用于检测沉积在图像传感器上的样品中的粒子的无透镜成像系统和方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及图像成像领域，尤其涉及一种用于检测沉积在图像传感器上的样品中 的粒子的无透镜成像系统和方法。
【背景技术】
[0002] 各种医疗诊断的测试有赖于辨识生物粒子的存在，且往往有赖于辨识生物粒子的 浓度，生物粒子例如不同类型的血细胞，细菌，和病原体。这类试验包括免疫学相关的诊断 的全血计数和白细胞浓度的评估。最好，诊断系统要快速且低成本地提供准确的结果，而不 需要高度训练的技术人员。流式细胞仪是标准的诊断设备，其依靠计算不同类型的血细胞。 在流式细胞仪中，样本流过检测区域，典型地每一时间一个细胞，且细胞的特性是由照明而 被探测系统所确定。基于所测量的性质，被检测的细胞被分为不同的类别，以获得感兴趣的 细胞类型的浓度。不幸的是，流式细胞仪是昂贵且复杂的仪器。
【发明内容】
[0003] 在实施例中，用于检测沉积在图像传感器的样品中的粒子的无透镜成像系统包括 用于保持样品的流体腔室和用于使样品成像的图像传感器，其中图像传感器具有光接收表 面和设置于光接收表面下方的多个光敏像素，且其中流体腔室至少一部分是由光接收表面 所形成。
[0004] 在实施例中，通过图像传感器的无透镜成像，用于检测沉积在图像传感器的样品 中的感兴趣的粒子的方法，其包括：（i)通过照明样本，产生沉积在图像传感器的光接收表 面上的样品的图像，和（ii)检测图像中感兴趣的粒子。
【附图说明】
[0005] 图1显示根据一个实施例的用于检测沉积在图像传感器的样品中的粒子的无透 镜成像系统。
[0006] 图2A和2B显示根据实施例的传感器装置，其包括用于沉积在图像传感器上的样 品中的粒子的无透镜成像的图像传感器。
[0007] 图3显示根据实施例的用于检测沉积在图像传感器上的样品中的粒子的无透镜 成像系统，其包括图2的传感器装置。
[0008] 图4显示根据实施例的用于检测沉积在图像传感器上的样品中的粒子的无透镜 成像方法。
[0009] 图5显示根据实施例的用于检测沉积在图像传感器上的样品中的粒子的无透镜 成像方法，其中样品流经用于成像样品的图像传感器。
[0010] 图6显示根据实施例的传感器装置，其用于沉积在图像传感器上的样品中的粒子 的无透镜的阴影成像，图像传感器用来使样品成像。
[0011] 图7显示平面波的光入射在直边的障碍物的绕射效应。
[0012] 图8显示根据实施例的阴影图像中的阴影的绕射所引起的模糊与菲涅耳数 (Fresnelnumber)之间的关系。
[0013] 图9显示根据实施例的用于检测沉积在图像传感器上的样品中的粒子的无透镜 成像系统，其包括图6的传感器装置。
[0014] 图10显示根据实施例的用于检测沉积在图像传感器上的样品中的粒子的无透镜 的方法，其使用图像传感器来产生阴影图像。
[0015] 图11显示根据实施例的用于在阴影图像中检测沉积在图像传感器上的样品中的 粒子的无透镜的方法。
[0016] 图12显示根据实施例的传感器装置，其用于沉积在图像传感器上的样品中的粒 子的无透镜荧光成像，图像传感器用来使样品成像。
[0017] 图13显示根据实施例的检测沉积在图像传感器上的样品中的粒子的无透镜成像 系统，其包括图12的传感器装置。
[0018]图14显示根据实施例的使用图像传感器来执行沉积在图像传感器上的样品中的 粒子的无透镜的荧光成像的无透镜的方法。
[0019] 图15显示根据实施例的在荧光图像中检测粒子的无透镜的方法。
【具体实施方式】
[0020] 图1显示一个示例性无透镜的成像系统100,用于检测沉积在传感器装置150上 的样品160中的粒子162。传感器装置150具有图像传感器110和直接布置在图像传感器 110的光接收表面112上的流体腔室120,其紧密靠近图像传感器110的光敏像素组件115。 无透镜的成像系统100可包括光源130,其照明流体腔室120及含有粒子162在其内的样品 160的至少一部分。
[0021] 由于流体腔室120被直接设置在光接收表面112上，且紧靠着图像传感器110的 光敏像素数组114 (由光敏像素115组成），故没有必要包括成像物镜，用来使样品160的粒 子162成像在图像传感器110的光敏像素数组114上。因此，无透镜的成像系统100在流 体腔室120和光敏像素数组114之间不包括成像物镜，而可执行流体腔室120中的样品160 的"无透镜成像"。在本发明中，"无透镜成像"是指不使用成像物镜的成像，即，不使用聚焦 (折射或衍射）组件，诸如用来形成图像的透镜或针孔孔径，而使图像被形成在图像传感器 110上。无透镜成像系统100是利用流体腔室120与光敏像素数组114之间的紧密接近，使 用图像传感器110来产生流体腔室120中的样本160的一个或多个图像140。样本160的 粒子162可以是在图像140中呈现为粒子图像164而被看见。为了清楚地说明，图1中只 有一个粒子162, 一个粒子图像164,以及一个像素115被标示。尽管图1显示出像素数组 114延伸至图像传感器110的边缘，像素数组114可以仅占据图像传感器110的一部分而不 偏离本发明的范围。同样地，像素数组114可以从光接收面112凹进图像传感器110之内 而不偏离本发明的范围。
[0022] 选择性地，无透镜的成像系统100包括分析模块170,其用来分析图像140以得到 结果，如感兴趣的粒子的数量和/或浓度。
[0023] 样品160,例如，是血液样品，人的血液样品，鼻子的擦拭样品，尿液样品，或另外的 生物样品。在样品160中感兴趣的粒子162可以包括一个或多个血细胞，组织细胞，细菌， 和病原体。
[0024] 在实施例中，图像传感器110是互补金属氧化物半导体（CMOS)图像传感器。举例 来说，图像传感器110是背侧照明的CMOS图像传感器，相比于前侧照明的CMOS图像传感 器，其具有改进的光灵敏度。可替代地，图像传感器110是电荷耦合器件（CCD)图像传感器。 光源130,例如，是一个发射可见光的发光二极管（LED)或多个LED。光源130可以包括将 光导向流体腔室120的聚焦组件，例如将光聚焦到流体腔室120或提供校直的光到流体腔 室120。在另一个实例中，光源130包括雷射二极管。光源130可被一体集成于传感器装置 150上，例如上述的流体腔室120,而不偏离本发明的范围。
[0025] 无透镜成像系统100提供简单且相对便宜的对如某类型的血细胞的粒子的检测。 因为无透镜成像系统100执行样品160的无透镜成像，故无透镜成像系统100的制造不需 要制造成像物镜，也不需要成像物镜相对于图像传感器110和/或光源130的校准；这简化 了无透镜成像系统100的制造，并减少了包含在无透镜成像系统100的材料的量，且提高了 紧凑性。因此，无透镜成像系统100可以提供比竞争的基于透镜的成像系统更紧凑和成本 有效的解决方案。
[0026] 在某些实施例中，流体腔室120的成像部分具有一个已知的体积，使得特定类型 的粒子的浓度可以从图像140检测出的粒子的数目推导出。在一个实施例中，无透镜成像 系统100是以静态模式操作，其中样品160首先被装载到流体腔室120中，然后被固定其 中，再由图像传感器110来成像。在另一个实施例中，无透镜成像系统是以流动模式操作， 其中样品160在流经流体腔室120时，由图像传感器110来成像。后面的实施例允许体积 超过流体腔室120的体积的样品可被成像。选择性地，样品160通过流体腔室120的流动， 在成像期间可被中断以产生一系列的图像140,每一个图像代表样品160不同部分的静态 的图像。无透镜成像系统100的这个实施例可以包括利用适当的机制将样品160栗送流经 流体腔室120。图像140,例如，是阴影图像或荧光图像。
[0027] 在完成样品160的成像之后，可以由流体腔室120中清理掉样品160,以制备用于 另一样品160的成像的传感器装置150,使得传感器装置150可重复使用于多个不同的样品 160的成像。
[0028] 图2A和2B显示传感器装置150(图1)的进一步的示例性细节。图2A显示传感 器装置150的横截面视图，其中横截面是取自传感器装置150的图像传感器110的平面。 图2B显示传感器装置150的横截面视图，其中横截面是取自图像传感器110的沿图2A的 线2B-2B的垂直的平面。
[0029] 光接收表面112是像素数组114的表面，或是，如图2B所示，设置在像素数组114 上的层210的顶部。在实施例中，光接收表面112和像素数组114之间的距离远小于被传 感器装置150探测的粒子162的大小。例如，光接收表面112和像素数组114之间的距离 小于这种粒子的直径，或其他相关的物理尺寸，例如长度或宽度的10%。在另一个实施例 中，流体腔室120的位置到像素数组114之间的最短距离远小于粒子162的大小。例如，最 短距离小于感兴趣的粒子的直径，或其他相关的物理尺寸如长度或宽度的10%。这两个实 施例的紧密接近有助于沉积在流体腔室120中的样品160,使用图像传感器110的无透镜的 成像（图1)。
[0030] 在图2A和2B的实施例中，光接收表面112,壁220,和盖230形成流体腔室120。 壁220是例如不透明的，而盖230至少部分是透光的。因此，光源130产生的光的至少一部 分可以穿过盖230而照射在流体腔室120的样品160上。壁220可以由黏附到光接收表面 112和盖230的柔性层来形成，如双面胶。可替代地，壁220可以由一个或多个黏合到光接 收表面112和盖230的刚性隔离物来形成。壁220也可被布置在像素数组114的一部分上， 例如，数组114的像素216上；另一方面，像素218位于流体腔室120下方，以便使在其中的 样本160可以成像。像素216和218是像素115(图1)的实施例。为了清楚说明，在图2A 和2B各图中只有一个像素218被标记。非位于流体腔室120下方的像素，如像素216,可以 是暗像素。暗像素是不接收光的像素，因此可用于评估电子的噪音，例如与像素的读出相关 联的数据。为清楚地说明，在图2B中不是所有的像素216被标记。
[0031] 像素数组114可包含多于示于图2A和2B中的像素，而不脱离本发明的范围。同 样地，像素数组114的较小或较大部分可位于流体腔室120之下，且流体腔室120可另具有 不同于图2A的形状，其也不脱离本发明的范围。例如，流体腔室120可以占据光接收表面 112的具有大纵横比的矩形部分。在一个实施例中，像素数组114的每一个像素218包括 微透镜，其可将光聚焦入射在像素上的光电二极管上。由于每一个这样的微透镜只能作用 于个别的像素218,它们无助于像素数组114的图像的形成。在另一个实施例中，像素数组 114的像素是无透镜的，其简化了传感器装置150的制造。同样地，不一定需要能使图像传 感器110俘获彩色图像的彩色滤波器，诸如拜尔滤波器（Bayerfilter)。因此，在某些实施 例中，图像传感器110是单色图像传感器。
[0032] 如图2A所示，流体腔室120包括两个流体端口 222和224。尽管图2A显示流体端 口 222和224是由传感器装置150边缘的光接收表面112与盖230之间的间