专利名称：减少mcp－1蛋白产生的活性药性组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及吲唑氧基链烷酸在制备治疗以MCP-1蛋白产生为特征的疾病的活性药物组合物中的用途。
美国专利3470194描述了具有抗炎活性并称为苄达酸(bendazac)的下式(1-苄基-1-吲唑-3-基)氧基乙酸。
另外，已知苄达酸和其与药物可接受碱的盐被用于治疗一些异常脂血症(US4352813)、色素性视网膜炎(EP-B-131317)和白内障(US4451477)。
苄达酸和其盐被批露用于预防接触透镜的浑浊化(EP255967)。
现已发现具有式(I)结构的化合物还在减少MCP-1蛋白产生中具有活性。
如所知，MCP-1蛋白(单核细胞趋化性蛋白-1)为属于趋化因子β亚家族的趋化因子。它对单核细胞具有强的趋化活性并作用于T淋巴细胞、肥大细胞和嗜碱性细胞。
属于β亚家族的其它趋化因子为例如MCP-2(单核细胞趋化蛋白-2)、MCP-3、MCP-4、MIP-1α、MIP-1β、RANTES和蛋白1309。
β亚家族在结构上不同于α亚家族；事实上，α亚家族的趋化因子的前面两个半胱氨酸被插入的氨基酸隔开，而β亚家族趋化因子的前面两个半胱氨酸却是彼此相邻的。MCP-1由数种类型的细胞(白细胞、血小板、成纤维细胞和内皮细胞)产生。
在所有已知的趋化因子中，MCP-1对于单核细胞和巨噬细胞显示最高的特异性，它对于它们不仅是一个吸引因子，而且是激活刺激剂，因此诱导产生过氧化物和花生四烯酸的过程，以及刺激吞噬细胞活性的放大。
通常趋化因子尤其是MCP-1的分泌常常由许多因子诱导，如白介素-1(IL-1)、白介素-2(IL-2)、TNFα(肿瘤坏死因子α)、γ-干扰素和细菌脂多糖(LPS)。
在人体中，MCP-1在许多被传统医学分在不同类别中的急性或慢性疾病中发现例如间质性肺疾病(ILD)、脉管炎和动脉粥样硬化，和肾病，例如肾炎、肾炎综合症、特征为进行性增生的膜性或膜增生性肾小球肾炎的肾病。
在间质性肺疾病中，由肺内皮细胞释放的MCP-1吸引和激活感受态细胞，结果释放损伤肺的肺泡结构的介质。
在脉管炎中，在有害刺激后，MCP-1由脉管的内皮细胞释放，并且吸引和激活导致管壁损伤的单核细胞和其它细胞类型。
在动脉粥样硬化中，在血管平滑肌细胞损伤后，MCP-1由血管内皮细胞产生。MCP-1吸引单核细胞，使其起初粘附于动脉壁、接着迁移穿过血管壁，通过刺激平滑肌细胞的增殖导致动脉粥样化的形成。
在肾病中，致病机理特征是激素和细胞因子的活化，这些因子导致对肾小球和肾小管损伤的开始。尤其是，起始事件几乎总是以白细胞对肠的侵润为特征。这种现象被可溶性因子引发并控制，其中由于对单核细胞和巨噬细胞具有高特异性的趋化蛋白特征，MCP-1在该疾病中发挥重要的作用。
由于它们在病理学现象的上游起作用，目前用于这些疾病的疗法是非特异性，并且经常具有许多有时是非常严重的副作用。
而且上述疗法仅能获得暂时对病理现象的缓和，另一方面它们的高毒性阻碍了它们用于在慢性疾病中所必需的长期治疗。
尤其对于动脉粥样硬化，目前使用的药物仅对一些与形成动脉粥样化有关的因素起作用，如高胆固醇血症或高血压，而对病理过程的靶子即血管壁不起作用。
总的来说趋化因子尤其是MCP-1在手术介入后发生并发症的情况中也非常重要，例如血管成形术、动脉粥样硬化切除术、循环修复术、移植、器官置换、组织置换和假体植入。这些并发症的发生通常使得病人必需进行进一步深入的治疗或甚至是新的手术。
US5571713公开了体外抑制人单核细胞和平滑肌产生MCP-1的包含MCP-1反义寡核苷酸的组合物。
因此，仍强烈需要一种药物组合物，用于有效治疗以MCP-1产生为特征的疾病，例如动脉粥样硬化、脉管炎、间质性肺病、肾病、及心血管手术、移植或器官或组织置换和假体植入中的术后并发症。
因此，本发明的一个目的是提供下式的(1-苄基-1H-吲唑-3-基)氧基乙酸(苄达酸)和其与药物可接受有机或无机碱的盐
在制备治疗以MCP-1蛋白产生为特征的疾病的活性药物组合物中的用途。
以MCP-1蛋白产生为特征的疾病的典型实例为动脉粥样硬化、脉管炎、间质性肺病、肾病、和心血管手术、移植或器官组织置换和假体植入的术后并发症。
优选地，本发明的药物组合物被制备成适宜的剂型，其中包含有效剂量的至少一种式(I)化合物或其与药物可接受有机或无机碱的盐和至少一种药物可接受的惰性成分。
适宜剂型的实例为用于口服给药的片剂、胶囊、包衣片剂、颗粒剂、溶液剂和糖浆；用于透皮给药的膏药贴片；用于直肠给药的栓剂和通过注射、气雾剂或眼途径给药的溶液剂。
其它适宜的剂型为用于口服或注射途径的缓释和脂质体形式。
制剂中还可包含其它常规成分，例如稳定保存剂、表面活性剂、缓冲剂、调节渗透压的盐、乳化剂、甜味剂、着色剂、香味剂等。
如果特定的治疗需要，本发明的药物组合物可包含共同给药时对治疗有用的其它药理活性成分。
本发明的药物组合物中的式(I)化合物或其与药物可接受碱的盐的量可在宽范围内变化，其取决于已知的因素，例如所治疗疾病的类型、疾病的严重性、病人的体重、剂型、选择的给药途径、每天给药的次数和选择的式(I)化合物的功效。然而，本领域技术人员可容易地并常规性地确定其最佳量。
通常，本发明的药物组合物中的式(I)化合物或其与药物可接受碱的盐的量为确保给药水平为1-100mg/kg/天的量。优选给药水平为5-50mg/kg/天或更优选2-20mg/kg天。
本发明药物组合物的剂型可根据药剂师已知的技术制备，包括混合、成粒、压制、溶解、灭菌等。
本发明组合物的活性可通过下面的试验评价。
试验I药物对MCP-1产生的影响评价了药物降低LPS刺激的白细胞(PBMC)产生MCP-1的能力。通过在Ficoll梯度中离心分离白细胞，接着在存在或不存在标量浓度的待评价药物下用LPS刺激。最后收集上清液并通过特异性免疫酶试验测定MCP-1的水平。
试验II药物对小鼠“气囊”中的细胞吸引的影响在小鼠实验模型中研究了药物的作用，所述模型特征在于产生MCP-1、细胞浸润和渗出物的形成。用啮齿动物标准食物或用加入了待评价药物的相同食物以随意食水方式喂养小鼠。醚麻醉下，将无菌空气注射至小鼠的背侧皮肤以形成一个囊。将无菌的生理溶液或刺激剂注射至如此形成的囊中。所述刺激剂可为角叉菜或IL-1。用CO2窒息杀死小鼠。收集产生的渗出液并用于白细胞计数以及所产生介质的测定。
权利要求
1.式(I)化合物和其与药物可接受的有机或无机碱的盐
在制备治疗以MCP-1蛋白产生为特征的疾病的活性药物组合物中的用途。
2.根据权利要求1的式(I)化合物的用途，其特征在于以MCP-1蛋白产生为特征的疾病选自动脉粥样硬化、脉管炎、间质性肺病、肾病、和心血管手术、移植或器官或组织置换和假体植如的术后并发症。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物和其与药物可接受的有机或无机碱的盐在制备治疗以MCP－1蛋白产生为特征的疾病的活性药物组合物中的用途。
文档编号C07D231/56GK1265592SQ98807694
公开日2000年9月6日 申请日期1998年7月22日 优先权日1997年7月28日
发明者A·古格里尔蒙提, C·米兰尼斯 申请人:方济各安吉利克化学联合股份有限公司