专利名称：2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基 ...的制作方法
2-甲基-2- [4- (3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2, 3- 二氢-咪唑并[4’ 5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈的盐和晶
型本申请是中国专利申请200780042077. 3的分案申请，原申请的申请日是2007年 11月16日，发明名称是“2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并W，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈的盐和晶型”。本发明涉及2-甲基-2- [4- (3-甲基-2-氧代_8_喹啉_3_基_2，3_ 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(化合物I，见下文)的特殊的固体形式，优选结晶形式或无定形形式，尤其是结晶形式，它的水合物和溶剂合物，它的盐和它的盐的水合物和溶剂合物，制备它们的某些方法，包含这些固体形式的药物组合物，以及它们在诊断方法上的应用或优选地用于温血动物，尤其是人的治疗性治疗中的应用，以及它们作为中间体的用途或用于制备在诊断方法或优选地用于温血动物，尤其是人的治疗性治疗中的药物制剂的用途。
背景技术：
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4, 5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈，它对脂激酶诸如PI3-激酶和/或诸如DNA蛋白激酶的PI3-激酶相关蛋白激酶家族成员(也称为PIKK且包括DNA-PK、ATM、ATR、hSMG-l和mTOR)活性的抑制；以及它的用途，尤其是作为抗肿瘤剂的用途在W02006/12^06中描述。其中举例说明了游离形式的该化合物(例如参阅实施例7)和作为1 1的化学计量比的4-甲苯磺酸盐。 也在实验部分作为实施例1描述了 2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2， 3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈的合成。现在令人惊讶地发现在特定的条件下可以发现新的特殊结晶形式的2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5_c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈、它的水合物和溶剂合物，它的盐和它的盐的水合物和溶剂合物，它们在下文中描述且它们具有有利的用途和性质。它们显示出新的物理性质，其在某些药学性质方面可有实质性差异，且其可用在药物物质和药物产品的开发中；例如用于药物物质的溶解和/ 或生产/纯化的便利途径。发明详述在下文中在附图
的帮助与其它帮助下对本发明作更加详细的叙述。本发明尤其涉及基本上纯的结晶形式的式I的2-甲基-2-[4-(3_甲基_2_氧代-8-喹啉-3-基-2，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(化合物I)，
权利要求
1.式I化合物、或式I化合物的水合物或溶剂合物、或式I化合物的盐，或式I化合物的盐的水合物或溶剂合物的晶型
2.晶型A的根据权利要求1的化合物I。
3.根据权利要求2的化合物，其在X射线衍射上在8.4° +/-0.3°的衍射角2 θ显示峰。
4.晶型B的根据权利要求1的化合物I。
5.根据权利要求3的化合物，其在X射线衍射上在6.9° +/-0.3°的衍射角2 θ显示峰。
6.晶型C的根据权利要求1的化合物I。
7.根据权利要求6的化合物，其在X射线衍射上在14.7° +/-0.3°的衍射角2 θ显示峰。
8.晶型D的根据权利要求1的化合物I。
9.根据权利要求8的化合物，其在X射线衍射上在23.9°+/-0.3°的衍射角2 θ显示峰。
10.晶型Ha的根据权利要求1的化合物I的一水合物。
11.根据权利要求10的化合物，其在X射线衍射上在17.6° +/-0.3°的衍射角2 θ显示峰。
12.结晶形式的根据权利要求1的化合物I的单甲苯磺酸盐。
13.晶型A的根据权利要求12的化合物I的单甲苯磺酸盐。
14.根据权利要求12或13的化合物，其在X射线衍射上在5.7° +/-0.3°的衍射角 2 θ显示峰。
15.根据权利要求12、13或14的化合物，其在X射线衍射上在5.4°+/-0.3° ； 5.7° +/-0.3° 和 17. 2° +/-0.3° 的衍射角 2 θ 显示峰。
16.根据权利要求12或13的化合物，其基本上如在图6中所概述的那样显示X射线衍射图谱。
17.晶型B的根据权利要求12的化合物I的单甲苯磺酸盐。
18.根据权利要求12或17的化合物，其在X射线衍射上在5.8° +/-0.3°的衍射角 2 θ显示峰。
19.根据权利要求12、17或18的化合物，其在X射线衍射上在5.8°+/-0.3° ； 17.8° +/-0.3° 和 18. 7° +/-0.3° 的衍射角 2 θ 显示峰。
20.晶型Ha的根据权利要求1的化合物I的单甲苯磺酸盐一水合物。
21.根据权利要求20的化合物，其在X射线衍射上在6.5° +/-0.3°的衍射角2 θ显示峰。
22.晶型Hb的根据权利要求1的化合物I的单甲苯磺酸盐二水合物。
23.根据权利要求22的化合物，其在X射线衍射上在6.9° +/-0.3°的衍射角2 θ显示峰。
24.晶型Sa的根据权利要求1的化合物I的单甲苯磺酸盐二甲酸溶剂合物。
25.根据权利要求M的化合物，其在X射线衍射上在5.8° +/-0.3°的衍射角2 θ显示峰。
26.结晶形式的根据权利要求1的化合物I的二甲苯磺酸盐。
27.晶型A的根据权利要求沈的化合物I的二甲苯磺酸盐。
28.根据权利要求沈或27的化合物，其在X射线衍射上在22.4° +/-0.3°的衍射角 2 θ显示峰。
29.晶型Ha的根据权利要求1的化合物I的二甲苯磺酸盐的三水合物。
30.根据权利要求四的化合物，其在X射线衍射上在4.7° +/-0.3°的衍射角2 θ显示峰。
31.无定形的根据权利要求1的化合物I的单甲苯磺酸盐。
32.晶型&的根据权利要求1的化合物I的单甲苯磺酸盐二甲酸溶剂合物的一水合物。
33.根据权利要求32的化合物，其在X射线衍射上在5.6° +/-0.3°的衍射角2 θ显示峰。
34.晶型&的根据权利要求1的化合物I的单甲苯磺酸盐的二乙酸溶剂合物。
35.根据权利要求34的化合物，其在X射线衍射上在5.7° +/-0.3°的衍射角2 θ显示峰。
36.根据权利要求1-35的任意一项的固体形式的式I的化合物、或式I的化合物的水合物或溶剂合物、或式I的化合物的盐、或式I的化合物的盐的水合物或溶剂合物，其以基本上纯的晶型存在。
37.药物组合物，其包含固体形式的根据权利要求1-35的任意一项的式I化合物、它的水合物或溶剂合物、它的盐或它的盐的水合物或溶剂合物和任选至少一种药学上可接受的载体。
38.根据权利要求1-35的任意一项的固体形式的式I的化合物、它的水合物或溶剂合物、它的盐或它的盐的水合物或溶剂合物用于制备治疗增殖性疾病的药物的用途，所述的增殖性疾病选自良性或恶性肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳房癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌，尤其是结肠癌或结肠直肠癌或者头和颈肿瘤、表皮过度增殖、 银屑病、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、淋巴瘤、乳癌或白血病。其它疾病包括考登综合征、莱尔米-杜伯斯疾病和Barmayan-Z0nana综合征或其中ΡΙΙ/ΡΚΒ通路被异常激活的疾病。
39.治疗疾病的方法，所述疾病选自良性或恶性肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳房癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌，尤其是结肠癌或结肠直肠癌或者头和颈肿瘤、表皮过度增殖、银屑病、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、淋巴瘤、乳癌或白血病。其它疾病包括考登综合征、莱尔米-杜伯斯疾病和Barmayan-Z0nana综合征或在温血动物中需要其的PI3K/PKB通路被异常激活的疾病，包括对该动物施用对抗相关疾病治疗有效量的根据权利要求1-35的任意一项结晶形式的式I化合物、它的水合物或溶剂合物、 它的盐或它的盐的水合物或溶剂合物。
全文摘要
本发明涉及特殊晶型的2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈、它的水合物和溶剂合物、它的盐和它的盐的水合物和溶剂合物，它们的某些制备方法、包含这些晶型的药物组合物、及它们在诊断方法中的用途或优选地用于温血动物、尤其是人类的治疗性治疗中的用途，以及它们作为中间体的用途或用于制备用于在诊断方法中使用或优选地用于温血动物、尤其是人的治疗性治疗的药物制剂中的用途。
文档编号A61P13/08GK102336752SQ201110333790
公开日2012年2月1日 申请日期2007年11月16日 优先权日2006年11月20日
发明者F·施托瓦塞尔, M·班兹格尔, S·D·贾拉德 申请人:诺瓦提斯公司