专利名称：治疗非小细胞肺癌用药物组合物及应用、试剂盒及包装件的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种抗癌药物，尤其涉及一种治疗非小细胞肺癌用药物组合物及其应 用、试剂盒及包装件。
背景技术：
肺癌是一类高发病率、高死亡率的恶性肿瘤。近10年来，我国肺癌的发病率与死 亡率快速增长。2005年，我国肺癌的新发病例大约有500，000例(男性约330，000例，女性 约170，000例)，死亡率高达19/10万，位居恶性肿瘤死亡率之首。基于肺癌的生物学特性、 治疗和预后，世界卫生组织(WHO)将其主要分为两大类非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)；其中 NSCLC 为主， 占所有肺癌病例的75^-85 ^ NSCLC中有65% 75%病例确诊时已失去手术机会，即为 局部晚期或转移性NSCLC ；即使可手术病例，约70%术后发生复发和/或转移。迄今为止，尚无治疗效果满意的治疗非小细胞肺癌的药物。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于，提供一种有效治疗非小细胞肺癌的药物组合物及 应用、试剂盒及包装件。洛钼又名洛巴钼，属烷化剂(广义)，是继顺钼、卡钼之后的第三代钼类抗肿瘤药 物，也称为“创新型”钼类抗癌药物，洛钼(Lobaplatin，LBP)全称是环丁烷乳酸盐二甲胺 合钼，由德国ASTA制药有限公司开发研制的又一个第三代钼类抗肿瘤药物。紫杉醇(paclitaxel)是从红豆杉科红豆杉属植物中提取得到的二萜类化合物， 分子式为C47H51NO14,白色结晶体粉末。无臭，无味，不溶于水，易溶于氯仿、丙酮等有机溶剂， 是一种新型的微管稳定剂，具有独特抗癌活性，目前临床应用于多种癌症的治疗。本发明经过长期反复的大量实验，惊奇的发现，洛钼和紫杉醇组成的药物组合物 在非小细胞肺癌的治疗中疗效肯定，毒副作用小，安全性好。具体地，本发明提供如下技术方案(1) 一种治疗非小细胞肺癌用药物组合物，其含有作为联合制剂供同时、分开或顺 序使用的治疗有效量的洛钼和治疗有效量的紫杉醇。(2)根据技术方案(1)所述的组合物，以重量份计，含有20-50份洛钼和165-190 份紫杉醇，优选含有20-30份洛钼和165-175份紫杉醇、更优选含有30份洛钼和175份紫杉醇。其中，所述组合物在给药于患者时，洛钼日剂量为20-50mg/m2，紫杉醇日剂量为 165-195mg/m2，优选将洛钼在用药周期的第二天给药于患者，将紫杉醇在用药周期的第一 天给药于患者，所述用药周期为21天。另外，年龄> 65岁化疗药物用上述剂量的2/3。(3) 一种治疗非小细胞肺癌用试剂盒，包括含有洛钼的第一试剂盒单元和含有紫 杉醇的第二试剂盒单元。
(4)根据技术方案(3)所述的试剂盒，所述含有洛钼的第一试剂盒单元包括 20-50mg/m2、优选20-30mg/m2、更优选30mg/m2日剂量的洛钼单元，所述含有紫杉醇的第二 试剂盒单元包括165-190mg/m2、优选165_175mg/m2更优选175mg/m2日剂量的紫杉醇单元， 所述日剂量为活性成分的质量。(5)根据技术方案C3)或(4)所述的试剂盒，所述含有洛钼的第一试剂盒单元包 括32. 2-80. 5mg、优选32. 2-48. :3mg、更优选48. 3mg日剂量/单元的洛钼单元，所述含有紫 杉醇的第二试剂盒单元包括265. 7-305. 9mg、优选沈5. 7-281. 8mg、更优选观1. 8mg日剂量 /单元的紫杉醇单元，所述日剂量为活性成分的质量。(6)根据技术方案( 所述的试剂盒，所述含有洛钼的第一试剂盒单元包括1-3个 32. 2-80. 5mg、优选32. 2-48. :3mg、更优选48. 3mg日剂量/单元的洛钼单元，所述含有紫杉醇 的第二试剂盒单元包括1-3个265. 7-305. 9mg、优选265. 7-281. 8mg、更优选281. 8mg日剂
量/单元的紫杉醇单元。其中，上述试剂盒中每一个洛钼单元和每一个紫杉醇单元联合作为用于治疗非小 细胞肺癌患者的一个周期药物。另外，年龄>65岁化疗药物用上述剂量的2/3。对肺癌患者 而言，日剂量可以根据患者体重或体表面积和病情需要进行调整。因此，在制作试剂盒时， 每个洛钼单元中可以包含若干独立包装的小洛钼单元，各小洛钼单元中的洛钼总量符合上 述日剂量范围要求；每个紫杉醇单元中可以包含若干独立包装的小紫杉醇单元，各小紫杉 醇单元中紫杉醇总量符合上述日剂量的范围要求。(7) 一种包装治疗非小细胞肺癌用药物的包装件，包括包装空间彼此独立的含有 洛钼的第一包装单元和含有紫杉醇的第二包装单元。(8)根据技术方案(7)所述的包装件，所述含有洛钼的第一试剂盒单元包括 20-50mg/m2、优选20-30mg/m2、更优选30mg/m2日剂量的洛钼单元，所述含有紫杉醇的第二 试剂盒单元包括165-190mg/m2、优选165_175mg/m2更优选175mg/m2日剂量的紫杉醇单元， 所述日剂量为活性成分的质量。(9)根据技术方案(7)或(8)所述的包装件，所述含有洛钼的第一包装单元包括 32. 2-80. 5mg、优选32. 2-48. :3mg、更优选48. 3mg日剂量/单元的洛钼单元，所述含有紫杉醇 的第二包装单元包括洸5. 7-305. 9mg、优选洸5. 7-281. &iig、更优选沘1. 8mg日剂量/单元 的紫杉醇单元，所述日剂量为活性成分的质量。(10)根据技术方案(9)所述的包装件，所述含有洛钼的第一包件单元包括1-3个 32. 2-80. 5mg、优选32. 2-48. :3mg、更优选48. 3mg日剂量/单元的洛钼单元，所述含有紫杉醇 的第二包装单元包括1-3个265. 7-305. 9mg、优选265. 7-281. 8mg、更优选281. 8mg日剂量 /单元的紫杉醇单元。其中，上述包装件中每一个洛钼单元和每一个紫杉醇单元联合作为用于治疗非小 细胞肺癌患者的一个周期药物。另外，年龄>65岁化疗药物用上述剂量的2/3。其中，对肺 癌患者而言，日剂量可以根据患者体重或体表面积和病情需要进行调整。对肺癌患者而言， 日剂量可以根据患者体重或体表面积和病情需要进行调整。因此，在制作包装件时，每个洛 钼单元中可以包含若干独立包装的小洛钼单元，各小洛钼单元中的洛钼总量符合上述日剂 量范围要求；每个紫杉醇单元中可以包含若干独立包装的小紫杉醇单元，各小紫杉醇单元 中紫杉醇总量达到上述日剂量的范围。
(11)根据技术方案(3)-(6)中任一项所述的试剂盒或技术方案(7)-(10)中任一 项所述的包装件，还包含说明书，该说明书中规定，所述洛钼单元中的洛钼在用药周期的第 二天给药于患者，所述紫杉醇单元中紫杉醇在用药周期的第一天给药于患者，所述用药周 期为21天。(12)根据技术方案(11)所述的试剂盒或包装件，所述洛钼和所述紫杉醇为注射 制剂；软胶囊；或片剂。(13)洛钼和紫杉醇的组合在制备治疗非小细胞肺癌药物中的应用。(14)根据技术方案(1 所述的应用，所述洛钼和紫杉醇用量以重量份计为 (20-50) / (165-190)，优选(20-30) / (165-175)。在本发明中，所述洛钼和所述紫杉醇在组合用于治疗非小细胞肺癌时，可以是任 意已知剂型的组合，优选，洛钼和紫杉醇各自以独立的注射制剂相组合用于治疗非小细胞 肺癌。本发明中的洛钼和紫杉醇可以为市面上出售的各种剂型。上述试剂盒或包装件的制备方法是采用试剂盒常用的包装试剂的材料或容器， 将市购或本发明实施例中制备的洛钼和紫杉醇药物制剂，按照本发明规定的上述日剂量进 行分装。本发明的药物组合物、试剂盒及包装件用于治疗非小细胞肺癌时，能够获得优异 的治疗效果，并且各毒副作用小。
具体实施例方式洛钼抗肿瘤活性源于DNA-药物加合物的形成，主要是GC和AG的链内交联。研究 表明LBP能影响肿瘤细胞c-myc基因的表达，而c-myc的表达与肿瘤的发生、凋亡和细胞增 殖有关。对于肺癌等实体瘤，LBP的DNA交联作用被认为是其抗肿瘤作用的主要机制。钼 类与DNA链内和链间交联，可阻碍DNA的复制和转录过程，从而干扰肿瘤细胞周期的运行。 增殖细胞核抗原(PCNA)是一种仅在增殖细胞中合成和表达的多肽，在静止细胞其含量很 少，Gl晚期开始增加，S期达到高峰，G2/M期明显下降，因此可以作为细胞增殖状态的一个 指标。通过测定增殖细胞核抗原的荧光强度，发现LBP可使癌细胞PCNA含量明显降低，证 实了 LBP对癌细胞增殖过程起明显抑制作用。由于洛钼的不良反应中胃肠道反应较轻，未见肾及神经毒性，与其他钼类药物交 叉耐药较少，抗癌疗效好，毒性低，能与多种抗癌药物联合用药，提高疗效。紫杉醇是紫杉类植物中分离出来的天然产品，是一种新型抗微管药物，可促进微 管蛋白聚合成团块并使其稳定，阻断在S2期和M期，达到抗肿瘤目的。紫杉醇是一种周期特 异性的广谱抗癌药，主要通过与微管亚单位8可逆或不可逆的结合，产生异常多倍体细胞， 致细胞凋亡，并有抗血管生成作用，抑制肿瘤细胞再增殖。由于这两种抗癌药物的作用机理不同，在癌症的治疗上起着相互补充的作用，协 同治疗癌症。实验例实施例1本实验对比观察了洛钼联合紫杉醇与洛钼单品治疗非小细胞肺癌有效 性及安全性的临床研究。所用药品
6
1、注射用洛钼(LBP) IOmg/支，白色冻干粉，批号20070101，每瓶含洛钼以无水物 计IOmg ；海南长安国际制药有限公司生产；2、紫杉醇注射液(TAX)规格为30mg :5ml，批号20070901，辅料为聚氧乙基代蓖麻 油、无水乙醇、柠檬酸，每支5ml注射液中含紫杉醇30mg，哈药集团生物工程有限公司生产。治疗方案一、一般资料60例局部晚期或转移性NSCLC患者经病理确诊，随机分为两组，治疗组30例， 对照组30例。两组在年龄、性别方面无显著差异。治疗前做血常规、肝肾功能、心电图等 检查均无明显异常，无化疗禁忌症。所有患者身高1.67士0. 15M，体重64士!3Kg，体表面积 1. 62 士 0. 22m2。注中国人适用的成人体表面积通式为体表面积S = 0. 0061 X身高 (cm) +0.0128 X 体重(Kg)-O. 1529，简化公式为体表面积 S=[身高(m) -0. 587] X 1.5(本 申请中采用简化公式)，治疗时针对个人差异，针对病人具体情况可以适当调整使用剂量， 以便得到最佳治疗效果。如身高170cm、体重60kg成年男性，其体表面积S约为1. 66m2。二、治疗方法治疗组采用LBP联合TAX，TAX 175mg/m2+生理盐水500ml，每周期第1天静脉滴注， 严格按照说明书要求预防过敏；TAX平均用量观3. 5mg ；LBP30mg/m2+5%葡萄糖500ml，静脉 滴注，每周期第2天使用，LBP平均用量48. 6mg。21天为一周期。对照组仅采用洛钼治疗， 用法同前。如果因为受试者的毒性恢复未满足下一周期治疗标准，可适当推迟后续周期的 开始时间，但推迟时间最长不能超过14天。两个周期后评价疗效。三、疗效评定标准按WHO实体瘤近期疗效标准，分完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展 (PD)。CR 肿块完全消失，维持1个月以上；PR 肿块缩小> 50%，维持< 1个月；NC 肿块 缩小< 50%或增大< 25%;PD 肿块增大> 25%或出现新病灶。有效率为CR+PR，化疗两个 周期后评价疗效；疾病控制率(CR+PR+SD)，指病灶缩小或持续稳定超过2个月。四、毒副反应评定在患者接受1个周期治疗时，进行安全性分析。治疗前后各检查1次血常规、心、 肝、肾功能。毒副反应按WHO抗癌药急性及亚急性毒副反应分级标准进行判断，分为0-4级。五、统计学分析采用SPSS 10.0统计分析软件，率的比较用χ检验，计量资料采用 t检验。结果一、疗效观察结果，见表1。表1两组疗效比较例(％ )
权利要求
1.一种治疗非小细胞肺癌用药物组合物，其含有作为联合制剂供同时、分开或顺序使 用的治疗有效量的洛钼和治疗有效量的紫杉醇。
2.根据权利要求1所述的组合物，以重量份计，含有20-50份洛钼和165-190份紫杉 醇，优选含有20-30份洛钼和165-175份紫杉醇、更优选含有30份洛钼和175份紫杉醇。
3.一种治疗非小细胞肺癌用试剂盒，包括含有洛钼的第一试剂盒单元和含有紫杉醇的 第二试剂盒单元。
4.根据权利要求3所述的试剂盒，所述含有洛钼的第一试剂盒单元包括20-50mg/m2、 优选20-30mg/m2、更优选30mg/m2日剂量/单元的洛钼单元，所述含有紫杉醇的第二试剂盒 单元包括165-190mg/m2、优选165_175mg/m2、更优选175mg/m2日剂量/单元的紫杉醇单元， 所述日剂量为活性成分的质量。
5.根据权利要求3或4所述的试剂盒，所述含有洛钼的第一试剂盒单元包括 32. 2-80. 5mg、优选32. 2-48. :3mg、更优选48. 3mg日剂量/单元的洛钼单元，所述含有紫杉醇 的第二试剂盒单元包括洸5. 7-305. 9mg、优选洸5. 7-281. &iig、更优选沘1. 8mg日剂量/单 元的紫杉醇单元，所述日剂量为活性成分的质量。
6.根据权利要求5所述的试剂盒，所述含有洛钼的第一试剂盒单元包括1-3个 32. 2-80. 5mg、优选32. 2-48. :3mg、更优选48. 3mg日剂量/单元的洛钼单元，所述含有紫杉醇 的第二试剂盒单元包括1-3个265. 7-305. 9mg、优选265. 7-281. 8mg、更优选281. 8mg日剂 量/单元的紫杉醇单元。
7.一种包装治疗非小细胞肺癌用药物的包装件，包括包装空间彼此独立的含有洛钼的 第一包装单元和含有紫杉醇的第二包装单元。
8.根据权利要求7所述的包装件，所述含有洛钼的第一试剂盒单元包括20-50mg/m2、 优选20-30mg/m2、更优选30mg/m2日剂量/单元的洛钼单元，所述含有紫杉醇的第二试剂盒 单元包括165-190mg/m2、优选165_175mg/m2、更优选175mg/m2日剂量/单元的紫杉醇单元， 所述日剂量为活性成分的质量。
9.根据权利要求7或8所述的包装件，所述含有洛钼的第一包装单元包括 32. 2-80. 5mg、优选32. 2-48. :3mg、更优选48. 3mg日剂量/单元的洛钼单元，所述含有紫杉醇 的第二包装单元包括洸5. 7-305. 9mg、优选洸5. 7-281. &iig、更优选沘1. 8mg日剂量/单元 的紫杉醇单元，所述日剂量为活性成分的质量。
10.根据权利要求9所述的包装件，所述含有洛钼的第一包件单元包括1-3个 32. 2-80. 5mg、优选32. 2-48. :3mg、更优选48. 3mg日剂量/单元的洛钼单元，所述含有紫杉醇 的第二包装单元包括1-3个265. 7-305. 9mg、优选265. 7-281. 8mg、更优选281. 8mg日剂量 /单元的紫杉醇单元。
11.根据权利要求3-6中任一项所述的试剂盒或权利要求7-10中任一项所述的包装 件，还包含说明书，该说明书中规定，所述洛钼单元中的洛钼在用药周期的第二天给药于患 者，所述紫杉醇单元中紫杉醇在用药周期的第一天给药于患者，所述用药周期为21天。
12.根据权利要求11所述的试剂盒或包装件，所述洛钼和所述紫杉醇为注射制剂；软 胶囊；或片剂。
13.洛钼和紫杉醇的组合在制备治疗非小细胞肺癌药物中的应用。
14.根据权利要求13所述的应用，所述洛钼和紫杉醇用量以重量计为Q0-50)/(165-190)，优选(20-30)/(165-175)
全文摘要
本发明涉及一种治疗非小细胞肺癌用药物组合物及应用、试剂盒及包装件。所述药物组合物、试剂盒及包装件含有作为联合制剂供同时、分开或顺序使用的治疗有效量的洛铂和治疗有效量的紫杉醇。本发明的药物组合物、试剂盒及包装件用于治疗非小细胞肺癌时，能够获得优异的治疗效果，并且各毒副作用小。
文档编号A61K9/00GK102106848SQ20111006180
公开日2011年6月29日 申请日期2011年3月15日 优先权日2011年3月15日
发明者冯志刚, 秦叔逵, 窦啟玲, 隋东虎 申请人:贵州益佰制药股份有限公司