专利名称：适于透皮给药的含格拉司琼的药物组合物及其制备与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及适合于透皮给药的含格拉司琼的药物组合物及其制备方法与应用。该药物组合物由特定粘合剂组合物、促渗剂及格拉司琼按一定比例组合而成。含该药物组合物的透皮贴剂在满足皮肤刺激性及力学性能等要求的同时，进一步提高了格拉司琼的透皮通量。
背景技术：
格拉司琼为一种强效、高选择性外周和中枢神经系统5-羟色胺(5-HT3)受体拮抗齐U，通过对小肠腹部向心神经纤维和孤束核或呕吐化学受体触发区的5-ΗΤ3受体的阻断作用，抑制抗肿瘤药物和放疗引起的恶心和呕吐。目前，格拉司琼在临床上常用的给药途径有静脉、口服和直肠给药，但是由于静脉给药可能带来的疼痛，口服给药对于患有严重呕吐、恶心的患者所带来的加重反应和首过效应，以及直肠给药的不便，使人们更倾向于寻找一 种使用方便、依从性高、副作用小、可维持稳态血浆浓度的新的格拉司琼给药剂型。中国专利申请CN 1747724A描述了一种用于格拉司琼透皮给药的粘合剂贴剂，其中粘合剂为含非酸性羟基部分的丙烯酸粘合剂。该申请认为含有羟基的粘合剂明显优于非亲核的电中性的粘合剂，且这类粘合剂主要提高格拉司琼的透皮通量。该申请教导不使用任何渗透促进剂是有利的，可以减小刺激性并排除对粘合剂力学性能的不利影响。中国专利申请CN 101180018A描述了一种用于经皮施用止吐剂的组合物，其中皮肤接触组合物包含1)止吐有效量的5-HT3受体拮抗剂，2)占皮肤接触层O. 5% -15%重量的渗透增强剂以及，3)粘合剂。所述粘合剂选自丙烯酸树脂、醋酸乙烯酯、天然和合成橡胶、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚硅氧烷、聚丙烯酸酯、聚氨酯、增塑的聚醚嵌段酰胺共聚物、增塑的苯乙烯-丁二烯橡胶嵌段共聚物以及它们的混合物。该申请教导使用中等但有显著功效的浓度的渗透增强剂，能获得与CN 1747724A相同的效益。但是，现有技术中缺少一种能够更有效地提高格拉司琼的透皮通量，并同时兼顾甚至改善皮肤刺激性以及力学性能的含格拉司琼的透皮贴剂。本发明人通过大量的实验，发现采用由具有特定官能团单体的聚丙烯酸酯压敏胶与聚丙烯酸树脂组成的粘合剂组合物、经皮渗透促进剂和格拉司琼按特定比例混合而制备的本发明药物组合物作为基质层的透皮贴剂，能够显著提高活性药物格拉司琼的透皮通量，并且在皮肤刺激性，力学性能等方面具有改进的优良性能。
发明内容
因此，本发明提供一种含格拉司琼的药物组合物，由(A)聚丙烯酸酯压敏胶、(B)聚丙烯酸树脂、(C)促渗剂和(D)格拉司琼组成，其中所述聚丙烯酸酯压敏胶(A)为含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物；所述聚丙烯酸树脂(B)为Eudragit类聚丙烯酸树脂，所述促渗剂(C)选自肉豆蘧酸异丙酯、月桂氮革酮、三乙酸甘油酯、1，2_丙二醇及其混合物。
本发明还提供该含格拉司琼的药物组合物在制备格拉司琼透皮贴剂方面的应用。本发明还提供一种格拉司琼透皮贴剂，其结构包含背衬层、基质层及保护层，所述基质层由㈧聚丙烯酸酯压敏胶、(B)聚丙烯酸树脂、(C)促渗剂和⑶格拉司琼组成，其中所述聚丙烯酸酯压敏胶(A)为含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物；所述聚丙烯酸树脂(B)为Eudragit类聚丙烯酸树脂，所述促渗剂(C)选自肉豆蘧酸异丙酯、月桂氮革酮、三乙酸甘油酯、1，2_丙二醇及其混合物。本发明透皮贴剂，其经皮吸收性能优异，对皮肤刺激性小，并具有足够的粘结强度，且贴剂不存在拉丝、溢胶等不利于使用的现象。在本发明药物组合物中，按组合物的重量计，优选组分A和B所占的重量比约为65%-95%,且A B =约9-1 ;组分C所占重量比约为2%-15% ;以及组分D所占的重量比约为3% -20%o 在本发明药物组合物的一个优选实施方案中，按组合物的重量计，组分A所占的重量比约为60%-80% ;组分B所占的重量比约为9%-20% ;组分C所占重量比约为6% -12% ;以及组分D所占的重量比约为5% -13%。根据本发明药物组合物的优选实施方案，其中包含基于组合物总重量计，约为60% -80%的含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物、9-20%
的Eudragit RSioo、6% -12%的肉豆蘧酸异丙酯和5% -13%的格拉司琼碱。根据本发明药物组合物的另一个优选实施方案，其中包含基于组合物总重量计，约为60%-80%的含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物、9% -20%的Eudragit RSioo和6% -12%的由月桂氮革酮、三乙酸甘油酯和ι，2-丙二醇组合而成的促渗剂组合物以及5% -13%的格拉司琼碱。另一方面，在所述本发明格拉司琼透皮贴剂中，组分A和B在基质层中所占的重量比约为65%-95%，其中A B=约9-1 ;组分C在基质层中所占重量比约为2%-15%;以及组分D在基质层中所占的重量比约为3% -20%。在本发明格拉司琼透皮贴剂的优选实施方案中，其基质层中包含按基质层总重量计，约为60% -80%的组分A ;约为9% -20%的组分B ;约为6% -12%的组分C ;和约为5% -13%的组分D。根据本发明格拉司琼透皮贴剂的优选实施方案，其基质层中包含按基质层总重量计，约为60% -80%的含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物、9-20%的Eudragit RS100,6% -12%的肉豆蘧酸异丙酯和5% -13%的格拉司琼碱。根据本发明格拉司琼透皮贴剂的另一个优选实施方案，其基质层中包含按基质层总重量计，约为60% -80%的含(甲基)丙烯酰胺或其N、N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物、9% -20%的Eudragit RSioo,6% -12%的由月桂氮草酮、三乙酸甘油酯和1，2-丙二醇组合而成的促渗剂组合物以及5% -13%的格拉司琼碱。在本发明中，所述含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物[即，聚丙烯酸酯压敏胶(A)]是以(甲基)丙烯酸和/或(甲基)丙烯酸酯和包括(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体在内的官能单体的自由基引发共聚而成的高分子物质，其单体选自(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸C1,烷基酯、丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯、α -甲基丙烯酸、丙烯腈、甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺、异丁氧基甲基丙烯酰胺、甲氧基甲基丙烯酰胺、二氨基乙基甲基丙烯酸酯、N- 丁氧基甲基丙烯酰胺、二甲氨基乙基甲基丙烯酸、二乙氨基乙基甲基丙烯酸酯、二异丙基丙烯酰胺等。在本发明中，所述含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物优选由丙烯酰胺、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯和α-甲基丙烯酸单体共聚而成，各单体的比例范围优选丙烯酰胺1% _5%、丙烯酸丁酯30% -40%、丙烯酸2-乙基己酯35% -50%、乙酸乙烯酯15% -25%和α -甲基丙烯酸O. 5% _2%，特别优选丙烯酰胺3. 3-4. 3%、丙烯酸丁酯32. 6-33. 6%、丙烯酸2-乙基己酯40. 4-41. 4%、乙酸乙烯酯20. 5-21. 5%和 α -甲基丙烯酸 O. 7-1. 7%。本发明聚丙烯酸酯压敏胶(A)在常温下具有优良的压敏性和粘合性，以及较低的玻璃化温度(_55°C -15°C )。本发明聚丙烯酸酯压敏胶由于引入官能单体(甲基)丙烯酰胺，使共聚物分子之间产生了一定程度的交联，使其内聚强度和粘合性能得到明显提高。所述聚丙烯酸酯压敏胶可以采用本领域已知的技术制备，例如，按照常规方法 (参见杨玉昆，《压敏胶制品技术手册》，化学工业出版社，2004年9月出版，260-261页)，将官能单体以外的单体及适量溶剂加到反应罐中，将引发剂(例如过氧化苯甲酰)、官能单体及适量溶剂加到滴液漏斗中，在氮气氛下开始加热搅拌，到72°C时开始滴加，关氮气。维持反应温度在72-78°C，引发剂滴加液在3小时内滴完，再保温2小时，保温温度为75-80°C，冷却后过滤出料。在本发明中，所述“聚丙烯酸树脂”是指德国Evonik Degussa公司的Eudragit (尤特奇)E、L、S、RL、RS、NE等型号商品，以及《中国药典》2010年版二部收载的聚丙烯酸树脂品种，有聚丙烯酸树脂π、ιπ、ιν等型号(江苏连云港市制碘厂)。例如，Eudragit E是阳离子型的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯与两种中性甲基丙烯酸酯的共聚物，Eudragit RL和RS是含季铵的甲基丙烯酸酯与丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物。在本发明中，优选Eudragit Lioo、Eudragit sioo、Eudragit RL ioo、Eudragit RSioo、Eudragit E100>Eudragit L100-55>Eudragit E PO、Eudragit RL PO、Eudragit RS PO 及其混合物，尤其优选 Eudragit RS 100 或 Eudragit eioo。本发明通过将具有特定官能团单体的聚丙烯酸酯压敏胶(A)与聚丙烯酸树脂(B)组合，从而形成对促渗剂有较高承载容量的压敏粘合剂组合物。在本发明中二者的优选比例为A B=约9-1，例如A B =约8-1. 5或7-2等。为了提高药物的透皮通量，通常采用在贴剂中加入各种促渗剂，但是促渗剂常常对皮肤产生刺激性，而且在加入大量促渗剂时贴剂的力学性能会被破坏。为了提供在透皮速率和力学性能及皮肤刺激性之间平衡良好的格拉司琼透皮贴剂，本发明人通过大量试验，筛选出与本发明压敏粘合剂组合物及活性药物格拉司琼具有极好相容性的促渗剂，选自肉豆蘧酸异丙酯、月桂氮革酮、三乙酸甘油酯、1，2_丙二醇或它们中的一种或两种以上的混合物。在本发明透皮贴剂中，促渗剂(C)在基质层中的重量比越高，经皮吸收性能变得越好，但当重量比超过15%时，粘合剂的内聚强度就会大大降低，从而使贴剂的力学性能受到不利影响。
在本发明格拉司琼贴剂中，背衬层由本领域技术人员熟知的背衬材料例如铝箔、聚对苯二甲酸二乙酯、聚乙烯或无纺布等构成。在本发明格拉司琼贴剂中，覆盖于基质层之上的保护层由本领域技术人员熟知的保护材料构成，如聚酯、聚氯乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯等的薄膜，或者将上述薄膜进行常规释放涂层处理，包括在直接与基质层接触的薄膜表面上涂覆硅氧烷树脂或氟树脂等。本发明透皮贴剂的保护层优选表面涂覆有氟树脂的聚酯薄膜。本发明含格拉司琼的药物组合物可采用本领域已知的技术制备，例如在合适的容器中，将配方量的聚丙烯酸树脂(选自例如Eudragit RSioo、Eudragit Eioo等)用适当量的溶剂(例如乙酸乙酯)浸泡2-3小时使之完全溶解，再加入配方量的格拉司琼、聚丙烯酸酯压敏胶和经皮渗透促进剂，加入适当量的溶剂(例如乙酸乙酯等)至一定体积，搅拌使各组分充分混合，即可制得呈胶浆状的含格拉司琼的药物组合物。本发明含格拉司琼的透皮贴剂可采用本领域已知的技术制备，例如将上述配好的含格拉司琼的药物组合物胶浆按一定的厚度涂在平展的背衬材料上，制备基质层，然后在60°C条件下干燥2-3小时，去除挥发性溶剂，取出冷却，然后将保护材料层覆盖在基质层 上，最后充切成一定面积和形状的贴剂。与现有技术相比，本发明贴剂明显提高了格拉司琼的透皮通量，预示着在满足相同给药剂量的前提下，本发明贴剂较同类贴剂产品可以减少单位面积内的含药量，或者在保持相同单位面积药含量的前提下缩小使用面积。前者可以节约制造成本，后者则可以改善贴剂使用者的舒适感和依从性。同时，本发明贴剂对皮肤刺激性小，并且具有足够的粘结强度，也不存在拉丝、溢胶等不利于使用的现象。
图I示出了实施例I透皮贴剂及比较例I贴剂中格拉司琼体外0-72小时透皮累积释放量(mg/cm2)的曲线图。
具体实施例方式下面通过实施例进一步举例说明本发明，但实施例对本发明不构成任何限制。I.透皮贴剂制备实施例I在合适的容器中，称入I. 47克Eudragit RS100 (德国Evonik Degussa公司生
产)，再加入适当量乙酸乙酯(北京益利精细化学品有限公司，化学纯)浸泡2-3小时使之完全溶解，再称入24. 42克含有30%固体含量的聚丙烯酸酯压敏胶(其制备方法见杨玉昆，《压敏胶制品技术手册》，化学工业出版社，2004年9月出版，260-261页)，其中所用单体及其含量分别为丙烯酰胺3. 8%、丙烯酸丁酯33. I %、丙烯酸2-乙基己酯40. 9%、乙酸乙烯酯21%和α-甲基丙烯酸1.2%。以上单体均购自北京益利精细化学品有限公司，为化学纯)，然后再加入O. 55克格拉司琼(国药集团川抗制药有限公司)及I. 04克肉豆蘧酸异丙酯(江苏昆山市华新日用化学品有限公司生产)，加入适当量的乙酸乙酯至一定体积，搅拌使各组分充分混合成胶浆状。将配好的胶浆按一定的厚度涂在平展的聚酯薄膜(SCOTCHPAK 1109)背衬材料上，制备基质层，然后，在60°C条件下干燥2-3小时，使其干燥后厚度约为100μm。再将涂有氟层的聚酯薄膜(SCOTCHPAK 1022)覆盖在该基质层上，最后冲切成一定面积和形状的贴剂，从而制得本发明的透皮贴剂。该贴剂的格拉司琼药物含量约为O. 66mg/cm2，其中各组分的重量百分含量如表I所示。实施例2采用实施例I的方法，按照表I中给出的基质层中各组分的重量百分含量，制备实施例2的贴剂。实施例3-6采用实施例I的方法，按照表2中给出的基质层中各组分的重量百分含量，制备实施例3-6的贴剂。比较例I为格拉司琼上市产品SANCUSO (STRAKAN LIMITED,规格为 34. 3mg/52cm2,即格拉司琼含量为O. 66mg/cm2)。比较例2-5按照实施例I的方法制得的贴剂，其中比较例2配方中不含聚丙烯酸树脂，比较例3中不含任何促渗剂，比较例4中促渗剂的含量超出本发明范围以外，比较例5中使用的压敏粘合剂为Duro- TAK 87-2516 (美国国民淀粉公司生产)。表I
权利要求
1.含格拉司琼的药物组合物，由(A)聚丙烯酸酯压敏胶、(B)聚丙烯酸树脂、(C)促渗剂和(D)格拉司琼组成，其中所述聚丙烯酸酯压敏胶(A)为含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物；所述聚丙烯酸树脂(B)为Eudragit类聚丙烯酸树月旨，所述促渗剂(C)选自肉豆蘧酸异丙酯、月桂氮革酮、三乙酸甘油酯、1，2_丙二醇及其混合物。
2.权利要求I的药物组合物，其中，按组合物的重量计，组分A和B所占的重量比为65%-95%,且A B = 9-1 ;组分C所占重量比为2%-15% ;以及组分D所占的重量比为3% -20%。
3.权利要求I的药物组合物，其中，按组合物的重量计，组分A所占的重量比为60% -80% ;组分B所占的重量比为9% -20% ;组分C所占重量比为6% -12% ；以及组分D所占的重量比为5% -13%。
4.权利要求3的药物组合物,其中组分C为Eudragit RSioo或Eudragit Eioo,和/或组分D为肉豆蘧酸异丙酯或月桂氮革酮、三乙酸甘油酯和1，2_丙二醇的混合物。
5.权利要求I至4之任一项所述的药物组合物，其中所述含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物由选自下列的单体共聚而成(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸C1,烷基酯、丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯、α -甲基丙烯酸、丙烯腈、甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺、异丁氧基甲基丙烯酰胺、甲氧基甲基丙烯酰胺、二氨基乙基甲基丙烯酸酯、N- 丁氧基甲基丙烯酰胺、二甲氨基乙基甲基丙烯酸、二乙氨基乙基甲基丙烯酸酯和二异丙基丙烯酰胺；和/或所述Eudragit类聚丙烯酸树脂选自Eudragit Lioo、Eudragit sioo、Eudragit RL 100、Eudragit RS100、Eudragit Eioo、Eudragit L100-55、Eudragit E PO、Eudragit RL PO、Eudragit RS PO 及其混合物。
6.权利要求5所述的药物组合物，其中所述含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物由丙烯酰胺、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯和α-甲基丙烯酸单体共聚而成。
7.权利要求6所述的药物组合物，其中所述含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物，由1% -5%丙烯酰胺、30% -40%丙烯酸丁酯、35% -50%丙烯酸2-乙基己酯、15% -25%乙酸乙烯酯和0.5% -2% α-甲基丙烯酸共聚而成。
8.权利要求1-7之任一项的药物组合物在制备格拉司琼透皮贴剂方面的应用。
9.格拉司琼透皮贴剂，其结构包含背衬层、基质层及保护层，其特征在于所述基质层由权利要求1-7之任一项的药物组合物构成。
全文摘要
本发明涉及一种含格拉司琼的药物组合物，由(A)聚丙烯酸酯压敏胶、(B)聚丙烯酸树脂、(C)促渗剂和(D)格拉司琼组成，其中所述聚丙烯酸酯压敏胶(A)为含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物；所述聚丙烯酸树脂(B)为Eudragit类聚丙烯酸树脂，所述促渗剂(C)选自肉豆蔻酸异丙酯、月桂氮酮、三乙酸甘油酯、1，2-丙二醇及其混合物。含该药物组合物的格拉司琼透皮贴剂在力学性能、皮肤刺激性等方面都获得了令人满意的技术效果，尤为重要的是，在保证上述优良性能的同时，该透皮贴剂具有相当高的透皮通量。
文档编号A61K47/14GK102908345SQ20111022353
公开日2013年2月6日 申请日期2011年8月1日 优先权日2011年8月1日
发明者刘泽源, 陆玉成, 潘悦, 王丽, 薛慧勇, 石晓燕, 宋莉, 迟国华, 王树明 申请人:河南康倍得药业有限公司北京技术开发中心