专利名称：艾地苯醌琥珀酸单酯及其制备方法
技术领域：
本发明涉及艾地苯醌琥珀酸单酯及其制备方法，属于化学医药制备技术领域。
背景技术：
艾地苯醌曾用名羟癸甲氧醌，化学名为6-(10_羟癸基)_2，3- 二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌。它是一种很有应用价值的合成药物，是新型的抗老年性痴呆的特效药及脑功能代谢和精神症状改善剂，具有多重药理作用。它是一种智能促进和抗衰老的药物，具有抗氧化的作用，是一种非常有效的抗氧化剂，对脑梗后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症引起的情绪消沉、意识低下、情感障碍、语言障碍等具有疗效。艾地苯醌首先由日本武田制药株式会社研发，国内天津药物研究院进行了类似的研究，并列入国家“八五”规划项目，于1997年获得该产品批文，现由深圳海王药业生产(商品名金博瑞片)。2005年，瑞士 Santhera制药与日本武田制药宣布双方共同研发艾地苯醌用于FRDA (弗里德赖希共济失调)的治疗，并作为FRDA的首个治疗药物，标志着该药物已经进入成熟期。动物与临床研究证实，艾地苯醌对线粒体功能有激活作用，对脑能量代谢和脑功能障碍有改善作用，同时提高脑内葡萄糖的利用率，促进ATP的生成，改善脑内神经递质 5_羟色胺的代谢，具有强抗氧化和清除自由基的作用，临床用于脑梗塞、脑出血后遗症，血管性痴呆和老年性痴呆，线粒体病及遗传性共济失调的治疗。口服艾地苯醌LD5tl > 10000 1^/秘，消除半衰期为7.69小时，达峰时间为3. 31小时，峰值最大血药浓度为290 ng/ml, 24小时尿中排泄率为32%。该物质的局限性是难溶于水，目前只能通过口服给药，对某些患者会造成给药困难。
发明内容
本发明目的是解决艾地苯醌难溶于水，只能通过口服给药，因而对某些患者造成给药困难的问题，提供一种艾地苯醌琥珀酸单酯及其制备方法。本发明提供的艾地苯醌琥珀酸单酯的结构如下
权利要求
1.艾地苯醌琥珀酸单酯，其结构如下 O
2.权利要求1所述的艾地苯醌琥珀酸单酯的制备方法，其特征在于，将艾地苯醌与琥珀酸酐(丁二酸酐)按1:1 10的摩尔比溶解于有机溶剂中，在碱性物质催化剂存在条件下反应，反应温度为O 100 °C之间，反应时间为1 100小时；反应结束后用酸或酸式盐处理除去碱性物质催化剂，得到艾地苯醌琥珀酸单酯；所得到的艾地苯醌琥珀酸单酯还可以进一步转化成相应的水溶性盐。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂是醚类、烷烃类、芳香烃类或商代烃类有机溶剂。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂包括乙醚、四氢呋喃、 1，4- 二氧六环、戊烷、己烷、庚烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、石油醚、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷或1，1，1-三氯乙烷中的一种或多种的混合物。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的碱性物质催化剂包括碱性无机物、有机碱和氨基酸。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的碱性无机物包括氨、氢氧化锂、 碳酸锂、碳酸氢锂、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸氢钾；所述的有机碱包括甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺，二乙胺，三乙胺、甲基乙基胺、二异丙基胺，苯胺、N-甲基苯胺、N，N-二甲基苯胺、4-甲氧基苯胺、1-苯乙胺、2-苯乙胺、吡啶、2-氨基吡啶、3-氨基吡啶、4-氨基吡啶、2-(N，N- 二甲氨基)吡啶、3-(N，N- 二甲氨基)吡啶、4-(N，N- 二甲氨基)吡啶或4-吡咯烷基吡啶；所述的氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、缬氨酸、精氨酸、赖氨酸、色氨酸或组氨酸。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的酸或酸式盐是盐酸、硫酸、硝酸， 磷酸、醋酸、苯甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸氢钠或磷酸二氢钠。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的酸或酸式盐，优选的是盐酸或硫酸氢钠。
9.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述艾地苯醌与琥珀酸酐的摩尔比优选为1:1 3.0，所述的反应温度优选为20-30 ！之间，反应时间优选是24 48小时。
10.权利要求1所述的艾地苯醌琥珀酸单酯的水溶性盐，包括钠盐、钾盐和各种含氮化合物的盐类。
全文摘要
艾地苯醌琥珀酸单酯及其制备方法。艾地苯醌是新型抗老年性痴呆特效药和脑功能代谢及精神症状改善剂，具有多重药理作用。该物质缺点是不溶于水，只能通过口服给药。本发明的艾地苯醌琥珀酸单酯(结构如下)在有机溶剂及水中均可溶解，在水中具有较好的稳定性。将艾地苯醌琥珀酸单酯转化为相应的水溶性盐类，其在水中的溶解度可进一步提高。制备方法是将艾地苯醌与琥珀酸酐(丁二酸酐)溶解于有机溶剂中，在碱性物质催化下，0～100℃反应1～100小时后，用酸或酸式盐除去碱性物质催化剂，得到高纯度、且适用于大规模生产的艾地苯醌琥珀酸单酯。该化合物及相应的水溶性盐既可制成口服制剂，又可制成注射剂，大大提高了艾地苯醌的应用范围。
文档编号A61P25/00GK102153471SQ201110045098
公开日2011年8月17日 申请日期2011年2月25日 优先权日2011年2月25日
发明者李月明 申请人:南开大学