专利名称：用于治疗对抗高血压药的抗药性和相关病症的方法和制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于对在缺乏褪黑激素时对抗高血压化合物的抗高血压作用有抗药性的患者进行治疗的方法和药物制剂、用于在存在或不存在抗高血压化合物的条件下在存在血压节律异常的患者中降低夜间血压的方法、用于降低皮质醇水平和避免心血管事件的方法以及褪黑激素在生产用于上述目的的药物中的用途。
背景技术：
在血压中存在着每日的变化(昼夜血压节律)，其特征在于夜间的降低和白天的升高。在老年人以及患有库兴氏综合征的患者、经历糖皮质激素治疗的患者、存在甲状腺机能亢进、中枢和/或外周自主功能障碍(Shy-Drager综合征、四肢麻痹、糖尿病性或尿毒症性神经病等)、慢性肾衰、肾或心脏移植、充血性心衰、惊厥、睡眠呼吸暂停综合征、恶性高血压、全身性动脉粥样硬化、加速的高血压性器官损伤的患者(Imai，Abe等， Journal ofhypertension(补编)8 :S125_132，1990)以及致命的家族性失眠症的患者中 ((Portaluppi, Cortelli 等，Hypertension 23 :569_576，1994)，昼夜血压节律的正常模式发生了逆转。尽管用抗高血压药进行治疗，但在一些高血压患者中仍观察到了低于正常值的夜间血压下降。低于正常值的夜间血压下降与高血压患者中过高的心血管并发症有关。 存在夜间血压下降异常的患者(非勺型血压患者)出现靶器官损伤的危险性增加(1-4)，已证实女性非勺型血压患者发生的心血管事件要多于勺型血压者(5)。在睡眠过程中正常的血压下降的机制以及与缺乏夜间血压下降有关的病理生理学机制仍未完全阐明。糖皮质激素在多种机体功能中起重要的作用。在基础状态下，糖皮质激素对各种机体功能显示非强制性的作用，例如维持血压、血糖的正常以及电解质和水的内环境稳定。在人类中，皮质醇是生命所必需的。通常，皮质醇由肾上腺分泌并且是节律性的，在每天的凌晨达到最大血液浓度，在下午时下降至峰值的一半。在应激状态下，皮质醇的分泌大大增加以应付严重的对整个身体的攻击。但是，循环中的皮质醇的持续升高对免疫系统以及机体应付应激和疾病的能力有不利影响。更重要的是，皮质类固醇可以诱导海马的神经变性过程，导致记忆力和认知功能的损伤。大脑与皮质类固醇的长期接触使其很容易受到由局部缺血和癫痈引起的变性损伤(McEwen, Annals of the New York Academy of Science, 1994,746 :145-154)。随着人体的衰老，皮质醇的基础分泌通过未知的机制增加， 并且其峰值在早晨的出现也早于年轻人(Moreley和Korenman编，Blackwell Scientific PubliCations，1992，70-91页)。此外还发现在冠脉患者中，夜间的皮质醇水平高于年龄相当的健康个体(Brugger 禾口 Herold，Biological Rhythm Research，1995，26 :373)。在高血压和高的尿皮质醇值之间存在相互联系(Lichtenfeld，Hunt等，Hypertension, 31 569-74,1998), 口服皮质醇可以以剂量依赖性的方式升高血压(Kelly, Mangos等，ClinExpPharmacol Physiol Supp 125 :S51_6，1998)。以前从未提出过高的皮质醇水平和缺乏夜间血压下降有关。褪黑激素是一种由松果体在夜间分泌的激素，在人体出现皮质醇的峰值之前达到其峰值水平。褪黑激素的生产随着年龄增长而下降。同样，冠脉患者的夜间褪黑激素水平也低于年龄相当的健康个体。但是，以前从未提出过褪黑激素可以在正常条件下影响皮质醇的分泌。常规释放的褪黑激素的心血管作用褪黑激素(松果体的激素)通常在夜间分泌并在昼夜节律、包括睡眠的生物学调节中起重要作用(Brzezinski,N Engl J Med 1997 ；336 :186_195，Penev*ke，Ann Neurol 1997 ；42 :545-553)。体外在兔主动脉中观察到了褪黑激素的血管舒张作用(在10_1000μΜ 的高浓度下)(Satake 等，Gen. Pharmacol.，1991,22 :219-221 和 22 :1127-1133)。啮齿动物的研究表明了在某些动脉血管中存在褪黑激素受体及其调节大鼠血管平滑肌紧张性的能力(Capsoni 等，Neuroreport 1995 ；6 :1346-1348, Mahle 等，J Biol Rhythms 1997;12:690-696)。根据动物的种类，该调节作用可以表现为血管舒张或血管收缩。褪黑激素对血压和人类心血管系统的影响是非常复杂的(Lusardi等，Blood Press Monit 1997 ；2 :99-103, Cagnacci φ,1998 ；274 :335-338, Arangino φ, Am J Cardiol 1999 ；83 :1417-1419 ；Terzolo 等，J. Pineal Research, 1990,9 :113-124)。血压正常的年轻个体在就寝时摄入褪黑激素(5mg) 4周可以引起整个M小时时间内的收缩期血压下降、局限于夜间后半段的舒张期血压下降、心率在日间的轻微下降以及在夜间后半段的加速(Lusardi等，Blood Press Monit 1997 ；2 :99-103)。在白天向青年女子或男子给药褪黑激素(Img)可以在给药90分钟后降低收缩期血压和舒张期血压(Cagnacci等，1998 ； 274 :335-338 ；Arangino 等，Am J Cardiol 1999 ；83 1417-1419))。在 08:00 向老龄的绝经后妇女给药褪黑激素出人意料地增加了她们的皮质醇水平(Cagnacci,Soldani和Yen，L Pineal Res,22 :81-5,1997)。Terzolo等人研究了长期(2个月)、低剂量(每天口服^ig)、定时(18:OOh)地给药褪黑激素对成年男性内分泌和心血管可变参数的影响(J. Pineal Research, 1990,9 113-124)。治疗后，记录到了显著升高的平均血清褪黑激素水平，并伴有昼夜节律的明显改善。皮质醇和睾酮的M小时分布型显示皮质醇的早晨峰值期提前了约1. 5小时(不明显)，而睾酮提前了 3小时(明显)。催乳素的分布型以及三碘甲状腺氨酸和甲状腺素的血清水平没有改变。同样，促黄体激素(LH)、促卵泡成熟激素(FSH)、催乳素、促甲状腺激素 ((TSH)、皮质醇、促肾上腺皮质激素(ACTH)和醛固酮对于促性腺激素释放激素(GNRH)、促甲状腺激素释放激素(TRH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)和睾酮对人绒毛膜促性腺激素的刺激试验的响应也不受影响。昼夜节律对心血管可变参数、即收缩期和舒张期血压、心率的控制在用褪黑激素治疗后未显示出任何变化。本发明的目的是降低人类的皮质醇水平，特别是延迟人类皮质醇分布型中皮质醇的峰值。本发明的另一个目的是降低在缺乏褪黑激素时对抗高血压化合物的抗高血压作用有抗药性的患者的血压，特别是在非勺型血压患者中降低夜间血压。据信这些目的可以潜在地用于降低血压、预防局部缺血发作并对局部缺血对心脏的有害影响提供预防性的保护作用。根据以下描述，本发明的其它目的将是显而易见的。
在美国专利号5，700，828中描述了一种通过向遭受缺氧或局部缺血攻击的哺乳动物施用褪黑激素来治疗或尽可能地减少缺氧或局部缺血性脑损伤的方法，所述缺氧或局部缺血攻击被定义为引起流向大脑的血流缺乏和/或大脑缺氧的创伤。该专利没有提到褪黑激素可以预防或改善缺氧或局部缺血攻击本身。美国专利号5，849，338 (1997年8月26日递交)中描述了一种用于治疗血管收缩以及由此引起的生理学病症的单位剂量形式，其含有Mg、维生素C和E、叶酸、Se和褪黑激素。其包含褪黑激素仅仅是因为在申请日时已知的它的某些特性，在该专利中描述了这些特性。这些美国专利的全文均弓丨入本文作为参考。
发明内容
可以通过本发明实现上述目的，一方面，本发明提供了一种药物制剂，该药物制剂含有至少一种载体、稀释剂或辅剂以及在对于在不存在褪黑激素时施用的抗高血压化合物的抗高血压作用有抗药性的患者中改善或预防出现高血压症状有效量的褪黑激素；和至少一种可以在褪黑激素的存在下在需要所述治疗的患者中产生抗高血压作用的有效量的抗高血压化合物。本发明还提供了褪黑激素在生产用于在对于在不存在褪黑激素时施用的抗高血压化合物的抗高血压作用有抗药性的患者中预防或治疗高血压症状的药物中的用途，以及在对于在不存在褪黑激素时施用的抗高血压化合物的抗高血压作用有抗药性的患者中预防或治疗高血压症状的方法，该方法包括向所述患者施用改善或预防在该患者中出现高血压症状有效量的褪黑激素。另一方面，本发明提供了褪黑激素在生产用于向患者提供至少一种下述作用的药物中的用途改善情绪和白天的失眠症、延迟患者的皮质醇峰值水平和对局部缺血对心脏有害作用的潜在的预防性保护作用，所述药物是含有可以提供至少一种上述作用的有效量褪黑激素的药物制剂。另一方面，本发明还提供了向患者提供至少一种下述作用的方法改善情绪和白天的失眠症、延迟患者的皮质醇峰值水平和对局部缺血对心脏有害作用的潜在的预防性保护作用，该方法包括向患者以可以有效达到所述的至少一种效果的量和方式施用褪黑激
ο本文中的术语“改善情绪”是指避免可能与以常规形式、S卩非控释的形式施用褪黑激素有关的情绪抑郁。令人惊奇的是，向人类施用褪黑激素似乎可以降低排泄速率和每日的变化。此外， 在控释和常规释放的褪黑激素之间存在差异，控释的形式可以改变和延迟皮质醇在日间的分布型，而常规的形式只能抑制而不能使峰值的时间发生明显移动。
具体实施例方式可将药物/药物制剂以任何常规的形式、例如适于口服、直肠、胃肠外或经皮给药的形式进行给药。它可以是例如单位剂量形式。在一个具体的实施方案中，褪黑激素是控释制剂的形式，其中，褪黑激素优选以预定的控制速率释放。
至少一种载体、稀释剂或辅剂可以包含例如至少一种丙烯酸树脂。目前考虑的用于预防和治疗高血压的褪黑激素的量应是对该目的有效的量，目前认为，在口服给药的情况下，为每天0. 5mg以上并且不超过lOOmg，例如0. 5_50mg，优选 2. 5-20mg，而对于胃肠外或经皮给药，在0. 1和50mg之间。根据本发明，可将有效量的褪黑激素和有效剂量的抗高血压药配制在一起。本发明的药物/药物制剂还可以含有至少一种褪黑激素受体调节剂和/或褪黑激素分布型调节剂。当根据本发明了解了使用褪黑激素治疗或预防高血压的概念后，将无需要创造性的劳动来确定对于本发明目的的用于各种给药途径的褪黑激素有效量的范围。当药物制剂含有至少一种抗高血压药时，所述的抗高血压药可以选自地尔硫革、卡托普利、阿替洛尔、 苯骈普利、依那普利、缬沙坦、美托洛尔、特拉唑嗪、哌唑嗪、米诺地尔、可乐定、雷米普利及其可药用盐。在下表中给出了例举的抗高血压化合物用于口服给药的每日剂量表1 抗高血压化合物
化合物
每日剂量(mg)
权利要求
1.一种控释药物，其特征在于该药物含有(A)至少一种载体、稀释剂或辅剂；(B)至少一种抗高血压化合物和(C)能够改善或预防患者中出现的高血压症状的有效量褪黑激素，所述患者对于不存在褪黑激素时施用的抗高血压化合物的抗高血压作用有抗性。
2.权利要求1所述的药物，其特征还在于具有至少一个下述特征 (i)它适于口服、直肠、胃肠外或经皮给药；( )它适于口服，并且所含褪黑激素的量提供0. 5-100mg的日剂量；(iii)它适于以预定的控制速率释放褪黑激素；(iv)它还含有至少一种褪黑激素受体调节剂和/或褪黑激素分布调节剂；(ν)所述的抗高血压化合物选自地尔硫革、卡托普利、阿替洛尔、苯骈普利、依那普利、 缬沙坦、美托洛尔、特拉唑嗪、哌唑嗪、米诺地尔、可乐定、雷米普利及其可药用盐； (vi)所述的载体、稀释剂或辅剂包括至少一种丙烯酸树脂。
3.褪黑激素在生产用于在患者中预防或治疗高血压症状的控释药物中的用途，其中所述患者对于在不存在褪黑激素时施用的抗高血压化合物的抗高血压作用有抗药性。
4.权利要求3所述的用途，其中所述的药物特征还在于具有至少一个下述特征 (i)它适于口服、直肠、胃肠外或经皮给药；( )它适于口服，并且所含褪黑激素的量提供0. 5-100mg的日剂量；(iii)它适于以预定的控制速率释放褪黑激素；(iv)它还含有至少一种褪黑激素受体调节剂和/或褪黑激素分布调节剂； (ν)所述的载体、稀释剂或辅剂包括至少一种丙烯酸树脂。
5.权利要求3或4所述的用途，其特征在于所述的药物适于口服，并且所含褪黑激素的量提供0. 5-50mg的日剂量。
6.权利要求3所述的用途，其特征在于所述的患者是非勺型血压患者。
全文摘要
本发明涉及含有褪黑激素和至少一种抗高血压化合物的药物制剂，以及对在不存在褪黑激素时对抗高血压药有抗药性的患者进行治疗的方法、用于在存在或不存在抗高血压药的条件下在存在血压节律异常的患者中降低夜间血压的方法以及用于向患者提供至少一种下述作用的方法改善情绪和白天的失眠症、延迟患者的皮质醇峰值水平和对局部缺血对心脏有害作用的潜在的预防性保护作用，其中，以有效的量和方式施用褪黑激素。
文档编号A61K9/00GK102274160SQ20111019556
公开日2011年12月14日 申请日期2000年1月5日 优先权日2000年1月5日
发明者摩西·劳顿, 纳瓦·伊莎贝尔 申请人:纽里姆药品(1991)有限公司