专利名称：双酮类化合物flbg-1108或者其药用盐在制备抗癌药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明属于药物化合物领域，具体涉及一种天然植物来源的双酮(bixanthone) 类化合物FLBG-1108或者其药用盐在制备抗癌药物，尤其是在制备抗肺癌药物中的应用。
背景技术：
近年来，癌症已逐步上升成为威胁人类生命的第二大疾病。在诸多癌症中，肺癌的发病率一直居高不下，并呈逐年上升的趋势。目前临床上用于治疗肺癌的多为广谱抗癌药物，大多属于细胞毒素类药物，像通过影响癌细胞DNA结构与功能的环磷酰胺、顺钼、丝裂霉素、鬼白毒素衍生物等；通过干扰癌细胞RNA的转录过程和阻止RNA合成的蒽环类药物， 如多柔比星；还有通过抑制癌细胞蛋白质的合成与功能的植物源抗癌药物，如长春碱和紫杉醇等。然而，在这众多的抗癌药物中，具有选择性的抗癌药物却十分罕见。而且，目前使用的广谱抗癌药物具有不同程度的毒、副作用，在化疗的过程中造成病人身体虚弱、脱发、 呕吐、肠胃不适，以及神经系统疾病等。植物源药物以其复杂多样的结构，表现出奇特的生物活性，在临床使用中具有出类拔萃的表现。从天然植物中寻求具有较好生物活性的天然产物已经是生物学界以及药物研发企业所公认的事实。全世界的科学家都在不同程度的从植物中寻求针对各类疾病的特效植物药，也有许多意外的发现和收获。此类药物对人体毒性较低，结构奇特，是合成化学中很难实现的。因此，从这些天然产物中筛选抗癌药物具有广阔的空间，也有很大的可行性。Xanthone类化合物是一类十分广泛存在于自然界的化合物，以藤黄属植物较为突出，此类化合物大多具有很好的抗氧化作用，尤其以富含xanthone的水果之后“山竺” 著称。研究标明，xanthone类化合物具有抗菌、抗炎、抗病毒等生物活性，部分化合物被开发为降压药，抗血栓等药物。目前已经成功研究出来的抗癌天然xanthone类药物有 Gambogic acid,以及抗白血病的药物I^sorospermin，以xanthone母核为基础，合成和衍生出来白勺药物舌 Thioxanthones，Epoxyxanthones, Acylxanthones, Bisxahnthones, Bisfuranoxanthones, Extended xanthones,Oxygenated xanthones, Imidazolyxanthones寸。双酮(bixanthone)类化合物FLBG-1108，其结构如式(I)所示，是从药用植物岭南山竹子(Garcinia oblongifolia Champ)树皮的90 %乙醇提取物中分离得到的， 分子量为652，纯度彡97%。其化学结构采用核磁共振(1H NMR, 13C NMR，HSQC，HMBC， N0ESY)、高分辨质谱(HRESI-MQ等现代波谱技术进行鉴定，并与现有文献报道的化合物Griffipavixanthone的图谱数据进行对比确认。岭南山竹子树皮采自广东省肇庆市鼎湖山，由深圳市中科院仙湖植物园陈涛教授鉴定，样品保存于仙湖植物园标本馆 (N. 2008100801)。参考文献=Yuan-Jian Xu, Shu-Geng Cao, Xiao-Hua ffu, Yee-Hing Lai, B. H. K. Tan, J. Τ. Pereira, S. H. Goh, Ganapathi Venkatraman, Leslie J. Harrison, andKeng-Yeow Sim. Griffipavixanthone, a novel cytotoxic bixanthone from garcinia griffithii and G. pavifolia. Tetrahedron letters, 1998, 39 :9103_9106o
OH式(I)
发明内容
本发明的第一个目的是提供如式⑴所示的双酮(bixanthone)类化合物 FLBG-1108或者其药用盐在制备抗癌药物中的应用。本发明通过体外抗肿瘤活性筛选，证明双酮(bixanthone)类化合物FLBG-1108对人非小细胞肺癌H520、A549, H549U299,人乳腺癌细胞MCF7，人前列腺癌细胞PC3、LNcaP, DU145，人肠癌细胞SW480、HT-2P的增殖有明显的抑制作用。对人肺癌细胞H520，人前列腺癌细胞DU145和LNCaP，人肠癌细胞SW480和HT-29，人乳腺癌细胞MCF-7有较好的抑制作用，其半数抑制浓度(IC5tl值)在2.9 6.7μΜ之间，而对人肝癌细胞!fepG2的增殖抑制作用不明显。双酮(bixanthone)类化合物FLBG-1108可选择性的抑制人肺癌细胞H520的增殖，并呈现出较好的时间和浓度依赖性，作用4 的IC5tl值为2. 90 μ Μ,此浓度对正常的肾表皮细胞不表现细胞毒作用。进一步通过双染法检测凋亡，实验结果证明，在给药浓度分别为 3. 125，6. 25，12. 5 μ M时，FLBG-1108能够有效的诱导肺癌细胞Η520的凋亡，阻止癌细胞增殖，而且不表现出毒性。同时，细胞周期实验结果表明，FLBG-1108能够特异性的将肺癌细胞 Η520的细胞周期阻断在S期，抑制了癌细胞的增殖。由上述结果表明，双酮(bixanthone) 类化合物FLBG-1108具有选择性抑制肺癌细胞增殖的作用，且这种作用是通过诱导凋亡和阻断细胞周期来实现的，具有选择性强，抗癌作用明确，毒副作用小的特性，可以开发成为具有抗肺癌作用的新型候选药物。因此本发明的双酮(bixanthone)类化合物FLBG-1108或者其药用盐可应用于制备抗癌药物，尤其是抗肺癌药物。本发明的第二个目的是提供一种抗癌药物，其含有有效量的作为活性成分的双酮 (bixanthone)类化合物FLBG-1108或者其药用盐。该抗癌药物可以为纯化合物FLBG-1108 或者其药用盐，或者为化合物FLBG-1108或者其药用盐，和药学上可接受的载体或其它药理学活性化合物组成的药物组合物。所述的抗癌药物可制成药学可接受的剂型，如片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂或乳剂。本发明的双酮(bixanthone)类化合物FLBG-1108能抑制多种癌细胞的增殖，特别是具有选择性抑制肺癌细胞增殖的作用，且这种作用是通过诱导凋亡和阻断细胞周期来实现的，具有选择性强，抗癌作用明确，毒副作用小的特性，可以开发成为具有抗癌作用，尤其是抗肺癌作用的新型候选药物。
图1是FLBG-1108体外抑制肿瘤细胞及正常肾表皮细胞增殖实验结果；图2是FLBG-1108抑制肺癌细胞H520增殖的时间和浓度曲线图；图3是FLBG-1108诱导肺癌细胞H520凋亡图；图4是FLBG-1108控制肺癌细胞H520的细胞周期在S期。
具体实施例方式为进一步阐明本发明的价值和意义，以下结合实施例对本发明做进一步的说明， 但并非对本发明的限制。一、双酮(bixanthone)类化合物 FLBG-1108 的制备岭南山竹子(Garcinia oblongifolia Champ)的树皮0kg)于60°C烘箱中烘干后粉碎，用20L体积分数为90%的乙醇水溶液在常温下浸提2次，每次48小时，合并乙醇提取液并减压浓缩得总粗提浸膏300g。所得浸膏用IOOOmL水溶解使成悬浮液，再依次用等体积的石油醚和乙酸乙酯分别萃取4次。合并乙酸乙酯萃取液减压浓缩后得乙酸乙酯部110g。乙酸乙酯萃取部经常压硅胶Q00-300目)柱色谱层析，以氯仿-甲醇为洗脱剂， 从体积比95 5到60 40进行梯度洗脱，用薄层层析检测合并相同组分，所用展开剂依次为体积比氯仿-丙酮3 1，以及氯仿-甲醇10 1，氯仿-甲醇-水100 11 1， 和氯仿-甲醇-水100 23 3。用薄层层析检测合并相同组分，所得组分依次可用氯仿-丙酮体积比为3 1，以及氯仿-甲醇体积比为10 1，氯仿-甲醇-水体积比为 100 11 1，氯仿-甲醇-水100 23 3展开，分为四个个组分。在薄层层析中能用氯仿-甲醇-水体积比为100 23 3:溶液系统展开的组分，经反相硅胶(75μ)柱层析，75 %的甲醇-水洗脱，得白色粉末状化合物1 (65mg)，该化合物经结构分析鉴定，其光谱学数据如下分子式为 C36H28O12, ESIMS :m/z 653[M+H]+，675[M+Na]+，651 [Μ-ΗΓ。1H NMR(400MHz)和 13C NMR(100MHz)数据见表 1，与参考文献 Yuan-Jian Xu, Shu-Geng Cao, Xiao-Hua ffu,Yee-Hing Lai,B. H. K. Tan,J. Τ. Pereira,S. H. Goh,Ganapathi Venkatraman, Leslie J. Harrison, and Keng-Yeow Sim. Griffipavixanthone, a novel cytotoxic bixanthone from garcinia griffithii and G. pavifolia. Tetrahedron letters,1998, 39 :9103-9106的数据一致，由此鉴定其结构如式(I)所示，即为双酮(bixanthone)类化合 ^ FLBG-1108 (griffipavixanthone)。
权利要求
1.式(I)所示的双酮(bixanthone)类化合物FLBG-1108或者其药用盐在制备抗癌药式⑴。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的抗癌药物为抗肺癌药物。
3.一种抗癌药物，其特征在于，其含有有效量的作为活性成分的双酮(bixanthone)类化合物FLBG-1108或者其药用盐。
4.根据权利要求3所述的抗癌药物，其特征在于，该抗癌药物为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂或乳剂。物中的应用
全文摘要
本发明公开了一种双酮(bixanthone)类化合物FLBG-1108或者其药用盐在制备抗癌药物中的应用。本发明通过实验发现，双酮(bixanthone)类化合物FLBG-1108对人非小细胞肺癌H520、A549、H549、1299，人乳腺癌细胞MCF7，人前列腺癌细胞PC3、LNcaP、DU145，人肠癌细胞SW480、HT-2P的增殖有明显的抑制作用，可选择性的抑制人肺癌细胞H520的增殖，并呈现出较好的时间和浓度依赖性，作用48h的IC50值为2.90μM，此浓度对正常的肾表皮细胞不表现细胞毒作用。进一步发现，双酮(bixanthone)类化合物FLBG-1108能够有效的诱导肺癌细胞H520的凋亡，阻止癌细胞增殖，而且不表现出毒性，且能够特异性的将肺癌细胞H520的细胞周期阻断在S期，抑制了癌细胞的增殖。因此可以开发成为具有抗癌作用，尤其是抗肺癌作用的新型候选药物。
文档编号A61K31/352GK102440985SQ20111033354
公开日2012年5月9日 申请日期2011年10月28日 优先权日2011年10月28日
发明者冯世秀, 陈涛 申请人:深圳市仙湖植物园管理处