专利名称：阿片类药物油相制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及阿片类药物油相制剂及其制备方法，属于医药制备技术领域。
背景技术：
疼痛是全世界最广泛的疾病。据报道，世界上每天有10亿人处于疼痛中，我国约 有1/3的人在生命的过程中经历过慢性疼痛。随着生活节奏的加快，各种疼痛的发病率正 在急剧增长。目前，全世界用量最大的镇痛药是阿片类药物，其中包括吗啡、哌替啶、美沙酮、 芬太尼、可待因、曲马多、二氢埃托啡、丁丙诺啡、喷他佐辛、丁哌卡因、镇痛新等。这些药物 虽然起效快，镇痛效力强，但镇痛时间短，一般只有2小时，同时都具有耐受性、依赖性和毒 副作用。多次使用以后，耐受性将会越来越强，结果形成恶性循环，导致严重的药物成瘾性， 因此，这类药物一直都是作为毒品实行严格管制。长期以来，人们一直想通过同时使用其它 药物来降低阿片类药物的耐受性和依赖性，但至今未能取得成功。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足之处，提供一种阿片类药物的油相制剂及其 制备方法。本发明的阿片类药物油相制剂，为阿片类药物充分溶于医用或食用油而制成的口 服油剂。所说的阿片类药物选自阿片全碱、海洛因、吗啡、哌替啶、美沙酮、芬太尼、可待因、 曲马多、二氢埃托啡、丁丙诺啡、喷他佐辛、丁哌卡因或镇痛新等制剂或复方制剂。所说的医用或食用油选自从动植物中提取的、或经过加工精制的油脂。本发明的阿片类药物油相制剂的制备方法，包括以下步骤
⑴将阿片类药物溶解在带缓冲剂的水溶液中，控制溶液的PH值为2. 5-5. 0，适量添加 水溶性增溶剂，制成阿片药物的酸性水溶液①；
⑵将上述溶液①加入HLB > 10的非离子表面活性剂(0/W)中，或双亲性油酯中，或 两者的混合液中，加热至30-50°C，不断搅拌，制成水包油(0/W)的溶液②；
⑶将上述溶液②加入HLB < 10的液态油相(W/0)中，或亲油性乳化剂中，或两者的 混合液中，加热至30-50°C，不断搅拌，制成油包水(W/0)的溶液③；
⑷将上述溶液③按照药剂比例溶入医用或食用油，或再添加增稠剂或抗氧化剂，然 后制成软胶囊、或滴丸、或其它口服制剂。所说的水溶性增溶剂、非离子表面活性剂和亲油性乳化剂选自柠檬酸及其钠盐、 聚乙烯吡咯烷酮、吐温80、磷脂、糖酯、聚氧乙烯-40、十甘油单辛酸酯、司盘80、甘油油酸 酯、甘油亚油酸酯、聚乙二醇-6甘油单油酸酯、月桂酸单甘油酯、聚氧乙烯-7中的一种或 多种。所说的增稠剂选自蜂蜡或能够增加油脂稠糊度的食品添加剂。
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所说的抗氧化剂选自维生素E、维生素C、没食子酸酯或叔丁基对苯二酚。所说的双亲性油酯、液态油相、医用或食用油选自从动植物中提取的、或经过加工 精制的油脂。本发明利用了阿片类药物的强效镇痛功能，采取简便的方法，将它与医用油或食 用油充分溶合，制成阿片类药物的油相制剂，不但能提高它的镇痛效果，延长它的镇痛时 间，同时还能降低甚至消除它的原有的药物耐受性、依赖性及毒副作用，从而解决了阿片类 药物镇痛时效短、易成瘾的世界性难题。本发明通过改变阿片类药物的剂型和给药方式，使它们的依赖性和耐受性得到了 有效的控制，这无疑是一条更新阿片类药物的最佳途径。同时，应用本发明制造的美沙酮、 丁丙诺啡油相制剂不但能够用于镇痛，而且具有很好的戒毒效果，同时不会形成新的依赖 性。
具体实施例方式实施例1 制备吗啡油剂胶囊
(1)取吗啡6g，将其溶入6ml医用纯水中(或酸性水溶液)，加入助溶剂聚乙烯吡咯烷酮 (PVP);3mg，得溶液①6ml (吗啡含量为1000mg/ml)；
⑵取聚氧乙烯-40 (氢化芘麻油)Hml，在恒温50-60°C条件下，磁力搅拌10分钟，将 溶液①6ml滴入，继续搅拌1小时，得溶液②20ml ；
⑶取月桂酸单甘油酯(GML) 10g，在恒温50-60°C条件下，机械搅拌20分钟，将溶液② 20ml滴入，加入紫苏籽油稀释至100ml，继续搅拌1小时，得溶液③备用；
⑷取紫苏籽油1900ml，在恒温40-50°C条件下，机械搅拌20分钟，将溶液③IOOml滴 入，继续搅拌30分钟，得吗啡油相制剂2000ml (吗啡含量为3mg/ml)；
(5)将上述油剂制成吗啡油剂软胶囊4000粒，每粒胶囊中吗啡含量为1.5mg。实施例2 制备哌替啶油剂胶囊
⑴取哌替啶10g，溶入IOml纯水中(或酸性水溶液)，得溶液①IOml (哌替啶含量 1000mg/ml)；
⑵取月桂酸单甘油酯(GML) 20g，在恒温50-60°C条件下，磁力搅拌20分钟，将溶液① IOml注入，加入茶油稀释至100ml，继续搅拌1小时，得溶液②备用；
⑶取茶油900ml，在恒温40-50°C条件下，机械搅拌10分钟，将溶液②100ml逐步滴 入，加入增稠剂蜂蜡20克，继续搅拌，至蜂蜡全溶，得哌替啶油剂1000ml(哌替啶含量IOmg/ ml) ο⑷将上述制剂制成软胶囊2000粒，每粒胶囊中哌替啶含量为5mg。实施例3 制备芬太尼油剂胶囊
⑴取芬太尼lOOOmg，溶入2. 5ml纯水中(或酸性水溶液)，得溶液①2.5ml (芬太尼含 量为 400mg/ml)；
⑵取聚氧乙烯-40 (氢化油)12. 5ml，在恒温50_60°C条件下，磁力搅拌10分钟，将溶 液①2. 5ml滴入，继续搅拌1小时，得溶液②15ml ；
⑶取月桂酸单甘油酯(GML) 10g，在恒温50-60°C条件下，机械搅拌20分钟，将溶液② 15ml逐渐滴入，加入鱼油稀释至100ml，继续搅拌1小时，得溶液③备用；⑷取深海鱼油4900ml，在恒温40-50°C条件下，机械搅拌20分钟，将溶液③IOOml逐 渐滴入，继续搅拌30分钟，得芬太尼油相制剂5000ml (芬太尼含量0. 2mg/ml)； (5)将上述油剂制成软胶囊10000粒，每粒胶囊中芬太尼含量为0. Img0实施例4 制备二氢埃托啡油剂胶囊
⑴取二氢埃托啡lOOmg，溶入2ml纯水中(或酸性水溶液)，得溶液①^iil (二氢埃托啡 含量为50mg/ml)；
⑵取聚氧乙烯-40 (氢化油)8ml，在恒温50-60°C条件下，磁力搅拌10分钟，将溶液① 2ml逐渐滴入，继续搅拌1小时，得溶液②IOml ；
⑶取月桂酸单甘油酯(GML) 10g，在恒温50-60°C条件下，磁力搅拌20分钟，将溶液② IOml逐渐滴入，继续搅拌1小时，加入鱼油稀释至100ml，得溶液③备用；
⑷取鱼油9. 9kg,在恒温50°C条件下，机械搅拌20分钟，将溶液③IOOml逐渐滴入，继 续搅拌30分钟，得二氢埃托啡油相制剂IOkg (二氢埃托啡含量0. 01mg/ml)； (5)将上述油剂制成软胶囊20000粒，每粒胶囊中二氢埃托啡含量为5微克。效果检测
1.小鼠热板法镇痛试验
取实验小鼠40只，随机分成5组，包括①吗啡油剂组②吗啡水剂组③杜冷 丁油剂组④杜冷丁水剂组⑤空白对照组
配制药物为吗啡油剂组的吗啡含量0. 125mg/ml，吗啡水剂的吗啡含量0. 25mg/ml，杜 冷丁油剂组的杜冷丁含量0. 8 mg/ml，杜冷丁水剂组的杜冷丁含量0. 8 mg/ml，空白对照组 使用生理盐水。给药采取灌胃的方式，给药剂量各组均为0. 4mL·结果见下表
权利要求
1.阿片类药物油相制剂，其特征在于，所说的制剂为阿片类药物充分溶于医用或食用 油而制成的口服油剂。
2.根据权利要求1所述的阿片类药物油相制剂，其特征在于，所说的阿片类药物选自 阿片全碱、海洛因、吗啡、哌替啶、美沙酮、芬太尼、可待因、曲马多、二氢埃托啡、丁丙诺啡、 喷他佐辛、丁哌卡因或镇痛新等制剂或复方制剂。
3.根据权利要求1所述的阿片类药物油相制剂，其特征在于，所说的医用或食用油选 自从动植物中提取的、或经过加工精制的油脂。
4.阿片类药物油相制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤⑴将阿片类药物溶解在带缓冲剂的水溶液中，控制溶液的PH值为2. 5-5. 0，适量添加 水溶性增溶剂，制成阿片药物的酸性水溶液①；⑵将上述溶液①加入HLB > 10的非离子表面活性剂(0/W)中，或双亲性油酯中，或 两者的混合液中，加热至30-50°C，不断搅拌，制成水包油(0/W)的溶液②；⑶将上述溶液②加入HLB < 10的液态油相(W/0)中，或亲油性乳化剂中，或两者的 混合液中，加热至30-50°C，不断搅拌，制成油包水(W/0)的溶液③；⑷将上述溶液③按照药剂比例溶入医用或食用油，或再添加增稠剂或抗氧化剂，然 后制成软胶囊、或滴丸、或其它口服制剂。
5.根据权利要求书4所述的阿片类药物油相制剂的制备方法，其特征在于，所说的水 溶性增溶剂、非离子表面活性剂和亲油性乳化剂选自柠檬酸及其钠盐、聚乙烯吡咯烷酮、吐 温80、磷脂、糖酯、聚氧乙烯-40、十甘油单辛酸酯、司盘80、甘油油酸酯、甘油亚油酸酯、聚 乙二醇-6甘油单油酸酯、月桂酸单甘油酯、聚氧乙烯-7中的一种或多种。
6.根据权利要求书4所述的阿片类药物油相制剂的制备方法，其特征在于，所说的增 稠剂选自蜂蜡或能够增加油脂稠糊度的食品添加剂。
7.根据权利要求书4所述的阿片类药物油相制剂的制备方法，其特征在于，所说的抗 氧化剂选自维生素E、维生素C、没食子酸酯或叔丁基对苯二酚。
8.根据权利要求书4所述的阿片类药物油相制剂的制备方法，其特征在于，所说的双 亲性油酯、液态油相、医用或食用油选自从动植物中提取的、或经过加工精制的油脂。
全文摘要
本发明涉及阿片类药物油相制剂及其制备方法，所说的制剂是指将阿片类药物充分溶于医用或食用油而制成的口服油剂。本发明通过改变阿片类药物的剂型和给药方式，使它们的依赖性和耐受性得到了有效的控制。本发明的产品用于镇痛，能减少阿片类药物的使用剂量，延长其镇痛时间，提高其镇痛效果，并能降低或消除它的耐受性、依赖性及毒副作用。
文档编号A61K47/44GK102133406SQ20111006474
公开日2011年7月27日 申请日期2011年3月17日 优先权日2011年3月17日
发明者汤波澜, 赵继红 申请人:江苏京甲药业有限公司