专利名称：取代苄基溴的制备方法
技术领域：
本发明涉及式I的取代苄基溴
(式中至少一个R1-5取代基是诸如氟、氯、溴、C1-4烷氧基羰基、氰基或硝基的吸电子基团，其它的R1-5取代基是氢或甲基)的制备方法，是用式II的取代甲苯
在20-95℃下用一溴化剂经溴化制备的。
烷基芳香族化合物的侧链溴化是早已知道的(Houben-Weyl，Volume 5/4，Page 331起(1960))。
在此文献中指出，吸电子取代基(诸如卤原子或硝基)可使这种反应发生困难。难于被取代的化合物，特别是硝基苯，常常只能在高于100℃的温度和加压条件下诱导反应。因为化合物的低的热稳定性，这就孕育着重大的安全问题。
在一较近期的文献(EP-A 336 567)中叙述了特别难的邻硝基苄基溴的制备，是用溴化氢在过氧化氢存在和光的辐照下对邻硝基甲苯进行溴化，它可以得到大于90％的选择性。但此方法有如下的缺点所 要求的溴自由基是用光辐照产生的，在连续工作时可在灯上产生涂层并因此而有相当大的不利效应。
要到达最佳效果决定于将温度保持在60-70℃的较窄范围；只有在相对低的转化率下能得到好的选择性。
为了得到最佳反应条件，过氧化氢/基质摩尔比和过氧化氢/溴化氢摩尔比只能在相对窄的限度内变化。
现已发现，当溴化作用在偶氮腈或偶氮羧酸酯存在下和在氧化剂存在下进行时，可以非常好的选择性得到吸电子基团取代的苄基溴。
使人惊异的是，使用有机引发剂甚至是在强氧化剂存在下能够产生溴自由基。在所说的氧化剂存在下偶氮羧酸酯和偶氮腈是特别稳定的，并因此注定能用作本新方法中的引发剂。新方法具有许多工业上和经济上的优点，现将其简单列举如下，并在后面作详细解释1.省去了辐照所需的复杂装置2.溴化剂和氧化剂有较宽变化的可能性3.温度范围较宽并延伸至较低的反应温度4.加反应物的顺序可以相反。溴化剂可以计量加入要溴化的基质和氧化剂的混合物。以这种方式，反应容器内的腐蚀性溴化剂、特别是溴化氢可以保持在很低的浓度适合于新方法的溶剂是在溴化过程中呈惰性的溶剂，例如芳香烃，诸如苯、四丁基苯和四戊基苯；卤代烃，诸如二氯甲烷、氯仿和氯代苯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、二氯代苯或三氯代苯。也可以使用所说溶剂的混合物。
诸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯甲烷、邻-或对-二氯代苯、1，2，4-三氯代苯的卤代烃、特别是氯代苯是优先选择的。
新方法中所用的邻硝基甲苯II在大多数情况下是可以购得的，或是容易用文献中所述的方法制得的(例如有机物(Organikum)，BarthVerlagsgesellschaft(1993)320页起)。
与EP-A 336 567中公开的内容对照，新方法的步骤是很灵活的。可以使用诸如元素溴或特别是溴化钠之类的溴盐和溴化氢(优选其水溶液形式)、氢溴酸等溴化剂。氢溴酸的工业共沸混合物是特别优选的。
氧化溴化氢或溴离子的适合氧化剂的实例是过酸、过氧化物、次氯酸盐(氯漂白液)、氯气、溴酸钠和过二硫酸钾；过氧化氢是特别适合的。
在新方法的一优选具体实施方案中，所用的氧化剂量应使在反应中形成的溴化氢也被再氧化。优选的加入量是每当量溴化物1.5-2.0当量氧化剂。另一方面，如果使用元素溴作为溴源，加入0.5-1.0当量(以溴为基础计算)的氧化剂是足够的。这样能使所采用的氧化剂几乎减半。
一般所采用的溴化剂相对于所使用的邻硝基甲苯II的摩尔比为0.7-1.3，优选0.9-1.0。
新方法的一个特殊优点是用诸如偶氮羧酸酯和偶氮腈之类的偶氮化合物作为引发剂，并因此可以省去用光辐照。这些引发剂能毫无问题地溶于原料或溶剂中，因此可以在一开始时就预先加入或是计量加入。特别优选的偶氮化合物是偶氮异丁腈(AIBN)。
引发剂在反应混合物中的一般加入浓度为0.1-20％mol，基于溴或溴阴离子浓度计算(决定于起始原料)，并优选1-10％mol。
溴化是在20-100℃的温度下进行的，优选20-80℃。最佳反应温度一方面决定于邻硝基甲苯II和由它所得到的产物III的热稳定性，另一方面决定于引发剂的分解温度。下表给出了各种引发剂的结构和10小时半衰期分解温度。优选的反应是在略高于或略低于(±10℃)引发剂的10小时半衰期分解温度下进行的。在低于10小时半衰期分解温度下工作一般的结果是节省了引发剂的使用并有较高的选择性。但是这种自然要使用较长的反应时间。因此可以用选择一适合引发剂的方法使反应温度在较宽的限度内改变并调节特定条件的最佳化。表
从表中明显看出，使用新方法在20-50℃的温和温度范围内完全能够制备容易分解的敏感化合物，此方法以稍微较长的反应时间为代价，但可以消除放热分解反应的不安全危险。惊奇的是，用有机过氧化物作为引发剂得到的结果一直是较坏的，而用新方法以偶氮化合物在氧化剂存在下得到的结果则非常好。在一些情况中，加入无机酸，特别是硫酸可能是有利的。
优选的溴化是在两相体系中进行的。在两相体系中，一般预先放置溴盐在水中的溶液，或优选氢溴酸及使用的溶剂和(如适合)引发剂或部分量引发剂。将反应混合物加热到反应温度，然后在半小时至数小时的过程中连续或分批计量加入(有或无引发剂存在)甲苯衍生物II。计量加入氧化剂是与计量加入II同时进行的，其加入方式应使反应混合物中没有过量的溴存在。将基质与溴化剂和引发剂混合并用计量加入氧化剂的方法控制反应同样也是可以的。
当用溴作为溴源时，其步骤一般与以上所述相类似，但溴被计量加入水和溶剂(有或无引发剂)中。在此方式中，基质II或者从一开始就存在，或计量加入。
当使用稳定氧化剂时，它们可以与基质II混合，反应过程可以用加入溴组分来控制。如果采用过氧化氢，后一方式一般可以在直至50℃下进行。
溴化反应可以间歇进行和优选连续进行。连续法的好处是所用设备尺寸小，并因此保持在升高温度下的含基质II的溶液量较少。就工业安全性而言，由于一些甲苯衍生物II的显著热不稳定性，连续法是有利的。
完成计量加入后，通常是将反应混合物在所选择的反应温度下保持0.5-3小时。热稳定的苄基溴通常用蒸馏法进行纯化；而热不稳定的苄基溴在新方法得到的溶液中进一步处理。
现用下面的实施例对新方法进行说明实施例1邻硝基苄基溴的制备
a)在一装有叶轮搅拌器(300rpm)和折流板的2.5升平缘烧瓶中将6.6克(1mol％，基于氢溴酸计算)偶氮异丁腈(AIBN)于1350克氯代苯中的溶液与620克(3.6mol)浓度为47％的氢溴酸混合。将反应器中的内容物加热至75℃。达到此温度后，用两个计量泵喂入物料I和物料II。
物料I26.2克(4mol％)AIBN于548克(4.0mol％)邻硝基甲苯中的溶液；在两小时中连续加入物料II725克(3.2mol)浓度15％的双氧水；其加入应使溶液中不存在过量的溴，为此需要约2.5小时在完成物料喂入后，在75℃下连续搅拌2小时。停止搅拌，并在75℃下将两相分离，得到2146.4克有机相，其组成(不包括溶剂)如下60.4％ 邻硝基苄基溴21.5％ 邻硝基甲苯18.2％ 邻硝基亚苄基二溴邻硝基苄基溴得率(基于邻硝基甲苯计算)58.1％。
b)在27℃下在一250毫升的搅拌着的装置中将溶有13.7克邻硝基甲苯和0.72克2，2’-偶氮双(4-甲氧基-2，4-二甲基戊腈)的25克氯代苯与0.24克浓硫酸和7.8克浓度为50％的双氧水混合。剧烈搅拌，同时在25-27℃下滴加19.7克浓度为47％的氢溴酸，历时约8小时。如放出的溴(棕色)太多，则停止加氢溴酸并在反应温度下搅拌直到出现褪色。
有机相的气相色谱分析如下72.7％ 邻硝基甲苯23.9％ 邻硝基苄基溴0.3％ 邻硝基亚苄基二溴c)在45℃下将13.7克(0.1mol)邻硝基甲苯、25克氯代苯、600毫克(2.7mmol)V 65(2，2’-偶氮双(2，4-二甲基戊腈)，Wako提供)、300毫克硫酸和16.4克(0.15mol)浓度为30％的双氧水混合。滴加浓度为47％的氢溴酸，历时75分钟，并将混合物在45℃下再搅拌75分钟。另加入5克氢溴酸，并在室温下搅拌12小时。然后加入3克氢溴酸和分成两部分加入5克和另外10克氯代苯和V 65的溶液(总共15克氯代苯+0.86克(3.9mmol)V 65)。
有机相的定性HPLC如下56.9％ 邻硝基苄基溴38.4％ 邻硝基甲苯4.7％ 邻硝基亚苄基二溴d)将13.7克邻硝基甲苯、25克氯代苯、0.58克2，2’-偶氮双(2，4-二甲基戊腈)、0.24克浓硫酸和19克浓度为47％的氢溴酸在一250毫升的搅拌着的装置中混合，并在剧烈搅拌下滴加60克浓度为10％的过氧化氢水溶液，历时13小时。在此过程中，每隔1小时向反应混合物中加入1毫升由0.58克2，2’-偶氮双(2，4-二甲基戊腈)于10克氯代苯中组成的溶液。13小时后停止反应。有机相的GC分析如下43.9％ 邻硝基甲苯44.2％ 邻硝基苄基溴1.3％ 邻硝基亚苄基二溴e)在45℃下将13.7克邻硝基甲苯、0.24克浓硫酸、35克氯代苯、1.74克2，2’-偶氮双(2，4-二甲基戊腈)和8.8克浓度为30％的过氧化氢水溶液在一250毫升的搅拌着的装置中混合，并在剧烈搅拌下滴加6.6克溴，历时24小时，其速率应使棕色溶液发生褪色。有机相的GC分析如下52.6％ 邻硝基甲苯38.4％ 邻硝基苄基溴0.9％ 邻硝基亚苄基二溴f)在62℃下将13.7克邻硝基甲苯、38.8克氯代苯、0.24克浓硫酸和19.8克浓度为47％的氢溴酸在一250毫升的搅拌着的装置中混合，加入2.15克2，2’-偶氮双(2-甲基丙腈)并在剧烈搅拌下缓慢滴加40克氯漂白溶液(12.5％活性氯)，历时25小时。有机相的GC分析如下37.4％ 邻硝基甲苯44.4％ 邻硝基苄基溴2.3％ 邻硝基亚苄基二溴g)在61℃下将13.7克邻硝基甲苯、38.8克氯代苯、0.24克浓硫酸、19.8克浓度为47％的氢溴酸水溶液和0.72克2，2’-偶氮双(2-甲基丙腈)在一250毫升的搅拌着的装置中混合。在此温度下滴加3.27克溴酸钠(NaBrO3)于23毫升水中的溶液，历时15小时。有机相的GC分析如下45.7％ 邻硝基甲苯44.8％ 邻硝基苄基溴1.6％ 邻硝基亚苄基二溴h)步骤如实施例g)，但温度为62-63℃，并向反应混合物中加入17.5克过二硫酸钾于50毫升水中的溶液作为氧化剂以代替溴酸钠。20小时后完成反应。有机相GC分析如下36.5％ 邻硝基甲苯51.6％ 邻硝基苄基溴2.7％ 邻硝基亚苄基二溴i)在65℃下将137克邻硝基甲苯于800毫升氯代苯中的溶液和103克溴化钠、6克Na2HPO4于1升水中的溶液与2.5克浓硫酸和20克2，2’-偶氮双(2-甲基丙腈)混合在一起。此两相混合物通以64克氯气(Cl2)历时2小时，同时剧烈搅拌。有机相的GC分析如下34％ 邻硝基甲苯50％ 邻硝基苄基溴4％ 邻硝基亚苄基二溴j)在62℃下将13.7克邻硝基甲苯、38.8克氯代苯、0.24克浓硫酸和19.8克浓度为47％的氢溴酸水溶液在一250毫升的搅拌着的装置中混合。加入2.32克2，2’-偶氮双(2-甲基丙腈)并在剧烈搅拌下以小份滴加11.6克过乙酸(浓度32％)，历时25.5小时。有机相的GC分析如下53.5％ 邻硝基甲苯32.2％ 邻硝基苄基溴0.5％ 邻硝基亚苄基二溴实施例23-氯-2-溴苄基溴的制备在63℃下将267.7克2-溴-3-氯甲苯、530克氯代苯、2.5克浓硫酸、257.9克浓度为47％的氢溴酸和14克2，2’-偶氮双(2-甲基丙腈)在一2升的搅拌着的装置中混合。滴加332.3克浓度为10％的过氧化氢水溶液，历时1小时又25分钟。然后将混合物在63℃下搅拌30分钟。有机相的GC分析如下32.2％ 3-氯-2-溴甲苯56.5％ 3-氯-2-溴苄基溴4.2％3-氯-2-溴亚苄基二溴此三组分可以用蒸馏法容易地分离和纯化。
实施例33-甲基-2-溴苄基溴的制备在63℃下将104.5克2-溴间二甲苯(2，6-二甲基溴代苯)、200克氯代苯、1克浓硫酸、87.2克浓度为47％的氢溴酸和6克2，2’-偶氮双(2-甲基丙腈)在一1升的搅拌着的装置中混合。滴加75克浓度为10％的过氧化氢水溶液，历时30分钟。然后将混合物在64℃下再搅拌25分钟。有机相的GC分析如下40.7％ 2，6-二甲基溴代苯45.8％ 3-甲基-2-溴苄基溴0.6％ 3-甲基-2-溴亚苄基二溴3.0％ 2，6-双(溴甲基)溴代苯在此苄基溴组分也是能够用蒸馏法分离并得到纯品的。
实施例4
4-氯-2-氟苄基溴的制备在70℃下将361.5克4-氯-2-氟甲苯、520克氯代苯、6克浓硫酸、467克浓度为47％的氢溴酸和2.7克2，2’-偶氮双(2-甲基丙腈)在一4升的搅拌着的装置中混合。同时滴加620.5克浓度为10％的过氧化氢水溶液和16.5克2，2’-偶氮双(2-甲基丙腈)于270克氯代苯中的溶液，历时1.5小时。然后将混合物在70℃下搅拌1小时。有机相的GC分析如下31.2％4-氯-2-氟甲苯60.5％4-氯-2-氟苄基溴4.3％ 4-氯-2-氟亚苄基二溴此例也能用分馏进行纯化。
实施例52，4-二氯-3-(溴甲基)苯甲酸甲酯的制备在63℃下将94.6克2，4-二氯-3-甲基苯甲酸甲酯、315克氯代苯、1克浓硫酸、85.5克浓度为47％的氢溴酸和3.5克2，2’-偶氮双(2-甲基丙腈)在一1升的搅拌着的装置中混合。然后在63-68℃下滴加73.5克浓度为10％的过氧化氢水溶液，历时35分钟。在反应温度下将混合物搅拌2小时，然后再滴加73.5克浓度为10％的过氧化氢水溶液，历时30分钟。在反应中再加入1.5克2，2’-偶氮双(2-甲基丙腈)，在反应温度下将混合物搅拌2小时又35分钟，最后在63-67℃滴加36.8克浓度为10％的过氧化氢溶液，历时15分钟。在反应温度下将混合物再搅拌2小时，然后冷却至室温。分离有机相。氯代苯溶液含所要求的产物2，4-二氯-3-溴甲基苯甲酸甲酯，纯度为96.1％(根据HPLC分析，忽略溶剂)。
权利要求
1.一种式I的取代苄基溴的制备方法，
其中至少一个R1-5取代基是诸如氟、氯、溴、C1-4烷氧基羰基、氰基或硝基的吸电子基团，其它的R1-5取代基是氢或甲基，其中用式II的取代甲苯
在20-95℃下用一溴化剂经溴化而制备，其特征在于溴化作用是在偶氮腈或偶氮羧酸酯和氧化剂存在下进行的。
2.权利要求1所述的方法，其中在以元素溴作为溴化剂的情况中使用0.5-1当量的氧化剂；在以溴化物或溴化氢作为溴化剂的情况中使用1.5-2当量的氧化剂。
3.权利要求1所述的方法，其中过氧化氢、过乙酸、氯气、次氯酸钠(氯漂白液)、溴酸钠或过二硫酸钾被用作氧化剂。
4.权利要求1所述的方法，其中过氧化氢被用作氧化剂，并且在可达50℃的温度下从一开始就与欲被溴化的基质一起存在。
5.权利要求1-4任一项所述的方法，其中溴化作用是在一两相体系中进行的。
6.权利要求1-5任一项所述的方法，其中溴化作用是连续进行的。
全文摘要
式Ⅰ的取代苄基溴,(式中至少一个R
文档编号C07C17/14GK1265639SQ98807685
公开日2000年9月6日 申请日期1998年7月20日 优先权日1997年7月30日
发明者H·温格特, N·戈茨, M·凯尔, B·马勒 申请人:巴斯福股份公司