磁纳米材料和用于化疗栓塞的方法

专利名称：磁纳米材料和用于化疗栓塞的方法
磁纳米材料和用于化疗栓塞的方法相关申请的交叉引用本申请要求2010年3月8日提交的第61/311，647号美国临时申请的优先权，该申请的内容以引用的形式并入本文中。发明背景 本发明涉及磁纳米颗粒和包含该纳米颗粒的栓塞组合物。相关现有技术2000 年 9 月 26 日授权公告的 Wolfgang H. H. Gunther 等人的 US6, 123，920 公开了
包含复合纳米颗粒的磁共振造影剂。2007年7月5日公布的Wen Hsiang Chang等人的US2007/0154397公开了用于过热疗法的热敏性纳米结构。2005年11月8日授权公告的Shouheng Sun的US 6, 962, 685公开了用于制备磁纳米颗粒材料的方法和结构。来自中国专利局的相关中国专利2005年3月16日授权公告的F. Tang等人的03156712. 6 ;2005年6月29日授权公告的200310122436. X和2007年11月28日授权公告的 200610081252. 7 (中文)。Laurent A. Microspheres and nonspherical particles for embolization (用于栓塞的微球和非球形颗粒)Tech Vasc Interv Radiol. 2007 ;10 :248_56。Chu JP, Chen W, Li JP, Zhuang WQ, Huang YH, Huang ZM, YangJY. Clinicopathologic Features and Results of Transcatheter ArterialChemoembolization for Osteosarcoma(骨肉瘤的经导管动脉化疗栓塞的临床病理特征和结果)· Cardiovasc Intervent Radiol. 2007 ;30 :201_6。Vogl TJ,Gruber T,Balzer JO,Eichler K,Hammerstingl R,Zangos S. RepeatedTransarterial Chemoembolization in the Treatment of Liver Metastases ofColorectal Cancer prospective study (结直肠癌的肝转移治疗中的反复动脉化疗栓塞前瞻性研究)· Radiology. 2009 ；250 :281_9。Owen RJ. Embolization of Musculoskeletal Tumors (骨与软组织肿瘤的栓塞)· Radiol Clin North Am. 2008 ；46 :535_43。Udayasankar U, Chamsuddin A, Mittal P, Small WC. Diagnostic Imaging andImage-guided Interventions of Hepatobiliary Malignancies (肝胆恶性肿瘤的诊断成像和影像指导下的介入).Cancer Treat Res. 2008 ；143 :199-228。Cho K, Wang X,Nie S,Chen ZG,Shin DM. Therapeutic Nanoparticles for DrugDelivery in cancer (用于癌症药物递送的治疗纳米颗粒)· Clin Cancer Res. 2008 ；14 1310-6。Wang X, Yang L, Chen Z, Shin DM. Application of Nanotechnology in CancerTherapy and Imaging(癌症治疗和成像中的纳米技术应用)CA Cancer J Clin 2008 ；58 ；97-110。
Wang YX，Hussain SM，Krestin GP. Superparamagnetic Iron Oxide ContrastAgents Physiochemical Characteristics and Applications in MR Imaging(超顺磁性氧化铁造影剂MR成像中的生理化学特征和应用).European Radiology 2001,11,2319-2331。Corot C，Robert P，Idee JM, Port M. Recent advances in iron oxidenanocrystal technology for medical imaging(用于医学成像的氧化铁纳米晶体技术的新发展)· Adv Drug Deliv Rev. 2006 ;58 :1471_504。Alexiou C ；Arnold W ；Klein R J ；Parak FG ；Hulin P ；Bergemann C ；ErhardtW ；Wagenpfeil S ；Liibbe AS. Locoregional Cancer Treatment with Magnetic DrugTargeting(具有磁性药物祀向的局部区域癌症治疗).Cancer Research 2000，60，6641-6648。Wilson MW，Kerlan RK Jr, Fidelman NA，Venook AP，LaBerge JM, Koda J，Gordon RL. Hepatocellular Carcinoma !Regional Therapy with a Magnetic TargetedCarrier Bound to Doxorubicin in a Dual MR Imaging/Conventional AngiographySuite-Initial Experience with Four Patients (肝细胞癌在双重 MR 成像 / 常规血管造影介入室中釆用与阿霉素结合的磁性靶向载体的区域治疗-四位患者的初始经验).Radiology 2004;230:287-93。Liibbe AS ；Bergemann C ；Riess H ；Schriever F ；Reichardt P ；Possinger K ；Matthias M ；Dorken B ；Herrmann F ；Gurtler R ；Hohenberger P；Haas N ；Sohr R ；Sander,B ；Lemke AJ ；0hlendorf D ；Huhnt W ;和 Huhn D.Clinical Experiences with MagneticDrug Targeting a Phase I Study with 49-Epidoxorubicin in 14 Patients withAdvanced Solid Tumors (磁性药物祀向的临床经验患有晚期实体瘤的14位患者的49-表阿霉素的 I 期研究)· Cancer Research 1996，56，4686-4693。Just R ；Hoh C ；Vogl T ；Neese P ；Doemeny J ；Schechter M ；Varney R ；Stanton W ；Schiemann M ；Goldfarb P. A Phase I/II Single Arm Trial to Determine the Safety,Tolerability, and Biological Activity of Intrahepatic Delivery of DoxorubicinHydrochloride Adsorbed to Magnetic Targeted Carriers (MTX-DOX) in Patients withMetastatic Tumors in the Liver(确定肝转移瘤患者中吸附至磁祀向载体的盐酸阿霉素(MTX-DOX)的肝内递送的安全性、耐受性和生物活性的I/II期无对照实验).EuiOpeanJournal of Cancer(Supplement) 2003，1，S292-S293。Bendszus M， Klein R， Burger R， Warmuth-Metz M， Hofmann E， SolymosiL. Efficacy of Trisacryl Gelatin Microspheres Versus Polyvinyl Alcohol Particlesin the Preoperative Embolization of Meningiomas (Trisacryl 明胶微球与聚乙烯酉享颗粒在脑膜瘤的术前栓塞中的效力对比).AJNR Am J Neuroradiol. 2000 ;21 :255-61。Worthington-Kirsch R，Fueredi G，Goodwin S，Machan L, Niedzwiecki G，Reidy J，Spies J，Walker W. Polyvinyl Alcohol Particle Size for Uterine ArteryEmbolization(用于子宫动脉栓塞的聚乙烯醇颗粒尺寸).Radiology 2001 ；218 :605_6。 Pilgrimm 的 1992 年 11 月 3 日授权公告的 US5，160，725 及 W0-94/21240 公开了超顺磁颗粒和结合至该超顺磁颗粒表面的反应稳定剂的生理耐受分散体。
Fahlvik等人于1994年9月27日提交的PCT/GB94/02097公开了用作磁共振成像的造影剂的超顺磁纳米颗粒。Bracco的1995年11月7日授权公告的US5，464，696公开了适用于注射入患者血流的磁颗粒。该颗粒包含氧化铁核和包围该核的有机化学壳。Ilum的1990年2月27日授权公告的US4，904, 479公开了药物递送系统，其包含
胶体颗粒的悬浮液，每一颗粒均被亲水层覆盖。 加利福尼亚大学-Santa Cruz (2009年3月28日)。空的金纳米球显示出用于生物医学和其他应用的前景。http://www. sciencedaily. com/releases/2009/03/090322154415. htm.空的纳米晶体和如何大量生产它们(2004年5月28日)Science Beat，BerkeleyLab. http://www. lbl. gov/Science-Articles/Archive/sb/May-2004/02-MSD-hollow-nanocrystals. html.发明概述在实施方案中，公开了包含包封至少一个纳米颗粒的可生物降解的基质的栓塞组合物，其中所述基质的降解释放所述纳米颗粒。在实施方案中，纳米颗粒可以是空的，可以为超顺磁多孔纳米颗粒，并且可以包含治疗有效量的治疗剂。在实施方案中，基质可以包含PVA，治疗剂可以抑制癌症发展，并且可以用分离剂、靶向剂或者分离剂和靶向剂包裹纳米颗粒。在可选的实施方案中，公开了选择性堵塞患者血管的血流的方法，该方法包括下列步骤给予该患者栓塞组合物，以在所述患者血管中有意地诱导栓塞。在可选的实施方案中，公开了用于向患者递送治疗剂的方法，该方法包括下列步骤给予该患者包含该治疗剂的栓塞组合物；以及释放该治疗剂。在可选的实施方案中，所述方法进一步包括将所述栓塞组合物引入向所述患者的靶点区域供应血液的血管中。这样的局部化可以使用选择性导管并且所述靶点区域可以包括肿瘤。在可选的实施方案中，所述方法进一步包括施加磁场以安置栓塞组合物的步骤。在可选的实施方案中，公开了用于制备栓塞组合物的方法，所述方法包括将至少一个纳米颗粒埋入可降解的基质中从而形成栓塞组合物的步骤。在可选的实施方案中，纳米颗粒可以包含治疗剂。在可选的实施方案中，纳米颗粒可以是空的超顺磁纳米颗粒。在可选的实施方案中，所述基质抑制治疗剂的释放。在可选的实施方案中，所述治疗剂可以是抗癌剂。在可选的实施方案中，公开了用于抑制癌症发展的方法，所述方法包括用可降解的栓塞组合物抑制癌症的血液供应的步骤，所述栓塞组合物包含可降解的基质、多个磁纳米颗粒和治疗有效量的抗癌剂。在可选的实施方案中，将所述纳米颗粒埋入基质中，并且所述方法进一步包括下列步骤使部分纳米颗粒从运载血液供应的血管中漏出；以及在最接近癌症的位置释放抗癌剂。在可选的实施方案中，可以将所述纳米颗粒埋入基质中，并且所述纳米颗粒可以运载治疗剂，并且其中所述方法进一步包括下列步骤使部分纳米颗粒从运载血液供应的血管中漏出；以及使抗癌剂从纳米颗粒中释放。所公开的实施方案包括具有可变大小的磁颗粒，用于制备这些颗粒的方法和使用这些颗粒实现治疗剂的控释的方法。在可选的实施方案中，公开了多孔的磁纳米颗粒；所述颗粒可以是空的或可以包含聚合物或可以适于治疗剂的控释。在可选的实施方案中，公开了包含空的多孔磁纳米颗粒的药物递送系统。磁纳米颗粒可与聚合物结合。所述系统可以适于控制地释放治疗剂并且可以是化疗栓塞系统。在可选的实施 方案中，公开了治疗组合物，其包含多个纳米颗粒和基质。在可选的实施方案中，所述治疗组合物可以进一步包含药物活性治疗剂。在可选的实施方案中，使用其他实施方案的组合物局部递送治疗剂。在可选的实施方案中，所述颗粒可以具有基本预先确定的大小。按照如附图所例示的下列选定实施方案的详述，本文的主题的特征和优势将变得更加显而易见。将意识到，所公开和请求保护的主题能够在多个方面被修饰。因此，本文所列的主题在性质上应被视为例示性说明。附图简述图I示出实施方案的栓塞组合物的选择性导管递送。图2示出实施方案的纳米颗粒通过血管的孔的漏出。图3示出实施方案的纳米颗粒或栓塞组合物在个体体内的磁定位。图4示出实施方案的形成纳米颗粒和栓塞体以及使用它们进行化疗栓塞的过程。图5示出实施方案的氧化铁纳米颗粒的合成方案。图6A为实施方案的聚苯乙烯(PS)纳米球的SEM图像。图6B为图6A的聚苯乙烯(PS)纳米球的TEM图像。图6C和6D是实施方案的PS/Fe304纳米结构的TEM图像。图7A和7B是实施方案的氧化铁纳米壳在两个不同的放大率下的TEM图像。图8A是显示(从左至右)空的多孔氧化铁纳米壳、PVA和包含氧化铁纳米颗粒和PVA的栓塞组合物的两个实施例的照片。图8B示出单独的纳米颗粒。图8C示出未结合的PVA。图8D和8E是实施方案的包含氧化铁纳米颗粒和PVA的栓塞组合物的照片。图9a、9b和9c是实施方案的氧化铁纳米壳/PVA栓塞组合物在介质中的两个不同放大率下的照片。图9d、9e和9f是显示附着在瓶壁上的单个氧化铁纳米颗粒/PVA栓塞组合物在不同时间点(9d lhr、9e 4hr和9f 6hr)下降解的照片。

图10例示实施方案的栓塞组合物的破裂。发明详述定义在本文中，下列术语具有下面所列的含义在本文中，除非本文另外明确指出，单数形式“一(an)”或“该(the)”包括复数形式。因此，例如，表述包含“一种(a)化合物”的组合物包括两种或两种以上化合物的混合物，并且表述包含“一个(a) ”纳米颗粒的组合物包括包含任意较多纳米颗粒的组合物。在本文中，除非本文另外明确指出，术语“或者”通常以其包括“和/或”的含义使用。在本文中，术语“磁”包括超顺磁性、亚铁磁性和铁磁性的磁性能，并且提及磁颗粒是指具有这样的性能的颗粒。在实施方案中，本文所公开的纳米颗粒可以包含氧化铁的超顺磁形式。超顺磁性氧化铁是氧化铁的高磁性形式之一(其可以包括但不限于磁铁矿、非化学计量的磁铁矿、Y -氧化铁)，在O. 5特斯拉和约300K下，其磁矩可以大于约30EMU/gmFe。在这样的超顺磁材料中，当在一系列磁场强度下测量磁矩时，其可显示在高场下的磁饱和，并且在除去磁场时可以缺少磁共振。在本文中，“基质”是指聚合物或其他组合物，其可与纳米颗粒混合或轭合，并且可以构成凝胶或固体，或者可以使纳米颗粒聚集。在实施方案中，基质可以适于破裂或降解或可控制地释放纳米颗粒和/或治疗剂。基质可以包括一系列聚合物或适当的分子，并且这些可以是生物相容的。在实施方案中，基质可以为或可以包括一种或多种的聚[3-0-(4’_乙烯基苄基)-D-葡萄糖](PVG)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、明胶海绵、海绵胶、硅石、碳、葡聚糖、聚乳酸、聚羟基乙酸、聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)、羟磷灰石、层状双氢氧化物和藻酸盐。前述可能的基质化学制剂的一系列等价物和变体对本领域技术人员而言是显而易见的，并且可以从中选择以满足特定需求。应当理解，可以调节基质组合物以控制基质降解速率并随后控制与其结合的任何纳米颗粒或治疗剂的释放速率。在基质包含PVA的实施方案中，在某些实施方案中，可以通过选择不同分子量的PVA来调节基质的破裂性能，或者可以选择具有不同水解速率的PVA来确定期望的破裂和释放性能。在实施方案中，发现PVA 98和PVA 80适于某些应用，但应当理解，可以使用一系列可选的PVA或其他适当成分以满足特定需要。在可选的实施方案中，所用的PVA的分子量可以为约1，000至约100，000或4，000至约60，000、约9，000至约50，000,或可以为约1，000至5，000、约5，000 至 10，000、约 10，000 至 15，000、约 15，000 至 20，000、约 20，000 至 25，000、约 25，000至 30，000、约 30，000 至约 35，000、约 35，000 至 40，000、约 40，000 至 45，000、约 45，000至约 50，000、约 50，000 至约 55，000、约 55，000 至约 60，000、约 60，000 至约 65，000、约65，000 至约 70，000、约 70，000 至约 75，000、约 75，000 至约 80，000、约 80，000 至约 85，000、约85，000至约90，000、约90，000至约95，000、约95，000至约100，000或更高。在可选的实施方案中，PVA的水解水平(也称作水解速率)可以为约0%至约20%、约20%至约30%、约30%至约40%、约40%至约50%、约50%至约60%、约60%至约70%、约70%至约80%、约80%至约85%、约85%至约90%、约90%至约95%、约95%至约100%或者可以为约 80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 或约 100%。在其“水解速率”或“水解水平”方面描述了 PVA的组合物。可以通过水解聚乙酸乙烯酯(PVAc)来制备PVA (聚乙烯醇)，在这种水解反应中，PVAc的-00CCH3基团被-OH取代。“水解速率”或“水解水平”是指PVA的-OH的取代百分数。应当理解，在实施方案中，基质材料可以为可降解的或可生物降解的，这是指当暴 露于适当环境时，基质可以破裂或变得较不粘稠或失去其完整性。适当的环境可以包括但不限于血液、血浆、细胞间隙、体液、水环境等。应当理解，基质的破裂或降解可以包括基质的化学变化，但也可以仅反映或同时反映基质材料的稀释或基质内非共价键的断裂。因此，在实施方案中，基质的降解可以反映基质的物理变化，但可以不需要其实质的化学变化。在可选的实施方案中，可以通过基质暴露的环境中存在的酶或其他化学制剂促进基质的降解。还应当理解，基质可以包含选定的成分以使基质在诸如血液的第一环境内降解，和选定的其他成分以在诸如细胞间隙的其他环境中降解。因此，在实施方案中，基质可以在一段时期过后降解，由此推迟任何治疗剂的释放直至含该治疗剂的纳米颗粒分散或通过血管壁进入外周组织中。
在本文中，“纳米颗粒”或“颗粒”(这两个术语可互换使用)是指颗粒，其可以是空的，可以通过一个或多个开口或纳米孔穿孔，可以为多孔的，并且可以由磁材料组成，所述材料可以为超顺磁材料，并且可以包括金属氧化物，所述金属氧化物可以为氧化铁。在实施方案中，纳米颗粒可以被包裹，可以被轭合，并且可以与基质结合或包封入基质中。本文所用的术语纳米壳也是指空的纳米颗粒。当本文公开用于制备纳米颗粒的方法时，应当理解，这些方法仅以示例的形式提供，并且在具体的可选实施方案中，通过任何常规方法制备的各种不同的纳米颗粒均可以适用于本文公开的栓塞组合物。在实施方案中，无论是包衣的还是未包衣的，单个纳米颗粒的总大小或外直径可以为约 Inm 至约 500nm、约 Inm 至 50nm、约 Inm 至 20nm、约 5nm 至 15nm、约 50nm 至 lOOnm、约 50nm 至 lOOnm、约 50nm 至 150nm、约 50nm 至 200nm、约 50nm 至 250nm、约 50nm 至 300nm、约 50nm 至 350nm、约 50nm 至 400nm、约 Inm 至 lOOnm、约 Inm 至 150nm、约 Inm 至 200nm、约Inm 至 250nm、约 Inm 至 300nm、约 Inm 至 350nm、约 Inm 至 400nm、约 IOnm 至 50nm、约 IOnm 至lOOnm、约 IOnm 至 150nm、约 IOnm 至 200nm、约 IOnm 至 250nm、约 IOnm 至 300nm、约 IOnm 至350nm、约 IOnm 至 400nm、约 IOOnm 至 200nm、约 200nm 至 300nm、约 300nm 至 400nm、约 400nm至 500nm 或可以大于约 lnm、5nm、10nm、20nm、50nm、lOOnm、200nm、300nm、400nm、500nm 或小于约 500nm、400nm、300nm、200nm、lOOnm、150nm、lOOnm、50nm、40nm、30nm、20nm、IOnm 或 5nm,或者外直径可以落入相同的范围内。虽然各种不同的大小是可能的，但是在具体的实施方案中，纳米颗粒的直径可以选自下列范围约Inm至约500nm、约Inm至约400nm、约Inm至约300nm或约Inm至200nm,或约Inm至IOOnm或约50nm至300nm。这样的尺寸可以包括或排除任何包衣或轭合。本文公开的纳米颗粒可以是空的，可以是多孔的，并且可以包括开口或还可以被称作纳米孔的孔，其适于使包含在纳米颗粒内的治疗剂从纳米颗粒中释放。在实施方案中，基质可以与纳米颗粒结合或包含在纳米颗粒内或可以包裹纳米颗粒，并且可以允许包含或容纳在纳米颗粒内的治疗剂的控制释放。在实施方案中，可以修饰纳米颗粒以影响其疏水性或亲水性来修饰期望的治疗剂的释放。在本文中，纳米颗粒是“功能化的”或“包衣的”的陈述是指该纳米颗粒(有或无包衣)已经被处理以携带官能团。在实施方案中，这样的官能团可以为或可以包括胺、铵、烷基胺、二烷基胺、酰胺、羟基、醚、羧基、酯、硫醇、硫醚、烯、炔、NH2、N+H3, NHR、NR2、C (O) NHR、OH、OR、COOH、COOR、SH、SR、C = CH2、C = CHR、C = CR2、C e CH、C e CR、芳香剂(其中 R =包括直链和支链的烷基链、环结构及其组合)。在实施方案中，可以用各种不同的材料包裹纳米颗粒，或者可以使纳米颗粒与各种不同的材料结合，所述材料包括但不限于活性的、惰性的、两亲的、极性和非极性的、生物或化学活性材料，并且在实施方案中可能的衣料可以由下述材料组成或包括下述材料硅石、葡聚糖、聚乙二醇、聚乳酸、聚羟基乙酸、藻酸盐、聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)、羟磷灰石、层状双氢氧化物和藻酸盐。可以选择衣料来修饰纳米颗粒与同其结合的治疗剂或与基质或与二者的相互作用，所有的方式均是本领域技术人员容易理解的。在进一步的实施方案中，纳米颗粒可以进一步包含造影剂或者可以与造影剂结合或轭合，所述造影剂适于改善特定的检测形式，例如用于MRI。在实施方案中，通过将稳定剂化学连接至磁颗粒表面可以延长纳米颗粒的血液残留时间。在本文中，术语纳米颗粒的“轭合”是指纳米颗粒与化学制剂或材料的连接，并且术语“生物轭合”是指纳米颗粒与生物分子的轭合。在实施方案中，可以使纳米颗粒与任何期望的化学制剂、分子、配合 物、结构、生物分子、生物活性化学制剂等轭合。在实施方案中，为了特殊目的，可以使纳米颗粒与一系列药物、化学制剂或材料轭合，并且在具体的实施方案中，轭合的药物可以包括抗癌药。适当的生物分子可以包括但不限于蛋白、核酸、DNA、RNA、碳水化合物、脂质、抗体、凝集素、链霉亲和素、蛋白、酶、激素、维生素、配体、受体、药物、阿霉素、紫杉醇、顺钼、中药和各种生物或生物活性分子。本领域技术人员很容易选择适当的轭合物，包括生物轭合物和适当的轭合方法以满足特殊目的。通常可以通过共价连接实现轭合，但在实施方案中，可以使用其他形式的连接进行。在实施方案中，纳米颗粒的轭合物或衣料可以用于使纳米颗粒靶向特定细胞类型和位置或用于为了特定目的修饰纳米颗粒的性能。本领域技术人员容易理解如何作出适当的修改以实现这些目的。在实施方案中,可以用祀向剂将纳米颗粒包衣,或者使纳米颗粒与祀向剂轭合，并且在本文中，术语“靶向剂”(也称为定位剂)是指试剂或性能，其功能或目的是促进纳米颗粒或栓塞组合物在患者的期望靶点区域附近的定位。以实例而非限制的方式，靶点区域可以为或包括选定的组织、器官或细胞类型并且可以包括癌症并且可以为肿瘤。因此，在实施方案中，靶向剂可以包括例如适当的抗体、凝集素、蛋白、多肽、碳水化合物或脂质或前述的组合。在实施方案中，纳米颗粒可以包括金属氧化物。在实施方案中，氧化物可以为二价或三价金属的氧化物，可以为镧系或稀土金属的氧化物，或者可以为铁、钴、钛、锰、镁、镍、铜、锌、钒、铍、钡、锶、金、钯或钼的氧化物，或者可以为或可包括铝、镱、钇、锰或铬或可替换的金属的氧化物，或者前述的一种或多种的混合物，或者包括前述的一种或多种。考虑到金属的物理性质、成本、毒性等，本领域技术人员容易为了特定目的在这样的金属和金属的组合间选择。在特定的实施方案中，纳米颗粒可以为氧化铁纳米颗粒。在实施方案中，可以使用诸如表面改性的多种技术使纳米颗粒可溶于水。本领域技术人员会容易理解并实施一系列对纳米颗粒的修饰，例如单独的纳米颗粒与分子或聚合物或可生物降解的聚合物的另外的封装，所述分子或聚合物或可生物降解的聚合物例如聚乙烯醇(PVA)、聚乙酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、PLGA、聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)、葡聚糖、羟磷灰石、层状双氢氧化物和藻酸盐，并且例如用期望的官能团使纳米颗粒功能化。在本文中，术语“栓塞组合物”、“栓塞体”或“栓塞系统”是指包含至少一个纳米颗粒和基质的聚集体、团块、冷凝物或其他组合物。在实施方案中，栓塞组合物通常会包含多个纳米颗粒和基质，一起形成具有选定尺寸的主体。在具体实施方案中，栓塞组合物可以基本为球形或可以基本为立方形或基本为细长的或可以具有任何期望的形状。可以通过挤出、受控制地形成或聚合，通过剪切或任何其他成型方法使栓塞组合物成型。栓塞组合物可以具有任何期望的尺寸，并且在具体的实施方案中，它们的全直径可以为约Omm至1_、约Imm至2mm、约2mm至3mm、约3mm至4mm、约4mm至5mm或更大。在可选的实施方案中，栓塞组合物的直径可以为约O. 5mm至4臟、约Imm至3mm或约Imm至2mm，或者栓塞组合物的直径可以为约1.5_。在实施方案中，可以将栓塞组合物包衣，并且可以包括靶向剂、分离剂、赋形剂、治疗剂、缓冲剂、稀释剂等。在实施方案中，栓塞体可以为化疗栓塞体，并且可以包括用于在最接近靶点区域的位置释放的期望的治疗剂，所述靶点区域可以包括肿瘤。在本文中，术语“分离剂”或“稳定剂”是指化学制剂或试剂，其如使用者所期望的抑制、降低或调节纳米颗粒或栓塞组合物的聚集，或增强纳米颗粒或栓塞组合物的稳定性或血液残留时间，或改变纳米颗粒或栓塞组合物的理化性质。可以这种方式使用的稳定剂可以包括碳水化合物，例如寡糖和多糖，以及聚氨基酸、寡肽和多肽以及聚环氧烷(包括泊洛沙姆和泊洛沙胺)和其他材料。在实施方案中，纳米颗粒或栓塞组合物可以具有化学或物理地连接至其表面的亲水血-寿命-延长聚合物，以实例而非限制的方式，所述聚合物可以为功能化的聚环氧烷，例如甲氧基-PEG-磷酸盐，并且可以为末端功能化的线性聚合物。
在本文中，术语“堵塞”、“阻隔”、“阻塞”、“栓塞”等，如果在本文中与血管和通过血管的血流相关地使用，应当理解为它们的最宽的意思，并包括完全和部分地阻塞血管或通过血管的血流。应当理解，栓塞组合物可以用于堵塞、阻隔、阻塞或栓塞血管。在本文中，术语“化疗栓塞”是指堵塞、阻塞、阻隔或栓塞对靶点区域的血液供应，以及适当治疗剂在最接近靶点区域的位置的局部递送。可以通过栓塞组合物运载这样的治疗剂。在本文中，术语“支架”或“核”是指结构，纳米颗粒可以在该结构上或该结构周围形成、沉积或以别的方式产生。在具体的实施方案中，纳米颗粒可以通过以下步骤形成，产生具有期望大小的支架，在其上沉积纳米颗粒体，使纳米颗粒材料沉积，所述纳米颗粒材料可以为金属氧化物并且可以为氧化铁，进行到沉积的材料形成具有期望厚度、直径和性能的纳米颗粒，然后使支架降解，留下空的纳米颗粒。在本文中，术语“空的”应被广义地理解，并且可以包括任何形式的腔或凹槽、空隙或凹陷，或包括在纳米颗粒内的其他结构特征，其能够包含、支持或限制选定的可以为治疗剂的物质。因此，空的纳米颗粒可以具有单一的内腔，或可以包括一个或多个腔或管或开口，并且一个或多个这样的腔、管或开口可以与颗粒的外部环境相通，使得包含在颗粒内的物质由此能够与介质相通。在本文中，术语“多孔的”当与纳米颗粒相关地使用时是指纳米颗粒被设计为允许包含在该纳米颗粒内的给定作用剂的漏出或释放。在实施方案中，这样的作用剂可以为治疗剂。在实施方案中，可以使用适当的医疗设备递送或给予有机体或组织或细胞或患者所公开的纳米颗粒，并且可以注射所公开的纳米颗粒或通过导管或任何其他常规或适当方法口服、局部、经皮、皮下、腹膜内、眼内、颅内、脑室内、脑内、阴道内、子宫内、口服、经鼻、直肠或肠胃外(例如静脉内、脊柱内、皮下或肌内)、皮下、血管内给予所公开的纳米颗粒，这些都是本领域技术人员容易理解和实施的。在可选的实施方案中，可以全身或局部递送所述纳米颗粒，或者可以使用一系列本领域技术人员容易理解和实施的常规方法改变它们的递送或行为。在实施方案中，可以通过内部或外部施加的磁场引导、驱使、帮助或促进将纳米颗粒递送至期望的靶点区域。在本文中，术语“癌症”或“恶性肿瘤”或“肿瘤”是指并包括所有类型的癌症，其包括但不限于膀胱癌、脑癌、乳腺癌、肝癌、子宫颈癌、结直肠癌、子宫癌、食道癌、霍奇金淋巴瘤、肾癌、喉癌、血癌、唇癌、肺癌、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌和甲状腺癌。该术语也包括已发生的癌症和所有类型的可能具有或被预测为具有发展成为癌症细胞倾向的癌变细胞。在本文中，术语“治疗剂”是指对个体具有现时的或潜在的治疗效果的任意活性药物成分或任意作用剂。在实施方案中，可以将任意治疗剂与适当的赋形剂混合或结合。在实施方案中，所述治疗剂可以是抗癌剂，其可以是适于抑制癌症或癌细胞的发展的作用剂。 “抑制”是指该作用剂可以预防或减缓或改变癌细胞的分裂或存活或新陈代谢或化学过程或成熟或其他方面。在本文中，术语“递送”或“引入”治疗剂是指将治疗剂施用、注射、给药、给予或以任何方式递送或引入患者或个体身体的任何部分。在本文中，术语“控释”是指在控制的或预定的时间内或按照预定的释放谱从纳米颗粒或从纳米颗粒群释放治疗剂，或者在预定的时间内或按照预定的方式从聚合物或其他基质释放纳米颗粒。在实施方案中，可以通过改变纳米颗粒制剂中颗粒对基质、聚合物或轭合物的比例，通过改变与颗粒结合的基质、聚合物或轭合物，通过改变纳米颗粒的孔的大小或通过本领域技术人员已知的这样的其他类型的操作和改进来改变治疗剂或纳米颗粒或纳米颗粒群的控释方式或释放时间过程。可以任何常规药物形式配制实施方案的组合物，其包括但不限于悬浮剂、分散剂、粉末剂等，并且可以包含水介质(例如用于注射剂的水)，并且可以包含其他成分以调节摩尔渗透压浓度、pH、粘度和稳定性。在实施方案中，组合物可以为悬浮剂的形式，该悬浮剂与血液是等张的并且等氢的。例如，可以通过添加诸如氯化钠或氯化钾的适当的盐，诸如葡萄糖(右旋糖)、乳糖、麦芽糖或甘露醇的低分子量糖或其他适当化学制剂或化学制剂的组合来制备等张悬浮剂。可以通过添加适当的酸或碱或通过使用诸如磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、硼酸盐、酒石酸盐和葡糖酸盐的缓冲剂来实现等氢。还可以通过添加抗氧化剂和螯合剂来改变实施方案的化学稳定性，所述抗氧化剂例如抗坏血酸或焦亚硫酸钠，所述螯合剂例如柠檬酸、EDTA钠和EDTA钠钙。在实施方案中，还可以添加赋形剂和稳定剂以改进制剂的物理稳定性。在本文中，术语“载体”或“赋形剂”是指并包括所有适当的组合物，其在与组合物的其他成分相容的意义上会是可接受的，并且对接受者没有显著有害性。载体或赋形剂能够为固体或液体或二者，并且可以与本发明的化合物配制成单位剂量的组合物，例如栓塞组合物或栓塞组合物类，以重量计，其能够包含O. 05%至95%的活性化合物。这样的载体或赋形剂包括惰性填充剂或稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、溶液延缓剂、再吸收加速剂、吸收剂和着色剂。适当的粘合剂包括淀粉、明胶，诸如葡萄糖或β -乳糖的天然糖，玉米甜味剂，诸如阿拉伯树胶、黄芪胶或藻酸钠的天然和合成树胶，羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。具体实施方案的赋形剂的可能成分可以为或可以包括甘露醇、预胶化淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素醚衍生物、明胶、蔗糖、柠檬酸盐、没食子酸丙酯、乳糖、绵白糖、氯化钠、葡萄糖、脲、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸、硅酸钙、磷酸钾、可可脂、硬化植物油、高岭土等，所有这些对本领域技术人员而言是显而易见的。参照图I至图10描述请求保护的和公开的主题的实施方案。图中使用的标记的和各自的标号包括栓塞组合物100、导管102、血管104、肿瘤106、小血管104 (其可以为动脉或小动脉)和较窄血管108 (其可以为小动脉或毛细血管)、血管壁109、血管腔112、血管壁的孔110、纳米颗粒120、基质122、治疗剂130、磁场140、用于产生磁场的磁铁或其他或等价设备142、身体或个体/患者150、血管壁中的细胞152 ;聚苯乙烯核或支架200、纳米壳壁210、纳米壳内的腔230、可以为毛细血管、小静脉或静脉的传出血管105。第一实施方案 在第一实施方案中，公开了栓塞组合物，和栓塞组合物在选择性堵塞患者血管或向患者期望靶点区域递送治疗剂中的用途。栓塞组合物可以包含基质和至少一个纳米颗粒。基质可以为可生物降解的并且可以包封或约束至少一个纳米颗粒。在实施方案中，基质的降解可以释放纳米颗粒。在实施方案中，组合物可以包含多个纳米颗粒。在可选的实施方案中，纳米颗粒可以是空的，可以是超顺磁的，并且可以为多孔的，并且可以包含可以是抗癌剂的治疗剂。栓塞组合物和纳米颗粒可以包含治疗有效量的治疗剂。基质可以包含PVA，治疗剂可以适于抑制癌症发展，并且可以用分离剂或靶向剂或者分离剂和靶向剂包裹纳米颗粒。特别参照图4、5和10，纳米颗粒120可以是多孔的，并且可以包含可以是金属氧化物的金属化合物或可以由其组成，所述金属氧化物可以为氧化铁。可以将纳米颗粒120埋入或封入基质122中，并且基质和纳米颗粒可以一起形成检塞组合物100。基质122可以为可降解的，并且可以为可生物降解的，并且可以包括一种或多种可生物相容的聚合物，例如聚乙烯醇(PVA)或其他适当的可选物以形成直径可以为数毫米的栓塞组合物100，并且直径可以为约1.5mm。应当理解，这些尺寸仅是示例性的，并且可以针对具体应用进行调节。本文中其他地方列出了一系列可选的尺寸和基质组合物。在实施方案的变体中，纳米颗粒120可以包含可以是抗癌剂的治疗剂130。纳米颗粒120的直径可以为约100nm-200nm，但可以形成任意其他适当尺寸，并且本文中其他地方列出了一系列可选尺寸的实例。颗粒可以具有空核(即它们可以为纳米壳)，或者其中可以具有多个孔(也称为纳米孔)。可以用治疗剂130或者可以包含抗癌剂或抗癌剂组合的作用剂填充纳米颗粒120，或者使治疗剂130或可以包含抗癌剂或抗癌剂组合的作用剂与纳米颗粒120结合。基质122可以为可生物降解的或可降解的，并且可以包括一种或多种可生物相容的聚合物，例如聚乙烯醇(PVA)。在特别参照图1、4和10 —般地描述的实施方案的其他变体中，公开了选择性堵塞患者血管104或108的血流的方法,所述方法包括给予患者实施方案的栓塞组合物100的步骤，以在患者血管104、108中有意地诱导栓塞。可以使用导管102将栓塞组合物引入血管中。因此，在操作中，可以将栓塞组合物100或多个这样的栓塞组合物引入指向靶点区域的血管104，所述靶点区域可以为或可以包括肿瘤106。可以看出，随着栓塞组合物100被运入小血管108，它们最终会到达栓塞组合物100的直径大于较小血管108的内径(其可以为小动脉或毛细血管)的点，然后不能进一步移动，被嵌入血管腔112的血管壁109之间。栓塞组合物100的嵌入可以导致通过血管104、108的血流的部分或完全阻隔或堵塞，如图10所示。将化疗栓塞组合物100引入期望位置的这种方法可以将对其他组织的副作用最小化。一旦栓塞组合物100嵌入血管104或108中，则如图10、图4和图2所示，栓塞组合物100的基质122可以降解，从而可以将封入或埋入基质122的纳米颗粒120释放，以及与其结合的任意治疗剂130。在实施方案的变体中，纳米颗粒120可以包含如130所图示的治疗剂，并且基质122的降解可以释放治疗剂130。应当理解，通过改变可以涂敷以封装栓塞组合物100的基质122或任意外层的组成，或改变纳米颗粒自身的性质，可以受控的方式释放纳米颗粒和任意治疗剂130，例如可以在期望的时间段内，延迟或延时释放。如果栓塞组合物100已经被定位在血管108内，所述血管108可以为供给肿瘤106的小的动脉或小动脉，则会局部释放治疗剂130。应当理解，在基质材料防止或限制治疗剂从纳米颗粒120释放的实施方案中，期望给基质提供允许纳米颗粒120离解以便通过毛细血管壁，而仍然保持足够的结合的基质材料以防止治疗剂立即释放的降解性质。因此，对于某些应用，可以期望基质以纳米颗粒能够在血管108内离解，但其中的任意孔要花费较长时间变得畅通无阻，使得治疗剂在周围组织而不是血管108腔内释放的速率破裂。在实施方案的其他变体内，公开了用于给患者或患者内的靶点区域递送治疗剂130的方法，所述方法包括给予患者可以包含治疗剂130的纳米颗粒120的步骤。纳米颗粒120可以包括在栓塞组合物100中。给患者递送治疗剂130可以包括下列步骤给予患者实施方案的栓塞组合物100和释放治疗剂，其中所述栓塞组合物100包含治疗剂130。所述方法可以进一步包括将栓塞组合物100引入向所述患者的靶点区域供给血液的血管104、108。靶点区域可以为或可以包括肿瘤。递送治疗剂可以包括降解栓塞组合物100的基质122以释放治疗剂130。如图2和图10所例示的，在某些情况下，肿瘤106或靶点区域的脉管系统可以是漏的，由此纳米颗粒120可以通过可以为毛细血管的血管的壁中的细胞152间的开口 110从血管108或104中漏入肿瘤106的间质组织。纳米颗粒120由此可以在该位置递送治疗剂130。在脉管系统不漏的个体或患者身体150的其他区域中，颗粒通常不会从血管中漏出。纳米颗粒可以在肿瘤内和周围聚集，并且随着基质成分或其他密封剂的降解，抗癌剂或其他治疗剂接着能够在肿瘤区域内缓慢释放。另外，纳米颗粒可以具有在肿瘤细胞内聚集的能力，这导致药物的细胞内浓度增加。在实施方案中，这可以通过用适当的靶向剂包裹纳米颗粒来帮助或促进，所述靶向剂任选包括适当的化学制剂、氨基或适当的活性抗体。因此，可以通过将栓塞组合物100安置在期望的靶点区域内或周围来定位治疗剂130的递送。如图3所例示的，在可选的实施方案中，可以通过使用由集中在身体靶点区域的磁铁或其他适当设备142产生的施加磁场140将纳米颗粒120和栓塞组合物100定位在个 体体内，所述靶点区域可以包括肿瘤106或其他靶点组织。类似地，在实施方案中，可以通过磁共振成像将纳米颗粒120和栓塞组合物100的分布可视化。在图3中可以看出，可以使用导管102将栓塞体100或纳米颗粒120引入动脉或其他血管104。栓塞体或纳米颗粒会在血流中被运载至可以为毛细血管或小动脉的较窄血管108，然后将这些导入传出的血管或静脉105。施加磁场140可以阻止纳米颗粒120和/或栓塞组合物100移出受磁场140支配的区域，并且栓塞体和纳米颗粒也可以在磁场影响下积极散布至周围组织中。栓塞组合物被引入后，它们可以嵌入较小血管108内，并且可以在这里破裂，释放纳米颗粒，接着纳米颗粒在施加磁场140影响下从血管108中漏出。应当理解，如果用治疗剂130装满纳米颗粒120,则该作用剂可以与纳米颗粒120 —起被运入周围的组织中。应当理解，纳米颗粒120可以被设计为在基质122降解时结合的治疗剂130不被立即释放，而是进一步被延迟或控制。例如，可使纳米颗粒120与比大部分基质122降解速度慢的基质组合物结合，或者可以化学修饰纳米颗粒120以延迟或控制治疗剂130从纳米 颗粒120中的释放或离解。虽然实施方案的前述解释关注纳米颗粒和栓塞组合物在治疗肿瘤中的用途，本领域技术人员容易理解实施方案及其变体可以平等用于治疗由适当血管供应的任何其他组织或结构。本领域技术人员容易如具体应用所期望的那样对纳米颗粒和治疗剂的大小和组成作出这样的改变，并且容易选择用于给药的适当的治疗剂和方法以及定位以满足全部可能的应用。第二实施方案在实施方案的第二系列中，公开了用于制备一个或多个包含纳米颗粒的栓塞组合物100的方法，所述方法包括将至少一个纳米颗粒120埋入可降解的基质122的步骤。在可选的实施方案中，纳米颗粒120可以包含治疗剂130，并且基质122的降解可以释放纳米颗粒120，并且纳米颗粒120可以释放治疗剂130，并且可以可控制地释放治疗剂130。在实施方案的变体中，纳米颗粒120可以是空的超顺磁的纳米颗粒。在实施方案的变体中，基质可以抑制治疗剂从纳米颗粒中的释放。在实施方案的变体中，治疗剂可以是抗癌剂。在实施方案的变体中，可以用分离剂或靶向剂或者分离剂和靶向剂包裹纳米颗粒。还公开了用于制备用于栓塞组合物的空的磁纳米颗粒的方法，所述方法包括在可生物降解的核上沉积磁材料的步骤。实施方案的纳米颗粒可以是多孔的。通常参照图5例示所述方法。如图5A和5B所示，提供具有适当大小的可降解核200，并且所述可降解核200可以为聚苯乙烯(PS)核，并且在其上沉积纳米颗粒壳210，并且纳米颗粒壳210可以为Fe304。因此，图5B例示的结构表示组成为PS/Fe304的纳米颗粒。沉积步骤可以持续一段期望的时间，因此较短的沉积时间可以导致较薄的纳米颗粒壳，如图5C所示，如果允许沉积继续进行，则可以产生较厚的有壁的纳米颗粒5E。当通过煅烧或其他适当处理降解核或支架时，则将产生分别如图和F所示的具有壁210和内腔230的较薄的或较厚的有壁的纳米壳/纳米颗粒。在实施方案中，支架或核200可以是平均直径为200nm的带负电的羧基稳定的聚苯乙烯(PS)胶乳。然后，可以通过在六亚甲基四胺的存在下，将支架颗粒与含FeCl3的乙二醇水溶液混合在支架颗粒的表面上沉积氧化铁。进行该步骤的一个示例性方法的其他细节在实施例中列出。如图6C和6D所例示的，可以洗涤并干燥可以为PS/Fe304复合物的沉淀的包衣的核/纳米颗粒组合。然后可以通过任何适当方法除去核，如果所述核为PS支架，则可以通过在适当温度并在适当条件下煅烧除去。在实施方案中，可以排除氧，并且可以在约400°c至约500°C下进行煅烧。一个用于从形成的纳米颗粒中除去核的示例性步骤的细节在实施例中给出。纳米颗粒可以为介 孔氧化铁纳米壳，其实例如图7所示。在实施方案中，在第一合成步骤中，通过连续调整可以将核或支架的平均尺寸控制为100nm-200nm,然而应当理解,通过适当调节合成步骤，可以将核颗粒的大小调节至期望直径范围内，其可以为约IOnm至约50nm、约50nm至约lOOnm、约IOOnm至约150nm、约150nm至约200nm、约200nm至约250nm、约250nm至约300nm,或大于约300nm,或小于约IOnm 或约 IOOnm 至约 300nm。在实施方案中,通过在适当的支架上沉积形成的合成的纳米颗粒(纳米壳)可以为几乎单分散的并且可以为氧化铁纳米壳。可以通过适当调节用于沉积纳米颗粒材料的条件来控制它们的平均大小。在具体的实施方案中，纳米壳的直径可以为约150nm至200nm。通过TEM表征的这样的纳米颗粒的实例如图7所示。应当理解，可以调节纳米颗粒的直径至落入许多不同范围内，本领域技术人员可以在该范围内选择。例如，在具体的实施方案中，形成纳米颗粒的纳米壳的直径可以为约IOnm至50nm、约50nm至lOOnm、约IOOnm至约150nm、约 150nm 至约 200nm、约 200nm 至约 250nm、约 250nm 至约 300nm、约 300nm 至约 400nm,或大于约400nm。在具体的实施方案中，可以本领域技术人员容易理解的一系列方式降解核材料，并且以本领域技术人员容易理解的方式通过适当改变反应条件轻易地调节核的大小和金属或金属氧化物、纳米颗粒的厚度和性质。在该方法的一个变体中，可以通过使用聚苯乙烯丙酸酯模板法来制备直径为约200nm的氧化铁纳米颗粒。一个适当的核或支架可以为平均粒径为约150nm至200nm的带电的羧基稳定的聚苯乙烯(PS)胶乳。应当理解，能够使用其他的尺寸和化学制剂，并且本领域技术人员容易选择和实施。这种一般类型的模板的制备如图6A和6B所示。图6A为PS纳米球的扫描电镜(SEM)图像，图6B为实施方案制备的PS纳米球的透射电镜(TEM)成像。对于PS模板或核，可以在乳剂中使用作为表面活性剂的十二烷基硫酸钠和作为引发剂的过硫酸铵共聚苯乙烯和丙烯酸单体。苯乙烯和丙烯酸的比例可以为约100 2 (w/w)，并且可以在标准条件下进行反应，所述标准条件可以包括排除氧气和机械搅拌。本领域技术人员容易识别并实施其他可选的核材料和方法以实施它们。一旦制备了核或支架，就能够制备并在核上沉积可以为或包括金属氧化物的颗粒体。在具体的实施方案中，金属氧化物可以为氧化铁，但本领域技术人员容易识别并实施可选的适当材料。图6C和6D分别为PS/Fe304纳米结构的TEM成像。在实施方案的一个变体中，可以按下列方法实现金属氧化物沉积可以将可以为氯化物盐的适当的金属化合物溶解在适当的溶剂中并与核颗粒混合。当金属为铁时，化合物可以为FeCl3，溶剂可以为添加了六亚甲基四胺的乙二醇水溶液。例如，可以通过加热或其他适当调节处理混合物，根据考虑的金属氧化物和期望的参数，本领域技术人员容易识别并实施所有这些调节。当金属为铁时，可以加热混合物至80°C或其他适当温度持续一段期望的时间，如果期望，则排除氧气，以便沉淀(PS/Fe304)颗粒。接着，能够通过在适当条件下和适当温度下煅烧来除去PS核。例如，可以在氮气存在下，在约400°C -500°C下煅烧约3h。图7显示使用公开的方法获得的氧化铁纳米颗粒(纳米壳)。应当理解，本领域技术人员容易调整用于核和颗粒的材料，用于制备核的方法，用于沉积核周围颗粒体的方法和用于降解核以释放空的或多孔的纳米颗粒的方法以满足具体需要。在实施方案中，当新合成的纳米颗粒为氧化铁纳米颗粒时，已经发现纳米颗粒可以为几乎单分散的。在一实施方案中，可以将纳米颗粒的平均或中值大小控制为直径为约IOOnm 至约 200nm、或约 125nm 至约 175nm、或约 135nm 至 165nm、或约 140nm 至约 160nm、或约145nm至约155nm,并且在具体的实施方案中，直径可以为约50nm。在实施方案的其他方面中，纳米颗粒可以在基质中聚集以形成具有期望大小的栓塞组合物。在特定形式的实施方案中，栓塞组合物的直径可以为约I. 5_，或者可以为更大或更小，并且可以是基本球形的固体或半固体栓塞组合物。在实施方案的变体中，基质可以为或可以包括PVA并且可以具 有任意期望的形状或稠度。图8显示实施方案的栓塞组合物的实例。图8A从左至右显示的是单独的空的多孔的氧化铁纳米壳、单独的PVA基质，和氧化铁壳/PVA组合物(栓塞组合物)的两个实例的照片。栓塞组合物的示例性实例为在左侧的氧化铁纳米壳/PVA (I O. 5比)复合物(I. 5_球)，和在右侧的氧化铁纳米壳/PVA(1 1.5比)复合物(I. 5mm球)。图8B至E为较高放大率的照片，并且分别显示氧化铁纳米材料(8B) ；PVA(8C);标准氧化铁纳米材料/PVA复合物(I. 5mm, I O. 5纳米壳/PVA比)(8D)和氧化铁纳米壳/PVA复合物(I. 5mm球，1:1.5纳米壳/PVA比)(SE)。应当理解，通过调节制备步骤，在方法的变体中，可以使氧化铁纳米壳/PVA复合物的表面进一步平坦。氧化铁纳米壳与PVA间的比规定了基质破裂和纳米颗粒和/或纳米颗粒保持的治疗剂控释的速率。在实施方案中，基质中较高百分比的PVA含量可以降低纳米颗粒内保持的治疗剂的释放速率，反之亦然，但是如本领域技术人员所理解的那样，具体组合物的性质会通过常规实验并用适当基质材料的性质的共识确定。一旦合成，可以例如在乙醇/水混合物中超声分散纳米颗粒，然后可以添加期望量的预膨胀的PVA以形成栓塞组合物。可以在真空下干燥所得的栓塞组合物。纳米颗粒与基质的比例，基质的性质将规定治疗剂的控释速率。即，栓塞组合物包含氧化铁颗粒和PVA基质时，较高的PVA含量可以降低治疗剂的释放速率，反之亦然。还已经发现，在某些实施方案中，使用诸如PVA98(其约98% -99%可以被水解)的具有较高水解水平的PVA降低基质溶解速率，然而诸如PVA80 (其约80%可以被水解)的水解水平较低的PVA增加所述速率。在具体实施方案中，使用PVA98和PVA80的混合物以控制基质的溶解速率在用于治疗目的的适当界线内。在图9中特别显示了适当基质材料抑制埋入的纳米颗粒内储存的作用剂释放的能力。图9a、9b、9c是氧化铁纳米壳/PVA复合物球在不同放大率下在介质中的照片。在图9d、d、f中，显示了在重力下在不同时间点(9d I hr、9e 4hr、9f 6 hr)附着于瓶壁的一个氧化铁纳米壳/PVA复合物球。可以看出，氧化铁纳米颗粒从PVA基质中逐渐离解。图9d、9e、9f所示的实例使用了约I : 2的，分子量为约9，000至50，000，氧化铁与PVA的比为约I : I. 5的PVA98和PVA80的混合物。已经发现，具有较高水解速率的PVA的使用能够减慢离解过程。基质性质的调节由此能够调节诸如治疗剂的作用剂从埋入的纳米颗粒和由此从栓塞组合物中释放的速率。在一个实例中，将约6mg的治疗剂溶解在约O. 6ml的水中。然后，加入约30mg的氧化铁纳米壳和溶液。真空蒸发溶液中的水。将装载药物的氧化铁纳米颗粒分散入PVA溶液中，真空干燥混合物以得到复合物材料。在实施方案中，可以多种常规方式剪切或定型包含纳米颗粒并封装基质的栓塞组合物以形成期望的形状和大小。在实施方案中，可以将栓塞组合物剪切为可以具有任意期望尺寸的球体，但其直径可以为约I. 5mm,或可以高至或大于约O. 1mm、O. 2mm、O. 3mm、
0.4mm、O. 5mm、I. Omm>I. 5mm、2. 0mm、2. 5mm、3. 0mm、3. 5mm、4. Omm 或大于 4. 0mm,或其直径可以在下限为约O. 5謹、I. Ctam、I. 5謹、2. Ctam、2. 5謹、3. Ctam、3. 5謹、4. Omm-上限可以为约O謹、
1.5mm、2. 0mm、2. 5mm、3. 0mm、3. 5mm、4. Omm 或 4. 5mm 的范围内，或者可以为约 0. 5mm 至约3mm、约I. Omm至2. 5mm、或约I. Omm至约I. 5mm。在具体的实施方案中，栓塞组合物的直径可以为约O. 2_至约2_。栓塞组合物可以具有任意期望的形状，并且可以为球形、卵形、平的、立方体形、细长的、圆锥形、规则的、不规则的或任意期望的形状和任意期望的大小。本领域技术人员将容易选择用于具体应用的适当的形状和大小，并且将容易理解如何用常规实验和调节方法调节这样的参数。虽然可以改变基质厚度和浓度以控制诸如治疗剂的作用剂的释放速率，但也可以用明胶或具有期望性质的任何其他适当材料包裹栓塞组合物。因此，例如，用基质材料的添 加层或用明胶或用适于调节栓塞组合物开始破裂的时间的其他材料或用适于改变栓塞组合物的表面或其他化学或物理性质的其他材料包裹栓塞组合物。纳米颗粒/基质/药物复合物材料的制备和化学释放在实施方案中，可以用化学制剂填充合成的纳米颗粒，所述化学制剂可以为治疗齐U，所述治疗剂可以为抗癌剂，例如紫杉醇、阿霉素、顺钼或其他适当治疗剂，所有这些对于本领域技术人员都是显而易见的。可以用含期望化学制剂的溶剂孵育纳米颗粒，然后与膨胀的基质材料溶液混合。在实施方案的一个版本中，基质材料可以为或包括PVA。为了将治疗剂限制在纳米颗粒中，可以以本领域技术人员容易理解的多种方式改变治疗剂和纳米颗粒。例如，可以使治疗剂的分子与具有期望性质的其他载体分子或赋形剂混合或结合，所述期望性质例如调整包封和释放速率所必须和期望的增加的电荷、亲水性或疏水性。类似地，可以改变或处理纳米颗粒的内表面和/或其中的任何纳米孔以赋予期望的表面性质，例如改变的亲水性、疏水性，或者携带适于与特定治疗剂结合的具体的化学基团。一种可能的改变类型是用甲硅烷基化作用剂处理。特别地，可以修饰纳米颗粒以便使其较亲水以更好地保持亲水治疗剂，而当将它们用于运输较疏水的作用剂时，可以处理颗粒以使其较疏水。可选的实施方案和变体在可选的实施方案中，公开了用于抑制癌症发展的方法，所述方法包括用可降解的栓塞组合物抑制癌症的血液供给，所述栓塞组合物包含可降解的基质，多个磁纳米颗粒，以及治疗有效量的治疗剂。该方法可以进一步包括使用导管将该栓塞组合物引入血液供给中。以与本文公开的其他实施方案相同的方式实施所述方法。在实施方案中，包含纳米颗粒和基质的栓塞组合物的直径可以为约O. 5mm至4mm,并且可以为约1-1. 5mm或约I. 5mm至2mm,或可以为约Imm至2mm。可以通过选择的导管将它们递送至肿瘤的供给动脉。递送后，这些栓塞组合物可以阻塞或堵塞供给肿瘤的小的动脉或小动脉，使得肿瘤失去血液供应或使得肿瘤的血液供应减少。本领域技术人员容易明白，在可选的实施方案中，所述栓塞组合物可以较大或较小以满足具体需要。通过本领域技术人员容易理解的修饰，通过使用施加磁场以升高纳米颗粒的温度，本文公开的方法和试剂还能够用于磁控制的过热疗法，或可以用于一系列其它疾病状态的治疗。
还预期在实施方案中，可以将包含治疗剂的纳米颗粒通过静脉递送至患者的身体。用于递送纳米颗粒和栓塞组合物的多种方法间的选择是本领域技术人员容易理解和选择的。在进一步的实施方案中，公开了包括空的磁纳米颗粒或多个这样的纳米颗粒的药物递送系统，所述药物递送系统可以形成栓塞组合物并且可以包括用于治疗剂的控释的聚合物或生物分子或其它材料。在实施方案中，可以通过调节纳米颗粒和基质的相对含量或通过修饰纳米颗粒或基质的性质来调节这样的控释的性质。在进一步的实施方案中，公开了栓塞系统或化疗栓塞系统，其可以包括一种或多种栓塞组合物，所述栓塞组合物可以使用实施方案的纳米颗粒，并且可以用于递送可为抗癌剂的治疗剂。在进一步的实施方案中，其它实施方案的组合物用于局部递送治疗剂。
实施例
仅以例示而非限制的方式提供下列实施例迸述制备氧化铁纳米壳纳米颗粒通过使用如图5所示的聚苯乙烯丙烯酸酯模板法制备了直径为200nm的介孔氧化铁纳米壳。简言之，还如图6A、6B所示制备了平均直径为200nm的带负电的羧基稳定的聚苯乙烯(PS)胶乳(图5A)。使用作为表面活性剂的十二烷基硫酸钠和作为引发剂的过硫酸铵在乳剂中共聚苯乙烯和丙烯酸单体(100 2 w/w)D在氮气中于70°C在速度为350rpm的机械搅拌下进行反应。通过水中的三个离心和分散循环纯化PS颗粒。然后在乙二醇水溶液(5ml)中,在PS纳米颗粒和六亚甲基四胺(O. 4g)的存在下添加FeCl3(Ig)。在氮气下加热混合物至80°C，持续3h。如图6C、6D所例示的，在50°C下洗涤并干燥沉淀(PS/Fe304)(图5B、C、E)。可以看出，可以通过改变沉积时间调节金属氧化物纳米颗粒的厚度(图5B、C、E)。通过在400°C _500°C下，在没有或基本没有氧气的情况下，通过煅烧除去PS核，时间为3h。这可以通过在氮气下进行煅烧实现，并且如图7、 和5F所示的获得了具有期望厚度的介孔氧化铁纳米壳。在特殊的实施例中，合成的氧化铁纳米壳可以为几乎单分散的。它们的平均大小可被控制在约150nm-200nm的范围内，并且被TEM成功地表征了，并显示在图7中。这些氧化铁纳米颗粒/纳米壳可用于药物包封和PVA混合。用PVA混合氧化铁纳米壳以形成基本均勻的I. 5mm的基本为球形的固体作为化疗栓塞组合物。例如，制备了氧化铁纳米壳/PVA(1 0.5)复合物(I. 5mm球)和氧化铁纳米壳/PVA(1 1.5)复合物(I. 5mm球)，并显示在图8中。通常，将氧化铁纳米壳超声分散在乙醇/水混合物中至少30min，然后加入在水中预膨胀的选择量的PVA。真空蒸发溶液中的水。将装载药物的氧化铁纳米颗粒分散入PVA溶液中，真空干燥混合物以形成复合材料。氧化铁纳米壳与PVA的比会决定控释速率。即，预期较高的PVA含量百分数会降低释放速率，反之亦然，但如本领域技术人员所理解的，具体组合物的性质会通过常规实验确定。在变体中，能够将PVA98和PVA80的混合物用于控制适度的基质溶解速率。具有较高水解水平的PVA可以降低基质的溶解速度，例如约98 % -99 %可以被水解的PVA98，然而，具有较低水解水平的PVA可以增加溶解速度，例如约80%可以被水解的PVA80。
氧化铁纳米壳/PVA/药物复合材料的制备和化学释放实验在溶剂中，用抗癌药物分子(紫杉醇、阿霉素)孵育氧化铁纳米壳，然后加入膨胀的PVA的溶液。如图9所示，相信PVA可以堵塞纳米颗粒中的孔以防止治疗剂的释放。检测了不同量的每一物质的混合物。研究并获得了优选的配方。简言之，将物质(药物分子或其他有机化合物，通常为约O. 6mg)分散在水(O. 6ml)中。然后,加入氧化铁纳米壳(30mg)。通过冷冻干燥蒸干溶液中的水。向已经吸附治疗剂的氧化铁中加入O. 3ml的PVA98 (50mg/ml)，然后进行冷冻干燥以蒸发水并形成治疗剂/氧化铁/PVA98复合材料。将这种复合材料悬浮在0.6ml的PVA80 (50mg/ml)溶液中。将该悬浮液逐滴加入液氮中，并对冷冻的颗粒实施冷冻干燥以形成最终的氧化铁/治疗剂/PVA复合材料。将制备的复合物定型以形成直径为约I. 5mm(或期望的其他选定大小)的球体(或期望的其他形状，例如立方体)。这些复合材料容易用于化疗栓塞。图9a、9b、9c是介质中氧化铁纳米壳/PVA复合球体在不同放大率下的照片。图9d、9e和9f显示在重力下在不同时间点附着在瓶壁上的一个氧化铁纳米壳/PVA复合球体。图9d、9e和9f分别显示I、4和6小时的时间点。在这些时间点的过程中能够看出氧化铁纳米结构自PVA基质的离解。 所用的PVA为PVA98与PVA80的I : 2混合物，氧化铁与PVA的比为约I : I. 5。本文给出的实施方案和实施例是请求保护的主题的一般性质的示例而非限制。本领域技术人员应当理解如何以多种方式而不偏离所请求保护的公开的主题的精神和范围来容易地改变这些实施方案和/或使这些实施方案适合于多种应用。应当理解，其权利要求包括但不限于所有可选的实施方案及其主题的等同物。本文所用的短语、词语和术语是示例性的而非限制性的。如果法律允许，本文引用的所有参考文献以其整体以引用的形式并入本文中。应当明白，本文公开的不同实施方案的任何方面可以与一系列可能的可选实施方案和特征的可选组合相结合，特征的所有可变组合应当理解为形成了所要求保护的主题的一部分。
权利要求
1.栓塞组合物，其包含 可生物降解的基质，其包封至少一个纳米颗粒，其中所述基质的降解释放所述纳米颗粒。
2.如权利要求I所述的栓塞组合物，其中所述纳米颗粒是空的。
3.如权利要求2所述的栓塞组合物，其中所述纳米颗粒是超顺磁多孔纳米颗粒。
4.如权利要求2所述的栓塞组合物，其中所述纳米颗粒包含治疗有效量的治疗剂。
5.如权利要求I所述的栓塞组合物，其中所述基质包含PVA。
6.如权利要求4所述的栓塞组合物，其中所述治疗剂为抗癌剂。
7.如权利要求I所述的栓塞组合物，其中用 分离剂；或 革巴向剂；或者 分离剂和靶向剂 包裹所述纳米颗粒。
8.选择性堵塞患者血管的血流的方法，所述方法包括下列步骤 给予所述患者权利要求I所述的栓塞组合物，以在所述患者血管中有意地诱导栓塞。
9.用于向患者递送治疗剂的方法，所述方法包括下列步骤 给予所述患者权利要求I所述的栓塞组合物，所述栓塞组合物包含所述治疗剂；以及 释放所述治疗剂。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述方法进一步包括将所述栓塞组合物引入向靶点区域供应血液的血管中。
11.如权利要求9所述的方法，其进一步包括施加磁场以安置所述栓塞组合物的步骤。
12.如权利要求10所述的方法，其中所述靶点区域包括肿瘤。
13.用于制备栓塞组合物的方法，所述方法包括将至少一个纳米颗粒埋入可降解的基质中从而形成所述栓塞组合物的步骤。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述纳米颗粒包含治疗剂。
15.如权利要求9所述的方法，其中所述纳米颗粒是空的超顺磁纳米颗粒。
16.如权利要求14所述的方法，其中所述基质抑制所述治疗剂的释放。
17.如权利要求14所述的方法，其中所述治疗剂是抗癌剂。
18.如权利要求13所述的方法，其中用 分离剂；或 革巴向剂；或者 分离剂和靶向剂 包裹所述纳米颗粒。
19.用于抑制癌症发展的方法，所述方法包括用可降解的栓塞组合物抑制所述癌症的血液供应的步骤， 所述栓塞组合物包含可降解的基质，多个磁纳米颗粒，和治疗有效量的抗癌剂。
20.如权利要求19所述的方法，其中将所述纳米颗粒埋入所述基质中，并运载所述治疗剂，并且其中所述方法进一步包括下列步骤 使部分所述纳米颗粒从运载所述血液供应的血管中漏出；以及使所述抗癌剂从所述纳米 颗粒中释放。
全文摘要
公开了磁纳米颗粒和包含该纳米颗粒的栓塞组合物。还公开了制备该纳米颗粒和栓塞组合物的方法，以及向个体递送治疗剂的方法。
文档编号A61P43/00GK102652729SQ201110266230
公开日2012年9月5日 申请日期2011年9月5日 优先权日2011年3月4日
发明者梁湛辉, 王毅翔, 秦岭, 郑汉其 申请人:香港中文大学