专利名称：防治焦虑失眠的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体地涉及一种用于预防和治疗焦虑失眠的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
随着经济社会的高速发展，工作、生活节奏的加快，为了事业的发展，人们在激烈的竞争和拼搏之中往往容易出现焦虑失眠的亚健康状态，出现焦虑、失眠、抑郁悲观等情志异常表现。这不仅影响日常的工作和生活，时间长了，还可能引发一些慢性疾病，严重的还可能罹患恶性肿瘤。从日常生活中观察，焦虑失眠亚健康状态的发生比例还是比较高的。我们曾在安徽合肥、山东聊城及澳门特区调查快节奏人员3324人，其中亚健康人2622人，占78. 88% ；健康人158人，占4. 75% ;疾病人544人，占16. 37%。男性亚健康人3015人，占男性人数的79. 43% ;女性亚健康人227人，占女性人数的71. 15%。其中属于焦虑失眠型亚健康状态者接近亚健康人群的三分之一，其中更以女性居多。可见，研发有效的干预焦虑失眠亚健康状态的保健药品是很有必要的。中医理论认为肝主疏泄、具有疏通气机、使之畅达的功能。如朱震亨《格致余论 阳有余阴不足论》指出“司疏泄者肝也”。具体的生理表现主要在①条畅气机，促进血液与津液的运行输布；②促进脾胃消化吸收；③分泌胆汁，以助消化调畅情志活动；⑤调节(男子)排精，通调(女子)月经。其中调畅情志的功能显得尤为重要。心在人体居首要地位，为君主之官。心的主要生理功能一是主血脉，如《素问 六
节脏象论》“心者......其充在血脉。”指心具有推动血液在脉管内运行的生理功能。其
主要生理表现①心、脉、血三者组成循环于全身的系统；②心脏的搏动是血液运行的原动力心脏的正常搏动依赖于心气的作用；④血液在脉中正常运行的三个基本条件(脉管畅通，血液充盈，心气充沛)；⑤心主血脉生理作用的外在表现(面色、舌色、脉象、胸部)。二是心藏神(主神明、主神志)，《素问 灵兰秘典论》心者，君主之官，神明出焉。”心藏神是指心具有主宰人体一切生理活动和心理活动的功能。其主要生理表现①心主宰人体的一切生理活动；②心主宰人体的精神意识思维活动心藏神功能正常的外在表现(精神振奋，神志清晰，思维敏捷，反应灵敏；全身各脏腑功能协调)。心与肝的协调关系主要表现在血液的运行和精神、意识及思维活动方面。生理方面①心肝之血相互资生心行血，肝藏血；③心主神志，肝主疏泄。肝为刚脏，体阴而用阳，性喜条达，主动主升。一旦肝失疏泄，肝气郁结，甚则肝气亢奋上逆，每致肝阴血不足，心失所养，而易出现焦虑不安，烦躁失眠等表现。这就是焦虑失眠的亚健康状态。如不能及时地干预，则有可能引发疾病。王冰注《素问 五脏生成篇》言“肝藏血，心行之”，说明肝、心阴血充足，功能协调对人体的重要意义。肝气不舒，心血不足，则是焦虑失眠亚健康状态出现的主要原因。目前，虽然市场上有一些 抗焦虑失眠的保健食品或保健药品销售，但存在以下主要不足之处1、许多是单味药物、食物或小复方，作用不够全面，并缺乏和现代生命科学研究相结合的临床试验和分析其作用机理；2、有些特别不负责任的保健品生产及经营厂家宣传的可以改善睡眠的产品，其中加入了大量的、多种成分的西药，如加入苯二氮卓类(安定类)药物、或者加入三唑仑类、或者加入抗抑郁抗焦虑类西药，更有甚者加入副作用很大的神经介质阻滞剂，如多巴胺受体阻断剂吩噻嗪类(冬眠灵类，治疗重症精神病类药物)。如果失眠者在没有进行全面身体评估，在没有了解睡眠障碍原因，在不考虑自己所从事职业情况下，随意购买这类保健品会产生严重后果，甚至可能是致命的。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是以“调肝养心”为对象，提供一种不含动物类药、激素类药、化学合成类药，无毒副作用的用于干预焦虑失眠亚健康状态的纯中药药物组合物。解决上述技术问题的技术方案如下一种用于预防和治疗焦虑失眠的药物组合物，所述药物组合物的活性成分主要由以下重量份原料制成生麦芽28 32份、五味子4 6份、西洋参5 10份、制何首乌18 22份、夜交藤18 22份、琥珀粉2 4份、大枣8 12份、甘草4 6份。优选地，所述药用组合物的活性成分主要由以下重量份原料制成生麦芽30份、五味子5份、西洋参8份、制何首乌20份、夜交藤20份、琥珀粉3份、大枣10份、甘草5份。所述药用组合物制成的药物为无糖颗粒剂。其中生麦芽，甘，平 。归脾、胃、肝经。《药品化义》曰“生用力猛，主消麦面食积，症瘕气结，胸膈胀满，郁结痰涎，小儿伤乳，又能行上焦滞血。”本品具升发之性，功擅入肝经，散郁行滞，疏肝和中，又能消食积。可用于肝郁气滞，肝胃不和，焦虑烦躁者，为本发明中药处方组方中的君药之一。五味子，酸、甘，温。归肺、肾、心经。《本草备要》曰“性温，五味俱全，酸成为多，故专收敛肺气而滋肾水，益气生津，补虚明目，强阴涩精，退热敛汗，止呕住泻，宁嗽定喘，除烦渴。”本品既能益心气，安心神，又能滋肾阴。对阴血亏虚，心神失养，心悸、失眠、多梦者有较好效果。本品与生麦芽配伍，疏理肝气，养心安神，共为君药。西洋参，苦，微甘，寒。归心、肺、胃经。《医学衷中参西录》曰“西洋参性凉而补，凡欲用人参而不受人参之温补者，皆可以此代之。”本品功擅补气生津，还能补养心肝阴血，使气阴充足流畅，则肝气调达，心神得养，而使焦虑失眠得以缓解，为本发明中药处方组方中的臣药之一。制何首乌，甘、潘，微温。归肝、肾经。《本草纲目》曰“此物气温味苦涩，苦补肾，温补肝，涩能收敛精气，所以能养血益肝，固精益肾，健筋骨，乌髭发，为滋补良药。不寒不燥，功在地黄、天门冬之上。”本品能补血养肝，益精固肾，对心肝血虚，心神不安，失眠健忘者有效。其与西洋参相伍，益气养阴，使心肝得养，肝气调畅，心神安宁，共为臣药。夜交藤，甘，平。归心、肝经。《本草正义》曰“治夜少安寐。”本品擅补养阴血而养心安神，适用于阴血虚少之心神不宁，失眠多梦等，为本发明中药处方组方中的佐药之一。琥珀，甘，平。归心、肝、膀胱经。《名医别录》日“安五脏，定魂魄，杀精魅邪鬼，消瘀血，通五淋。”本品善镇心定惊安神，用于心神不宁，惊悸失眠，健忘多梦等，可收定惊安神之效。本品与夜交藤相伍，能增强君、臣药养心安神之效，共为佐药。大率，甘，温。归脾、胃经。《神农本草经》曰“主心腹邪气，安中养脾，助十二经。平胃气，通九窍，补少气、少津液，身中不足，大惊，四肢重，和百药。”本品能补气养血而安神，可用于气血不足，神志不安者。并可缓和他药之性和矫味，为本发明中药处方组方中的使药之一。甘草，甘，平。归心、肺、脾、胃经。《本草正》日“得中和之性，有调补之功，故毒药
得之解其毒，刚药得之和其性......随气药入气，随血药入血，无往不可，故称国老。”能补
脾润肺，缓急和药，与大枣相配伍则能养心安神，调和诸药，共为使药。本发明所述药物组合物具有养阴益气，疏肝解郁，养心安神的作用，适用于以焦虑不安、失眠、多梦等为主要表现的焦虑失眠型亚健康状态者。本发明解决技术方案是依据以下中医药理论肝的生理特性肝藏血，主疏泄，性喜条达而恶抑郁，肝为刚脏，体阴而用阳。肝气郁结则心情不舒，多愁善虑；肝气亢奋(上逆)则急躁易怒。心为君主之官，主血脉而藏神。心的气血是心进行生理活动的物质基础。心气主要对心的主血脉与藏神功能起推动作用，同时心气推动血液的运行也是心神活动的基础；心血主要有濡养心神的作用。心血不足，则易出现精神意识思维活动的异常，如失眠、多梦、神志不宁等。心肝之血相互资生；心行血，肝藏血；心主神志，肝主疏泄。心肝协调，则心神安宁。若心血不足，肝失疏泄，则每易出现心烦焦虑、失眠、多梦等表现。
如权利要求所述药物组合物按中医方剂学“君臣佐使”的组方原则组方，以生麦芽散郁行滞，疏肝和中；五味子益心气，安心神，滋肾阴，共为君药。以西洋参补气生津，补养心肝阴血；制何首乌养血益肝，固精益肾，共为臣药。以夜交藤补养阴血而养心安神；琥珀镇心定惊安神，共为佐药。以大枣补气养血而安神，并缓和他药之性和矫味；甘草补脾润肺，缓急和药，共为使药。按上述原则组方，使本发明药物组合物具有养阴益气，疏肝解郁，养心安神的主要功效。本发明所述的药物组合物经澳门科大医院临床观察，对焦虑失眠型亚健康状态而有焦虑烦躁，失眠多梦等表现的有较显著的改善效果。本发明的另一目的是提供上述预防和治疗焦虑失眠的药用组合物的制备方法。具体的技术方案如下上述预防和治疗焦虑失眠的药用组合物的制备方法，包括以下步骤(I)按比例称取生麦芽、五味子、西洋参、制何首乌、夜交藤、大枣、甘草七味药浸泡半小时备用，琥珀研磨成细粉末备用；(2)将步骤(I)中的七味药及其浸泡液加入提取罐中加6-10倍量的蒸馏水煮沸提取2-4次，每次1-3小时；(3)将步骤⑵中的提取液合并，过滤，得滤液；(4)将步骤(3)得到的滤液进行减压浓缩，即得浓缩液型的药用组合物，所述浓缩液的相对密度为1. 15-1. 25(80°C测定)；
(5)将步骤(4)中得到的浓缩液加入琥珀粉，混匀，进行喷雾制粒，所述喷雾制粒的工艺条件为物料干燥温度为85-100 °C ;雾化压力为0. 1-0. 3MPa;喷雾频率为
7.5-9. 5Hz，将浓缩液按照上述工艺条件通过喷雾制粒设备制成颗粒剂，即得颗粒剂型药用组合物。优选地，所述的药用组合物的制备方法，包括以下步骤(I)按比例称取生麦芽、五味子、西洋参、制何首乌、夜交藤、大枣、甘草七味药浸泡半小时备用，琥珀研磨成细粉末备用；(2)将步骤(I)中的七味药及其浸泡液加入提取罐中加8倍量的蒸馏水煮沸提取3次,每次2小时；(3)将步骤⑵中的提取液合并，过滤，得滤液；(4)将步骤(3)得到的滤液进行减压浓缩，得到相对密度为1. 15 (80°C测定)的浓缩液；(5)将步骤⑷中得到的浓缩液加入琥珀粉，混匀，进行喷雾制粒，所述喷雾制粒的工艺条件为物料干燥温度为85°C ;雾化压力为0.1MPa ;喷雾频率为9. 5Hz，将浓缩液按照上述工艺条件通过喷雾制粒设备制成颗粒剂，即得颗粒剂型药用组合物。本发明的优点与积极效果1、本发明的药用组合物的组成主要为天然中药植物药，无动物类药物，如鞭类、鳖类、海狗等，不含激素及化学合成类药物，经实验及临床研究，未发现毒副作用；2、本发明的药用组合物以中医理论核心整体观为指导，以人的整体因素为本，以疏肝养心，益气养阴的创新理念来研制保健药品。使用本发明的药用组合物所制成的无糖颗粒剂，经初步临床观察，具有较明显的缓解焦虑失眠的作用。
图1是2, 3, 5,4’ _四轻基二苯乙稀_2_0_ 0-D匍萄糖昔对照品色谱图；图2是本发明实施例1所述药物组合物的色谱图； 图3是制何首乌阴性对照色谱图。
具体实施例方式以下结合实施例，对本发明做进一步的阐述。实施例1本实施例所述药用组合物(养阴解郁颗粒剂)的活性成分主要由如下原料制成生麦芽900克、五味子150克、西洋参240克、制何首乌600克、夜交藤600克、琥珀粉90克、大枣300克、甘草150克。本实施例所述药用组合物的制备方法如下(I)按比例称取生麦芽、五味子、西洋参、制何首乌、夜交藤、大枣、甘草七味药浸泡半小时备用，琥珀研磨成细粉末备用；(2)将步骤⑴中的七味药及其浸泡液加入提取罐中加8倍蒸馏水煮沸提取3次，每次2小时；(3)将步骤⑵中的提取液合并，过滤， 得滤液；
(4)将步骤(3)得到的滤液进行减压浓缩，得到相对密度为1. 15(80°C测定)的浓缩液；(5)将步骤(4)中得到的浓缩液加入琥珀粉和糊精制成900g，混匀，进行喷雾制粒，物料干燥温度为85°C，雾化压力为0.1MPa，喷雾频率为9. 5Hz ；(6)用塑铝包装机分装，每袋15g，每天服用两次，每次一袋。实施例2本实施例所述药用组合物(养阴解郁颗粒剂)的活性成分主要由如下原料制成生麦芽840克、五味子180克、西洋参240克、制何首乌660克、夜交藤540克、琥珀粉120克、大枣300克、甘草150克。
本实施例所述药用组合物的制备方法如下(I)按比例称取生麦芽、五味子、西洋参、制何首乌、夜交藤、大枣、甘草七味药浸泡半小时备用，琥珀研磨成细粉末备用；(2)将步骤⑴中的七味药及其浸泡液加入提取罐中加6倍蒸馏水煮沸提取2次，每次3小时；(3)将步骤⑵中的提取液合并，过滤，得滤液；(4)将步骤(3)得到的滤液进行减压浓缩，即得浓缩液型的药用组合物，所述浓缩液的相对密度为1. 15(80°C测定)；(5)将步骤(4)浓缩液加入琥珀粉和糊精制成900g，混匀，喷雾制粒，物料干燥温度为85°C，雾化压力为0.1MPa，喷雾频率为7. 5Hz ；(6)用塑铝包装机分装，每袋15g，每天服用两次，每次一袋。实施例3本实施例所述药用组合物(养阴解郁颗粒剂)的活性成分主要由如下原料制成生麦芽960克、五味子120克、西洋参150克、制何首乌540克、夜交藤660克、琥珀粉120克、大枣360克、甘草180克。本实施例所述药用组合物的制备方法如下(I)按比例称取生麦芽、五味子、西洋参、制何首乌、夜交藤、大枣、甘草七味药浸泡半小时备用，琥珀研磨成细粉末备用；(2)将步骤(I)中的七味药及其浸泡液加入提取罐中加10倍蒸馏水煮沸提取4次，每次I小时；(3)将步骤⑵中的提取液合并，过滤，得滤液；(4)将步骤(3)得到的滤液进行减压浓缩，即得浓缩液型的药用组合物，所述浓缩液的相对密度为1. 25(80°C测定)；(5)将步骤(4)中得到的浓缩液加入琥珀粉和糊精制成900g，混匀，喷雾制粒，所述喷雾制粒的工艺条件为物料干燥温度为100°c ;雾化压力为0. 2MPa ;喷雾频率为
9.5Hz ；(6)用塑铝包装机分装，每袋15g，每天服用两次，每次一袋。实施例4本实施例所述药用组合物(养阴解郁颗粒剂)的活性成分主要由如下原料制成生麦芽960克、五味子150克、西洋参300克、制何首乌600克、夜交藤600克、琥珀粉60克、大枣240克、甘草120克。本实施例所述药用组合物的制备方法如下(I)按比例称取生麦芽、五味子、西洋参、制何首乌、夜交藤、大枣、甘草，洗净后浸泡半小时备用，琥珀研磨成细粉末备用；(2)将步骤⑴中的七味药及其浸泡液加入提取罐中加7倍量蒸馏水煮沸提取3次，每次2-3小时；(3)将步骤⑵中的提取液合并，过滤，得滤液；(4)将步骤(3)得到的滤液进行减压浓缩，即得浓缩液型的药用组合物，所述浓缩液的相对密度为1. 20(80°C测定)；(5)将步骤(4)浓缩液加入琥珀粉和糊精制成900g，混匀，喷雾制粒，物料干燥温度为90°C，雾化压力为0. 15MPa，喷雾频率为8. 5Hz ；(6)用塑铝包装机分装，每袋15g，每天服用两次，每次一袋。实施例5 :药效学试验澳门科技大学医院临床观察1.纳入标准(I)符合目前亚 健康的诊断标准，但以焦虑、失眠、抑郁悲观等为主要表现；(2)既往无循环、呼吸、消化、泌尿、内分泌等系统器质性病变，并经体格检查正常者；(3)愿意接受研究观察；(4)年龄在25 55岁；(5)失眠焦虑表现相关评分彡30分。2 排除标准(I)经检查确诊为焦虑抑郁精神疾病以及其他疾病者；(2)正在服用药物者；(3)近I个月有外感、外伤等急性病史者；(4)妊娠及哺乳期妇女。3.淘汰标准(I)因某种原因未按计划完成试验者；(2)观察记录不全者；(3)因不良反应中断者，不纳入疗效统计，但纳入不良反应与撒药率统计。4 知情同意书所有接受本次临床研究的亚健康状态志愿者，均签署知情同意告知书。5.临床观察流程通过征集、发放单张及报纸发表文章等途径，招募焦虑失眠亚健康状态受试志愿者。志愿者来到本医院后，由接待人员登记后一至体检中心(领取体检表、体检)一临床医生(体检合格者签署知情同意书，进行问卷，开保健药品处方)一专人(发放保健药品)一临床医生(电话随诊)一临床医生(受试者服保健药品30天后返院问卷，填写受试合格纸)一专人(凭临床医生签名的受试合格纸，受试者签名后发放酬谢金)观察口服本发明按实施例1方法制备的药物组合物给药者23例。
服用方法为早晚各I袋，温开水冲服，30天为I个疗程。6.观察指标由于目前医学界对亚健康的诊断评估，还没有一个统一的、公认的标准，我们根据有关文献以及我们前期所做的亚健康状态流行病学调查所得到的相关数据，制定了亚健康状态临床效果评估量表，针对量表对各组效果进行评判。主要观察受试者服药前后睡眠、焦虑、紧张、抑郁、悲观等情绪表现的变化程度。7.不良反应不良反应是指受试者在服药过程中出现机体不适反应或副作用，而无论他们是否与服用药物相关。分为0级没有不良反应；I级轻度，无需处理；2级中度，症状较明显，需服药或其他处理；3级重度，需住院处理。8.观察结果临床研究表明本发明所述的药物组合物可明显改善亚健康状态的焦虑失眠相关表现，其中紧张表现服药前后对比分析P <0. 001 ;入睡困难表现服药前后对比分析，P< 0. 001 ;晚上入睡多梦易醒、整日焦虑、醒后难眠等表现，服药前后对比分析，P < 0. 001 ；均有显著性差异，表明该组合物具有明显的缓解焦虑，紧张，入睡困难，醒后难眠的临床效应，具体见表I。表1:所述本发明药物组合物给药前后疗效分析
权利要求
1.一种用于预防和治疗焦虑失眠的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的活性成分主要由以下重量份原料制成生麦芽28 32份、五味子4 6份、西洋参5 10份、制何首乌18 22份、夜交藤18 22份、琥珀粉2 4份、大枣8 12份、甘草4 6份。
2.根据权利要求1所述药物组合物，其特征在于，所述药用组合物的活性成分主要由如下重量份原料制成生麦芽30份、五味子5份、西洋参8份、制何首乌20份、夜交藤20份、琥珀粉3份、大枣10份、甘草5份。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述药用组合物制成的药物为无糖颗粒剂。
4.一种制备权利要求1-3任一项所述的用于预防和治疗焦虑失眠药用组合物的方法，其特征在于，包括以下步骤 (1)按比例称取生麦芽、五味子、西洋参、制何首乌、夜交藤、大枣、甘草七味药浸泡半小时备用，琥珀研磨成细粉末备用； (2)将步骤(I)中的七味药及其浸泡液加入提取罐中加入6-10倍量蒸馏水煮沸提取2-4次,每次1-3小时； (3)将步骤(2)中的提取液合并，过滤，得滤液； (4)将步骤(3)得到的滤液进行减压浓缩，即得浓缩液，所述浓缩液的相对密度为1.15-1. 25 ； (5)将步骤(4)中得到的浓缩液加入琥珀粉，混匀，进行喷雾制粒，所述喷雾制粒的工艺条件为物料干燥温度为85-100°C ;雾化压力为0. 1-0. 3MPa ;喷雾频率为7. 5-9. 5Hz，即得颗粒剂型药用组合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤 (1)按比例称取生麦芽、五味子、西洋参、制何首乌、夜交藤、大枣、甘草浸泡半小时备用，琥珀研磨成细粉末备用； (2)将步骤(I)中的七味药及其浸泡液加入提取罐中加8倍量的蒸馏水煮沸提取3次，每次2小时； (3)将步骤(2)中的提取液合并，过滤，得滤液； (4)将步骤(3)得到的滤液进行减压浓缩，得到相对密度为1.15的浓缩液； (5)将步骤(4)中得到的浓缩液加入琥珀粉和糊精，混匀，进行喷雾制粒，所述喷雾制粒的工艺条件为物料干燥温度为85°C ;雾化压力为0.1MPa ;喷雾频率为9. 5Hz，即得颗粒剂型药用组合物。
全文摘要
本发明公开了一种用于预防和治疗焦虑失眠的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的活性成分主要由以下重量份原料制成生麦芽28～32份、五味子4～6份、西洋参5～10份、制何首乌18～22份、夜交藤18～22份、琥珀粉2～4份、大枣8～12份、甘草4～6份。本药物组合物的组成主要为中药植物药，无动物类药物，如鞭类、鳖类、海狗等，不含激素及化学合成类药物，经实验及临床研究，未发现毒副作用。本药物组合物以中医理论核心整体观为指导，以人的整体因素为本，以疏肝养心，益气养阴的创新理念来研制保健药品，使得本发明的药用组合物所制成的无糖颗粒剂，经初步临床观察，具有较明显的缓解焦虑失眠的作用。
文档编号A61P25/20GK103055203SQ20111032468
公开日2013年4月24日 申请日期2011年10月21日 优先权日2011年10月21日
发明者项平, 朱荃, 朱长刚, 陈飞燕 申请人:澳门科技大学