求102所述的方法，其中所述抗胆碱能药选自由异丙托铵、噻托溴铵和其组合组成的组。
107.根据权利要求102所述的方法，其中所述糖皮质激素选自由强的松、氟替卡松、布地奈德、莫米松、环索奈德、倍氯米松和其组合组成的组。
108.根据权利要求102所述的方法，其中所述类二十烷酸选自由孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特、齐留通、雷马曲班、塞曲司特和其组合组成的组。
109.根据权利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一项所述的方法，包括每天一次施用所述气溶胶。
110.根据权利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一项所述的方法，包括每天两次施用所述气溶胶。
111.根据权利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一项所述的方法，其中所述肺部感染还包括选自由以下组成的组的一种或多种细菌荧光假单胞菌、食酸假单胞菌、产碱假单胞菌和恶臭假单胞菌、嗜麦芽糖寡养单胞菌、嗜水气单胞菌、大肠杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、鼠伤寒沙门菌、伤寒沙门菌、副伤寒沙门菌、肠炎沙门菌、痢疾志贺菌、弗氏志贺菌、索氏志贺菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、产酸克雷伯氏菌、粘质沙雷氏菌、摩氏摩根菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、产碱普罗威登斯菌、雷氏普罗威登斯菌、斯氏普罗威登斯菌、醋酸钙不动杆菌、溶血不动杆菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌、鼠疫耶尔森氏菌、假结核耶尔森氏菌、中间耶尔森氏菌、百日咳博德特氏菌、副百日咳博德特氏菌、支气管炎博德特氏菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、溶血嗜血杆菌、副溶血嗜血杆菌、杜克雷嗜血杆菌、多杀巴斯德氏菌、溶血巴斯德式菌、幽门螺旋杆菌、胎儿弯曲杆菌、空肠弯曲杆菌、大肠弯曲杆菌、布氏疏螺旋体、霍乱弧菌、副溶血性弧菌、侵肺军团菌、单核细胞增生利斯特氏菌、淋病奈瑟球菌、脑膜炎奈瑟球菌、洋葱伯克霍尔德菌、土拉热弗朗西丝氏菌、金氏杆菌属和莫拉氏菌属。
112.根据权利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一项所述的方法，其中所述肺部感染还包括革兰氏阴性厌氧菌。
113.根据权利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一项所述的方法，其中所述肺部感染还包括选自由脆弱拟杆菌、吉氏拟杆菌、拟杆菌3452A同源组、普通拟杆菌、卵形拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、埃氏拟杆菌和内脏拟杆菌组成的组的细菌中的一种或多种。
114.根据权利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一项所述的方法，其中所述肺部感染还包括革兰氏阳性菌。
115.根据权利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一项所述的方法，其中所述肺部感染还包括选自由白喉棒状杆菌、溃疡棒状杆菌、肺炎链球菌、无乳链球菌、化脓性链球菌、米氏链球菌；链球菌(G类群)；链球菌(C/F类群)；粪肠球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、中间葡萄球菌、猪葡萄球菌猪亚种、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌和解糖葡萄球菌组成的组的一种或多种细菌。
116.根据权利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一项所述的方法，其中所述肺部感染还包括革兰氏阳性厌氧菌。
117.根据权利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一项所述的方法，其中所述肺部感染还包括选自由难辨梭菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌和肉毒梭菌组成的组的一种或多种细菌。
118.根据权利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一项所述的方法，其中所述肺部感染还包括耐酸细菌。
119.根据权利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一项所述的方法，其中所述肺部感染还包括选自由结核分支杆菌、鸟结核分支杆菌、胞内分支杆菌和麻风分支杆菌组成的组的一种或多种细菌。
120.根据权利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一项所述的方法，其中所述肺部感染还包括非典型细菌。
121.根据权利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一项所述的方法，其中所述肺部感染还包括选自由肺炎衣原体和肺炎支原体组成的组的一种或多种细菌。
全文摘要
本发明涉及治疗囊性纤维化的方法，该方法包括向需要其的人施用包含左氧氟沙星或氧氟沙星和二价或三价阳离子的气溶胶溶液。本发明特别涉及对人施用气溶胶溶液，其中所述人患有包含铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)的肺部感染。
文档编号A61K31/5383GK102724983SQ201080048091
公开日2012年10月10日 申请日期2010年9月3日 优先权日2009年9月4日
发明者伊丽莎白·E·摩根, 奥尔加·洛莫夫思卡亚, 戴维·C·格里菲斯, 杰弗里·S·洛蒂特, 迈克·N·达德利 申请人:Mpex医药有限公司