蛋白酶抑制剂样品采集系统的制作方法

专利名称：蛋白酶抑制剂样品采集系统的制作方法
蛋白酶抑制剂样品采集系统本申请要求申请日为2002年5月13日的美国临时专利申请流水号60/379，399 的优先权。本发明领域本发明涉及用于直接从患者体内采集和稳定生物学样品，特别是采集全血样品的方法和装置。更具体地讲，本发明涉及其中装有稳定添加剂的样品采集容器，用于在采集生物学样品时立即稳定蛋白酶，并且用于在样品保存期间抑制蛋白降解和/或分解。本
背景技术：
在临床诊断措施中，经常需要在各种容器或试管中采集诸如全血，红血细胞浓缩物，血小板浓缩物，白细胞浓缩物，组织，骨髓吸出物，血浆，血清，脑脊液，粪便，尿液，培养的细胞，唾液，口腔分泌物，和鼻腔分泌物等的生物学样品，以便随后进行测试和分析。通常，所述样品随后必须转移到不同的地方，如实验室，在这里，由员工对所述样品进行特定测试。一般，在获得样品和对它进行分析之间具有很大的时间跨度。因此，常见的和重复发生的问题是，以合适的方式保持所述生物学样品，以便在作为测试样本对所述生物学样品进行分析之前，防止在操作和/或制备期间重要材料的降解、改变或分解。所有细胞都包括多种蛋白酶，并且只要所述细胞是完整的，这些蛋白酶就不会破坏细胞成分。不过，一旦细胞被冷冻，破坏或分裂，蛋白酶就开始与细胞蛋白发生非专一性反应，从而很快降解细胞蛋白。在蛋白分离中，这有可能导致降解的或分解的蛋白。这还有可能导致在生物学样品的储存和运输期间蛋白水平的下降，从而限制了测试方法的灵敏度。因此，蛋白产量可能急剧降低，并且可能不利于所有进一步的实验，例如，蛋白定量，蛋白的2-D凝胶作图，药物开发，Western印迹，报道基因分析，免疫沉淀，表位标记，特殊蛋白活性测定等。很久以前就已经认识到，在将体液样品作为测试样本进行分析之前，必须在操作和/或制备期间对所述样品进行保持和保护。为了在制备阶段保持测试样品的细胞级份或非细胞成分的稳定性，业已开发了多种不同的组合物。例如，所述组合物包括使用诸如 ATP的水溶性磷酸盐，以及螯合剂保存完整细胞和细胞成分(公开号EP 431385-A)；将酸， 抗细菌药物，和含氟化合物组合用于稳定尿液中的细胞(日本专利公开号05M9104-A)； 将乙醇，脂族二醇和聚乙二醇的水溶液用于保护细胞和血液成分(日本专利公开号 03295465-A)；用于生物学测定的试剂组合物，它包括可还原的水溶性三价钴复合物，可金属络合染料，和水溶性聚合物(美国专利号5，171，669)；用于测定尿液样品中的尿胆素原的稳定性控制溶液(美国专利号4，677，075和4，703，01 ；将含有磷酸缓冲液，白蛋白，甘氨酸，和半胱氨酸的水溶液用于稳定脱氢酶(德国专利公开号DE^^9808-A)；用于稳定冷冻干燥蛋白组合物的缓冲液，丙氨酸和甘露糖醇的稳定组合物(公开号EP6^944-A1)；以及将水溶液中的阳离子聚电解质和环polyiol用于稳定蛋白，以防在干燥时变性(美国专利号5，240, 843)。业已商业化生产和销售了多种稳定制剂，著名的例子是在从动物和植物组织中提取期间用于抑制蛋白酶的COMPLETED 蛋白酶抑制剂混合物片剂。尽管稳定制剂和组合物业已开发并且商业销售，但其中的绝大多数因为它们的可
4用性和效力是十分有限的，并且针对特殊的临床问题和多种不同的临床和分析措施，必须对它们进行重大改进和改变。例如，所述组合物不能够稳定样品中的蛋白酶，因此不能保护生物学样品中的敏感蛋白。在血液采集领域，在离心将血液分离成细胞层之前，常用于血液样品中的常见添加剂是抗凝固添加剂。通常，所述抗凝固添加剂是柠檬酸或肝素的缓冲水溶液。装有抗凝固剂的血液采集试管是商业化生产和销售的。在授予Smith等的美国专利号5，667，963中披露了这种试管的一种例子。业已尝试通过向样品中添加EDTA和/或蛋白裂解抑制剂阻止肽的降解。例如，美国专利号5，541, 116披露了将两种蛋白酶抑制剂anastatin和亮肽素与EDTA组合用于稳定全血，血清或血浆样品中的肽。不过，该专利披露了通过在获得样品之后或在采集之后被冷冻的样品被解冻之后向所述样品中添加适量的稳定组合物。另外，已知在某些实验室研究proteomics中，将蛋白酶抑制剂混合物人工吸入注射器，并且随后注射到血液采集试管中。不过，这种方法是危险的，因为有可能发生针头刺破损伤。另外，蛋白酶抑制剂混合物的体积会在不同技术人员之间发生波动，这是因为将蛋白酶抑制剂混合物装载到所述试管中的人工方法所致。蛋白酶抑制混合物，即蛋白酶抑制剂的组合的工业标准化问题同样是重要的。首先，不同的公司和不同的研究人员将多种蛋白酶抑制剂导入采集的样品，特别是血液或血液成分中。所述蛋白酶抑制剂以及它们的组合的效果和性能差异显然还没有进行充分研究，因此，要想将一个研究者的分析结果与另一个研究者的分析结果关联在一起是极其困难的。例如，对于业已导入了由Sigma-Aldrich公司提供的蛋白酶抑制剂混合物的血液来说，2-D凝胶能够提供特定类型的信息，而对于导入了由Becton，Dickinson and Company或由Hoffmarm-La Roche, Inc.提供的蛋白酶抑制剂混合物的血液来说，能够提供不同类型的信息。另外，大部分蛋白酶抑制剂的毒性在中等毒性至剧毒性之间变化。目前，对这些毒素的潜在的接触还没有控制和/或限制，因此使保健和实验室工作者的安全受到威胁。为了分离和纯化蛋白，必须采取措施来抑制内源蛋白酶。还必须采取会导致工业标准化的措施。因此，本行业对血液和其他生物学样品的采集的改进的方法和采集装置一直存在需求，所述方法和装置能够保护出现在所述生物学样品中的蛋白。发明概述出人意料的是，现在业已发现，从患者体内采集生物学样品，并且将所述样品导入装有稳定剂的容器中，能够有效保持蛋白含量和组成。在立即要与生物学样品接触的采集装置中添加稳定剂，能明显抑制蛋白的降解和/或分解，这种现象有可能出现在采集样品的时间和添加稳定剂的时间之间。其结果是，大大提高了完整蛋白的百分比。因此，本发明涉及用于采集生物学样品的方法和装置。更具体地讲，本发明涉及采集容器并且涉及采集生物学样品的方法，该方法包括让所述样品立即与稳定添加剂接触， 以便抑制内源蛋白酶，从而分离和纯化蛋白。本发明的稳定剂是合适的制剂，它能够抑制， 阻止或减少在生物学样品储存期间的蛋白降解和/或分解。因此，本发明的主要方面是提供用于在存在能够抑制内源蛋白酶的稳定剂的情况下直接从患者体内采集生物学样品的方法和装置，以便分离和纯化蛋白。所述稳定添加剂是以能够稳定所述生物学样品并且抑制内源蛋白酶的有效量添加的，以便分离和纯化蛋白。理想的是，所述样品是全血或血液成分；不过，所述样品可以是任何含有蛋白的样品。本发明的一个方面是制备在室温下能长时间保持稳定的少有或没有蛋白降解或分解的生物学样品。因此，提供了用于在室温下能长时间保持稳定，在储存期间少有或没有蛋白降解或分解发生的生物学样品的方法。本发明的另一方面是提供用于抑制生物学样品中的蛋白降解或分解的方法和装置。本发明的另一方面是提供用于接收和采集生物学样品的采集容器，其中，所述容器事先用一定数量的稳定剂进行预先密封。所述稳定剂能够以任何形式，例如液体，液体或固体气溶胶，小球，粉末或凝胶形式提供到所述容器的任意表面。本发明的另一方面是提供用于在从患者体内采集之后立即稳定生物学样品，特别是全血或其成分的方法，以便在各种温度下保存所述样品时抑制或阻止蛋白的降解或分解。本发明的另一方面是提供添加了有效量的稳定剂的抽真空的容器，其中，所述容器的内部压力低到足以将预定体积的生物学样品吸入该容器。本发明的另一方面提供了血液采集容器，用于采集一定量的血液，并且用于在采集点将所述血液与稳定剂混合，以便产生能阻制蛋白降解或分解的稳定的血液样品，从而能够在随后的时间对所述样品中的蛋白进行分离和纯化。通过提供用于采集生物学样品的装置，基本上实现了本发明的以上目的。所述装置总体上包括一个容器，它包括至少一个内壁，由它形成一个储库部分，用于容纳一定体积的生物学样品，并且包括至少一个与所述储库部分连通的开口。所述容器包括至少一种稳定剂，稳定剂的用量能有效保护所述生物学样品，并且阻止或抑制蛋白的降解或分解。在采集所述样品之前，所述容器优选用所述稳定剂进行预处理。通过提供制备稳定的生物学样品的方法，还可实现本发明的所述目的，该方法包括提供样品采集容器。理想的是，所述容器具有至少一个侧壁和底部，形成一个内部腔室， 其中，该容器的内部腔室包括至少一种稳定剂，该稳定剂的使用量足以阻止或抑制蛋白的降解或分解，并且保护生物学样品。获得生物学样品，并且将所述生物学样品与所述稳定剂混合，以便形成稳定化的生物学样品。在一种实施方案中，将所述样品直接导入包括至少一种稳定剂的容器中。本发明的以上目的还可以通过提供采集和稳定全血样品的方法实现，该方法包括提供样品采集容器，它具有至少一个侧壁和底部，形成内部腔室。该容器装填了有效量的稳定剂，以便稳定全血样品中的蛋白。所述内部腔室中的压力优选低于大气压力。将来自患者的全血样品直接采集到所述采集容器中，并且将所述血液样品与所述稳定剂混合，以便形成稳定的全血样品。当所述生物学样品被吸入到所述采集装置中时，它能立即接触所述稳定剂，并且保护蛋白分析物的过程在导入样品时立即开始。本发明的方法和采集装置具有若干独特的优点。该采集装置的一个优点是提供了一种系统，优选封闭系统，它包括所述稳定剂，并且能够保护所述样品受到破坏。另一个优点是可以减少人工生产所述采集装置的劳动力。另一个优点是用常规生产线生产所述采集装置，以便可以对所述产品实施质量控制措施和方法。另一个优点是所述采集装置的标准化，其中，目前还没有行业标准，并且，本行业正在呼吁这样的标准化。另外，通过保护能够提高蛋白研究和分析的相关性，并且能够以尽可能地接近活体状态的状态表征和研究蛋白。通过本发明的以下详细说明，特别是结合附图阅读这些说明，能够更好地理解本发明的上述方面，优点和其他潜在特征。附图的简要说明

图1是典型的血液采集管的透视图。图2检测板的透视图。图3a是样品采集组件的透视图，而图北是所述样品采集组件的剖视图。图4是注射器的纵剖视图。图5是注射器的另一种实施方案的纵剖视图。图6a是导管组件的侧视图，而图6b是所述导管的部分侧视图。图7是吸液管的透视图。图8是表示血液采集袋的透视图。发明的详细说明尽管本发明能够通过多种不同形式的实施方案实现，这里将详细披露本发明的优选实施方案，应当将本说明书视为本发明原理的典范，而不要将本发明局限于所示出的和说明的实施方案。在不超出本发明构思的前提下，本领域技术人员可以进行各种改变。本发明的范围是由所附权利要求书及其等同物所确定的。本发明涉及用于稳定生物学样品，以便能够更好地分离和纯化蛋白的方法和装置。更具体地讲，本发明涉及用于在储存期间抑制生物学样品中蛋白降解和/或分解的方法和装置。根据本发明，所述装置包括装有一定量的稳定剂的容器，用于在采集所述样品时立即与生物学样品混合。另外，根据本发明，所述方法包括提供装有稳定剂的样品采集容器，所述稳定剂的量足以阻止或抑制蛋白的降解和/或分解，并且包括向所述容器中添加生物学样品。尽管本发明可以使用任何含有蛋白的生物学样品，但优选的生物学样品是从患者体内抽取的任何体液。最优选的是，所述生物学样品是全血或其成分。其他生物学样品的例子包括含有细胞的组合物，如血液红细胞浓缩物，血小板浓缩物，白细胞浓缩物，血浆，血清，尿液，骨髓吸出物，脑脊液，组织，细胞，粪便，唾液和口腔分泌液，鼻腔分泌物，和淋巴液寸。本发明的样品采集系统可以包括任何采集装置，这些装置包括但不限于管子，如试管和离心管；封闭系统血液采集装置，如采集袋；注射器，特别是预先填充的注射器；导管；微量滴定板和其他多孔平板；阵列；管类；实验室容器，如烧瓶，旋转烧瓶，滚瓶，小瓶， 显微镜载玻片，显微镜载玻片组件，盖玻片，薄膜和多孔基质和组件；吸液管和吸液管头等； 组织和其他生物学样品采集容器；以及任何其他适合容纳生物学样品的容器，以及与转移样品相关的容器和部件。在本发明的特别理想的方面，样品采集管使用了具有用于分离血液成分的分离部件(例如，机械分离部件或凝胶)。在以上方面，所述管的内部和/或所述分离部件的外部可以用所述稳定剂处理。根据本发明，所述采集装置装有用于稳定所述生物学样品的稳定剂。通常将塑料或玻璃用于生产本发明的采集装置。用于生产所述采集装置的某些优选的材料包括聚丙烯，聚乙烯，聚乙二醇对苯二甲酸酯，聚苯乙烯，聚碳酸酯和纤维素制品。 还可以使用更昂贵的塑料，如聚四氟乙烯和其他含氟的聚合物。除了上面所提到过的材料之外，用于本发明的采集装置的其他合适材料的例子包括聚烯烃，聚酰胺，聚酯，硅酮，聚亚安酯，环氧树脂类，丙烯酸树脂，聚丙烯酸酯，聚砜，聚甲基丙烯酸酯，PEEK,聚酰亚胺和含氟聚合物，如PTFETef Ion ,FEPTefIon ,Tefzel ，聚偏二氟乙烯，pvdf和全氟烷氧基树脂。包括硅玻璃的玻璃制品也可用于生产所述采集装置。一种典型的玻璃制品是 PYREX (由Corning Glass公司提供，Corning，New York)。根据本发明的实施方案，可以使用陶瓷采集装置。还可以将诸如纸和强化纸容器的纤维素制品用于生产本发明的采集
直ο本发明的稳定剂是能够在生物学样品储存期间抑制蛋白酶(即蛋白酶)活性和蛋白降解的合适的制剂。所述制剂能稳定所述生物学样品，如血液样品，以便生产稳定的组合物，它能抑制或阻止存在于所述生物学样品中的蛋白的降解和/或分解。根据本发明的一种实施方案，所述采集装置是用所述稳定剂预处理过的，优选是由生产者预处理的，并且以可直接使用的形式包装。通常，对包装的采集装置进行消毒，并且同样是用无菌包装材料包装的。本发明可以被医药公司，生物技术公司，合同研究机构，大学研究人员，研究医院和对研究蛋白感兴趣的任何学院或个人所采用。本发明使得研究者能够方便地和容易地保护并且处理蛋白样品，以便进行下游的分析。本发明的采集装置可以作为前端样品采集装置，它针对的分析目标包括，但不局限于以下所列蛋白库，蛋白识别和表征，蛋白表达，蛋白定量，蛋白-蛋白相互作用，蛋白功能分析的开发，蛋白目标发现和验证，预测性毒理学， 测定药物作用，药物验证，3-D蛋白结构分析和计算机模拟。稳定剂优选包括或由至少一种蛋白酶抑制剂组成。合适的例子包括，但不局限于蛋白酶抑制剂，如丝氨酸蛋白酶，半胱氨酸蛋白酶，天冬氨酸蛋白酶，金属蛋白酶，硫醇蛋白酶，和外肽酶等的抑制剂。其中，特别感兴趣的是丝氨酸和半胱氨酸蛋白酶抑制剂，金属蛋白酶抑制剂也是重要的。丝氨酸蛋白酶抑制剂的非限定性例子包括抗痛素，抑肽酶，抑糜酶素，弹性蛋白酶抑制剂，氟代苯甲基磺酰(PMSF)，APMSF，TLCK，TPCK，亮肽素和大豆胰蛋白酶抑制剂。例如半胱氨酸蛋白酶的抑制剂包括，IAA(吲哚乙酸)和E-64。天冬氨酸蛋白酶抑制剂的合适的例子包括抑胃肽和VdLPFFVdL。金属蛋白酶抑制剂的非限定性例子包括 EDTA，以及1，10-二氮杂菲和膦酰二肽(phosphoramodon)。例如，外肽酶的抑制剂包括抑氨肽酶素，苯丁抑制素，双肌球吸附蛋白(diprotirOA和双肌球吸附蛋白B。蛋白酶抑制剂的其他合适的例子包括α-2-巨球蛋白，大豆或利马豆胰蛋白酶抑制剂，胰蛋白酶抑制剂，卵白抑制素(ovostatin)和卵白半胱氨酸蛋白酶抑制剂。蛋白酶抑制剂的组合通常被所述抑制剂的商业提供者称作"蛋白酶抑制剂混合物"，还可以将其用作稳定剂。所述"蛋白酶抑制混合物"一般是有利的，即它们能提供对多种感兴趣的蛋白的稳定作用；因此，含有两种以上蛋白酶抑制剂的稳定剂一般是理想的。所述稳定剂可以是任何合适形式的，包括，但不局限于溶液，悬浮液或其他液体， 丸，片剂，胶囊，喷雾干燥材料，冷冻干燥材料，粉末，颗粒，凝胶，结晶或低温干燥材料。由于很多蛋白酶抑制剂的半衰期很短，优选将所述稳定剂以这种形式导入所述采集装置，以便能够优化所述蛋白酶抑制剂的货架寿命。冷冻干燥似乎是特别有用的，因为它提供了良好的稳定性，并且还能够进行随后的消毒，这两个条件从自动化和标准化角度考虑都是重要的。所述稳定剂可位于所述采集装置的任何表面上。所述稳定剂还可以位于用于封闭所述装置的塞子和密封装置上，或位于放置在所述装置中的机械，或其他插入部件上。所述稳定剂优选位于所述采集装置的至少一种内壁的任意地方，或位于所述储库部分内的任何地方。另外，某些蛋白酶抑制剂具有光敏感性。因此，需要对所述稳定剂实施蔽光。对于这样的抑制剂来说，使用不透明的试管，例如，琥珀色试管是有利的。另外，将所述稳定剂放入胶囊，例如以粉末形式放入胶囊，并且防止它接触光照，然后将所述胶囊放入试管也可以解决这一问题。将所述制剂胶囊化还可以避免容器内的制剂和其他成分的其他不希望的相互作用。在样品采集时能溶解的胶囊材料为本领域所熟知。可以通过多种方法中的任意一种将所述稳定剂涂在所述采集装置上。例如，可以在所述采集装置的内壁的表面上对所述稳定剂进行喷雾干燥，疏松地分配或冷冻干燥。另外，例如，凝胶或液体形式的稳定剂可以放入所述采集装置的储库部分。为所述采集装置提供稳定剂的其他方法也是可行的。通常，为了将需要数量的稳定剂放入容器，人们重建固体形式的稳定剂，然后将合适数量的液体分配到所述容器中。可以将所述液体喷雾干燥，沉积到所述容器的底部或者随后冷冻干燥。稳定剂的量和位置是由若干种变量确定的，包括使用形式，所使用的特定稳定剂， 采集装置的内部体积和内部压力，以及被吸入该容器中的生物学样品的体积。所述稳定剂的浓度足以稳定所述蛋白酶，并且阻止蛋白降解。每毫升样本中稳定剂的浓度取决于所使用的特定稳定剂，为大约1-200 μ M，0. I-IOmM或0. 6-25 μ g。表I提供了合适蛋白酶抑制剂的非限定性例子，以及可以用作稳定剂的每毫升样本中它们的合适的浓度范围。表 I
权利要求
1.一种用于采集和稳定全血或其成分的灭菌和抽真空的试管，包括第一端，第二端和至少一个内壁，形成用于接纳所述血液的储库部分；其中抗凝固剂喷雾干燥在至少一个内壁的至少一部分上；其中所述储库包含蛋白稳定剂；所述蛋白稳定剂包含至少两种冷冻干燥的蛋白酶抑制剂，其中第一抑制剂是丝氨酸蛋白酶抑制剂，第二抑制剂是另一种类的蛋白酶抑制剂；和可用针头刺破以向所述储库提供血液的密封装置。
2.如权利要求1的试管，其中所述内壁包括塑料或玻璃。
3.如权利要求1的试管，其中所述储库包括两种以上冷冻干燥的蛋白酶抑制剂。
4.如权利要求1或3的试管，其中冷冻干燥的蛋白酶抑制剂包括至少两种丝氨酸蛋白酶抑制剂和至少一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂。
5.如权利要求1或3的试管，其中冷冻干燥的蛋白酶抑制剂包括至少一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，至少一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂和半胱氨酸/丝氨酸蛋白酶抑制剂。
6.如权利要求1或3的试管，其中冷冻干燥的蛋白酶抑制剂包括至少一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，至少一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂和至少一种半胱氨酸/丝氨酸蛋白酶抑制剂、 天冬氨酸蛋白酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂，和外肽酶抑制剂。
7.如权利要求6的试管，其中所述丝氨酸蛋白酶抑制剂选自AEBSF、抑肽酶、抗凝血酶、弹性蛋白酶抑制剂、亮肽素、APMSF、DFP、胰蛋白酶及其混合物。
8.如权利要求7的试管，其中，所述丝氨酸蛋白酶抑制剂包括AEBSF、抑肽酶和亮肽素。
9.如权利要求7的试管，其中所述至少两种冷冻干燥的蛋白酶抑制剂包括AEBSF，其在采集的血液或其成分中的全血体积中的浓度少于ImM。
10.如权利要求6的试管，其中所述半胱氨酸蛋白酶抑制剂是E-64。
11.如权利要求6的试管，其中所述半胱氨酸/丝氨酸蛋白酶抑制剂选自TPCK、 TLCK-HCl (L-1-氯-3-[4-甲苯磺酰氨基]_7_氨基-2-庚酮-HC1)、抗痛素-HCl及其混合物。
12.如权利要求6的试管，其中所述天冬氨酸蛋白酶抑制剂选自钙激活中性蛋白酶、 N-乙酰-leu-leu-正亮氨酸、N-乙酰-leu-leu-甲硫氨酸、抑胃肽、VdPFFVdL及其混合物。
13.如权利要求6的试管，其中所述金属蛋白酶抑制剂选自EDTA、1，10-二氮杂菲、膦酰二肽及其混合物。
14.如权利要求6的试管，其中所述外肽酶抑制剂选自抑氨肽酶素，苯丁抑制素，双肌球吸附蛋白A、双肌球吸附蛋白B及其混合物。
15.如权利要求1或3的试管，进一步包括分离元件。
16.如权利要求15的试管，其中所述分离元件包括凝胶组合物。
17.如权利要求16的试管，其中所述凝胶组合物包括触变凝胶。
18.如权利要求16的试管，其中所述凝胶组合物包含于胶囊中。
19.如权利要求15的试管，其中所述分离元件包括机械分离元件。
20.如权利要求1或3的试管，进一步包括抗凝固剂。
21.如权利要求20的试管，其中所述抗凝固剂被喷雾干燥在所述试管的至少一部分内壁上。
22.如权利要求20的试管，其中所述抗凝固剂包括EDTA或其盐。
23.如权利要求20的试管，其中所述抗凝固剂包括肝素。
24.如权利要求1或3的试管，还包括采集的血液。
25.如权利要求1或3的试管，还包括全血的成分。
26.如权利要求25的试管，其中所述全血的成分包括血清或血浆。
全文摘要
本发明涉及蛋白酶抑制剂样品采集系统。具体地，本发明涉及用于采集生物学样品，特别是全血的采集容器和方法。所述采集容器包括能稳定和抑制蛋白降解和/或分解的有效量的至少一种稳定剂。所述稳定剂能够通过在储存生物样品时抑制样品中的蛋白质的降解和/或分解来稳定生物学样品，特别是在采血点生物学样品中的蛋白酶。所述稳定剂包括或由一种或多种蛋白酶抑制剂构成。
文档编号A61B5/154GK102353569SQ201110253579
公开日2012年2月15日 申请日期2003年5月13日 优先权日2002年5月13日
发明者A·达斯塔尼, B·海伍德, F-C·林, T·史蒂文斯 申请人:贝克顿·迪金森公司