专利名称：一种复方胰岛素制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种复方胰岛素制剂及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术：
糖尿病是一种常见的多发性疾病。近20年来，我国糖尿病的发病率处于显著增加 的状况。2002年，中国糖尿病研究总院的调查资料显示，我国的糖尿病患者为4000万人，占 世界糖尿病人群总数的20%，其患病率居于世界第二位。2009年的调查资料显示，我国糖尿 病的患者已经超过9200万人，另外还有1.5亿人将会成为患者。这个数字表明，目前，我国 的糖尿病发病率已经超过印度，成为全世界糖尿病发病率明高的国家。更让人忧心的是，越 来越多的孩子也成了糖尿病患者。糖尿病的初始阶段，病者表现为多食、多饮、多尿、消瘦、倦怠乏力等，随着机体失 水量的增加，病情会急剧发展，导致糖尿病高渗综合症及其并发症，并出现嗜睡、定向障碍、 癫痫样抽搐、偏瘫等症状。糖尿病并发症主要包括微血管并发症和大血管病变并发症，其危害性在于引起 心血管的病变，导致糖尿病性心肌病；引起肾脏的病变，导致肾功能衰竭；引起神经系统病 变，导致神经传导减慢、反应迟钝；引起视网膜病变，导致视网膜水肿、毛血管栓塞，造成双 目失明；引起足溃疡，致使下肢神经和血管病变，造成下肢坏疽而致残；引起大血管病变， 带来动脉血管的粥样硬化。糖尿病是一种不能根治的疾病，它只能通过控制饮食、运动和使用降糖药物进行 综合治疗，这种治疗属于终生性治疗，不能中断。糖尿病的病理生理学研究的结果表明，胰 岛素是人体内唯一能够降血糖的激素，糖尿病的病因是由于体内分泌的胰岛素严重缺乏， 必须依靠补充外源性胰岛素进行替代治疗。补充外源性胰岛素需要每天实施肌肉注射，这对于病人不但是一件十分麻烦和痛 苦的事情，而且还能引起以下副作用
1.容易产生低血糖反应。胰岛素补充量必须十分准确，用量小了达不到控制血糖的目 的，用量过高会产生低血糖反应，因此，病人随时都要准备自我救治。2.容易产生药物依赖性。胰岛素能促进蛋白质和脂肪的合成，病人如不能节制饮 食，摄入热量过多，则会造成体重增加，引起胰岛素用量不断增加的恶性循环。3.容易产生水肿。胰岛素会造成体内水钠潴留的副作用，病人长期注射胰岛素后 可能会出现面部和肢体水肿。4.容易产生过敏。轻者局部过敏，注射部位及周围会出现斑疹，产生瘙痒；重者全 身过敏，能引起寻麻疹，甚至出现过敏性休克。5.容易产生注射部位的皮下脂肪萎缩。长期使用胰岛素的人，特别是长期在一个 部位注射的人，在注射部位容易产生皮下脂肪萎缩。6.容易产生抗药性。特别是使用动物胰岛素的病人，由于体内产生对抗胰岛素的 抗体，使注射的胰岛素作用效力逐渐下降。一般来说，当糖尿病病人每日胰岛素用量超过100单位时，就要考虑胰岛素的抗药性。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足之处，提供一种能够用于口服的复方胰岛素 制剂及其制备方法。本发明的复方胰岛素制剂，为河豚毒素与胰岛素充分溶于医用或食用油而制成的 口服油剂，其中胰岛素含量为0.5-10 U/ml，所说的河豚毒素含量为0.01-10 yg/ml。所说的制剂中还含有助溶剂、增溶剂或乳化剂。所说的助溶剂、增溶剂和乳化剂选自柠檬酸、醋酸、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、吐温 80、磷脂、糖酯、聚氧乙烯-40 (氢化芘麻油)、十甘油单辛酸酯、司盘80、甘油油酸酯、甘油亚 油酸酯、聚乙二醇-6甘油单油酸酯、月桂酸单甘油酯(GML)或聚氧乙烯-7 (氢化植物油) 中的一种或多种。所说的制剂中还含有增稠剂或药物辅料。所说的增稠剂和药物辅料选自蜂蜡、甘油或螺旋藻等。所说的制剂中的胰岛素为生物提取的胰岛素、或利用重组DNA技术生产的人胰岛 素、或人工合成的胰岛素等，及其制剂或复方制剂。所说的制剂中的胰岛素含量为0.5-10 U/ml。所说的制剂中的河豚毒素含量为0. 01-10 μ g /ml。所说的医用或食用油选自从动植物中提取的、或经过加工精制的油脂。本发明针对胰岛素容易产生副作用和给药方式的弊端，用微量的河豚毒素与胰岛 素组成复方口服油相制剂，不但避免了每天注射胰岛素的麻烦和皮肉之苦，而且能降低或 消除胰岛素的副作用。本发明的复方胰岛素制剂具有如下技术效果
1.胰岛素属于激素类的药物，河豚毒素对于几乎所有激素类的药物都具有增敏效果 和增效作用，当它与外源性胰岛素组成复方制剂后，它不但能够减少外源性胰岛素的使用 剂量，而且还能够提高外源性胰岛素的降糖效果。2.河豚毒素能降低或消除激素类药物的依赖性和耐受性，当它与外源性胰岛素 一起进入人体时，能够抑制外源性胰岛素产生抗体，使外源性胰岛素的有效剂量稳定在最 小范围内，从而能够保证长期使用不会出现依赖性和耐受性。3.胰岛素本来应当是由人体内的胰小岛分泌，但是由于各种因素的影响，使胰小 岛的分泌能力逐渐下降，形成胰岛素缺乏。当河豚毒素进入人体后，它能够激活体内的离子 电流，从而能刺激胰小岛，使胰小岛分泌胰岛素的能力会逐渐提高。4.将胰岛素与河豚毒素复方制剂制成口服油剂，改变了胰岛素的剂型和给药方 式，使药物不被胃酸破坏，不直接进入血液，而是通过肠道进入淋巴系统，并能在人体内缓 慢发挥作用，不但能延长药效时间，而且能避免低血糖反应。5.胰岛素与河豚毒素通过对人体有益的油脂进入人体后，能够帮助疏通人体内 的微血管，避免出现低血糖、过敏、水肿以及皮下脂肪萎缩等副作用。
具体实施例方式实施例1制备复方胰岛素制剂
⑴以柠檬酸或加柠檬酸钠溶于医用纯水，制备酸性水溶液①6ml，将PH值控制为 2. 5-3. 5，备用；
⑵取胰岛素4540mg、河豚毒素40mg (纯度> 99%)，溶入酸性水溶液①，得制剂溶液② 6ml，备用；
⑶在溶液②中加入烯吡咯烷酮(PVP) 5mg，混合至清晰、透明，得溶液③6ml ；
(4)取聚氧乙烯-40(氢化芘麻油)2細1，在恒温50°C条件下，搅拌10分钟，将溶液③ 6ml逐渐滴入，继续搅拌，至无气泡状，得溶液④30ml，备用；
(5)取月桂酸单甘油酯(GML)20g,在60°C条件下彻底熔化，倒入溶液④，继续搅拌，边 搅拌，边添加鱼油，使其总量达100ml，备用；
(6)取鱼油9900ml，在恒温40°C条件下，搅拌20分钟，将上述备用溶液IOOml逐渐滴 入，继续搅拌30分钟，得复方胰岛素油相制剂10000ml ；
(7)将上述油相制剂制成复方胰岛素油剂软胶囊20000粒，每粒胶囊中胰岛素含量为 227微克(=5个国际单位)，河豚毒素含量为2微克。胰岛素剂量相当于注射剂量25%-50%。实施例2制备复方胰岛素制剂
⑴以柠檬酸或加柠檬酸钠溶于医用纯水，制备酸性水溶液①6ml，将PH值控制为 2. 5-3. 5，备用；
⑵取胰岛素4540mg、河豚毒素40mg (纯度> 99%)，溶入酸性水溶液①，得制剂溶液② 6ml，备用；
⑶在溶液②中加入烯吡咯烷酮(PVP) 5mg，混合至清晰、透明，得溶液③6ml ；
(4)取聚氧乙烯-40(氢化芘麻油)2細1，在恒温50°C条件下，搅拌10分钟，将溶液③ 6ml逐渐滴入，继续搅拌，至无气泡状，得溶液④30ml，备用；
(5)取月桂酸单甘油酯(GML)20g,在60°C条件下彻底熔化，倒入溶液④，继续搅拌，边 搅拌，边添加紫苏籽油，使其总量达100ml，备用；
(6)取紫苏籽油19900ml，在恒温50°C条件下，搅拌20分钟，将上述备用溶液IOOml逐 渐滴入，继续搅拌30分钟，得复方胰岛素油相制剂20000ml ；
(7)将上述油剂通过胶囊机，制成复方胰岛素软胶囊40000粒，每粒胶囊中胰岛素含 量113. 5微克(=2. 5个国际单位)，河豚毒素含量1微克。胰岛素剂量相当于注射剂量 10%-20%。实施例3 制备复方胰岛素制剂
⑴以柠檬酸或加柠檬酸钠溶于医用纯水，制备酸性水溶液①6ml，将PH值控制为 2. 5-3. 5，备用；
⑵取胰岛素4540mg、河豚毒素SOmg (纯度> 99%)，溶入酸性水溶液①，得制剂溶液② 6ml，备用；
⑶在溶液②中加入烯吡咯烷酮(PVP) 5mg，混合至清晰、透明，得溶液③6ml ；
(4)取聚氧乙烯-40(氢化芘麻油)2細1，在恒温50°C条件下，搅拌10分钟，将溶液③ 6ml逐渐滴入，继续搅拌，至无气泡状，得溶液④30ml，备用；
(5)取月桂酸单甘油酯(GML)20g,在60°C条件下彻底熔化，倒入溶液④，继续搅拌，边搅拌，边添加紫苏籽油，使其总量达100ml，备用；
(6)取紫苏籽油19900ml，在恒温50°C条件下，搅拌20分钟，将上述备用溶液IOOml逐 渐滴入，继续搅拌30分钟，得复方胰岛素油相制剂20000ml ；
(7)取螺旋藻粉2000g，逐渐加入上述油相制剂中，在恒温50°C条件下，搅拌30分钟，加 入熔化后的蜂蜡40g，继续搅拌30分钟，进胶体磨研磨3倍。(8)将上述油剂通过胶囊机，制成复方胰岛素软胶囊40000粒，每粒胶囊中胰岛 素含量113. 5微克(=2. 5个国际单位)，河豚毒素含量2微克。胰岛素剂量相当于注射剂 量 10%-20%。实施例4 复方胰岛素制剂的效果检测
将以上述实施例制备的复方胰岛素胶囊给志愿者食用，结果如下 1、选择常年使用胰岛素注射液的糖尿病患者16人(均为志愿者)，每天给其服用复方胰 岛素软胶囊，使用剂量为5U (= 227微克)，每天早晚各1次，每次服1粒，同时停止使用胰 岛素注射液。10天后，检验各人的血糖含量，结果表明，16位糖尿病患者的血糖均属正常。2、选择常年使用口服降血糖药物的糖尿病患者20人，每天给他们服用复方胰岛 素软胶囊，剂量为2. 5U(= 113. 5微克)，每天早晚各1次，每次服1粒，同时停止使用口服降 血糖药物。10天后，检验各人的血糖含量，结果表明，20位糖尿病患者的血糖均属于正常。3、张某，男，年龄61岁，糖尿病病史8年，每天注射胰岛素80国际单位(U )，伴有糖 尿病并发症，视力下降，眼泡和面部浮肿，双腿呈水肿状态。征得病人同意，停止使用胰岛素 注射液，改为服食复方胰岛素软胶囊(5 U = 227微克)，每天饭前服用2次，每次1粒，同时 服普通降糖药格列美脲。10天后，停服普通降糖药，单独使用复方胰岛素软胶囊。每个星期 作常规检查1次，结果显示血糖含量正常。后继续服用复方胰岛素软胶囊3个月，原有的糖 尿病并发症基本消除。4、吴某，女，年龄79岁，糖尿病发病5年，每天注射胰岛素2次，每次注射50国际 单位(U)，伴有糖尿病并发症，视力模糊不清，眼泡浮肿下垂，面部肌肉硬化，双腿水肿严重。 征得病人同意，将胰岛素注射量减为每次20国际单位(U)，注射的同时服食复方胰岛素软 胶囊(5 U = 227微克)，每次1粒。7天后，停止注射胰岛素，单独使用复方胰岛素软胶囊， 每天3次，每次1粒，饭前服食。第一个星期每天检查血糖1次，显示正常。继续服用复方 胰岛素软胶囊(5 U = 227微克)，3个月后，原有糖尿病并发症得到缓解，眼泡消肿，面部肌 肉轻松，双腿浮肿缓降，走路比以前有劲。结果表明本发明的制剂能够用于治疗糖尿病，能改善胰小岛的分泌功能，减少外 源性胰岛素的使用剂量，提高药物的降糖效果，避免长期注射胰岛素带来的麻烦与痛苦，同 时，能降低或消除外源性胰岛素的耐受性和副作用。
权利要求
1.一种复方胰岛素制剂，其特征在于，所说的制剂为河豚毒素与胰岛素经组合后，充 分溶于医用或食用油而制成的口服油剂，其中胰岛素含量为0. 5-10 U/ml，所说的河豚毒素 含量为 0.01-10 μ g/ml ο
2.根据权利要求1所述的复方胰岛素制剂，其特征在于，所说的制剂中还含有助溶剂、 增溶剂或乳化剂。
3.根据权利要求2所述的复方胰岛素制剂，其特征在于，所说的助溶剂、增溶剂和乳 化剂选自柠檬酸、醋酸、聚乙烯吡咯烷酮、吐温80、磷脂、糖酯、聚氧乙烯-40、十甘油单辛酸 酯、司盘80、甘油油酸酯、甘油亚油酸酯、聚乙二醇-6甘油单油酸酯、月桂酸单甘油酯或聚 氧乙烯-7中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的复方胰岛素制剂，其特征在于，所说的制剂中还含有增稠剂 或药物辅料。
5.根据权利要求4所述的复方胰岛素制剂，其特征在于，所说的增稠剂和药物辅料选 自蜂蜡、甘油或螺旋藻等。
6.根据权利要求1所述的复方胰岛素制剂，其特征在于，所说的制剂中的胰岛素为含 有生物提取的胰岛素、或利用重组DNA技术生产的人胰岛素、或人工合成的胰岛素等，及其 制剂或复方制剂。
7.根据权利要求1所述的复方胰岛素制剂，其特征在于，所说的制剂中的胰岛素含量 为 0. 5-10 U/ml。
8.根据权利要求1所述的复方胰岛素制剂，其特征在于，所说的制剂中的河豚毒素含 量为 0. 01-10 μ g /ml。
9.根据权利要求1所述的复方胰岛素制剂，其特征在于，所说的医用或食用油选自从 动植物中提取的、或经过加工精制的油脂。
全文摘要
本发明提供了一种复方胰岛素制剂，所说的制剂为河豚毒素与胰岛素经组合后，充分溶于医用或食用油而制成的口服油剂，其中胰岛素含量为0.5-10U/ml，河豚毒素含量为0.01-10μg/ml。本发明针对胰岛素易产生副作用和给药方式的弊端，用微量的河豚毒素与胰岛素组成复方口服油相制剂，不但避免了每天注射胰岛素的麻烦和皮肉之苦，而且能降低或消除胰岛素的副作用。
文档编号A61P3/10GK102133394SQ20111006473
公开日2011年7月27日 申请日期2011年3月17日 优先权日2011年3月17日
发明者汤波澜, 赵琦, 赵继红, 赵翔 申请人:江苏京甲药业有限公司