专利名称：茜素钼配合物及其制法和其在预防与治疗癌中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及茜素钥配合物及其制备方法，还涉及这些化合物以及包含所述化合物的药物组合物在制备预防和治疗癌以及肿瘤疾病的药物中的应用。
背景技术：
元素钥是生物体所需要的微量生命元素，缺钥会导致癌与肿瘤发病率升高。资料报道在食道癌、消化道癌、胃癌、肝癌、直肠癌、肺癌、乳腺癌等癌症的高发区，居民血清、尿样以及头发中钥的含量明显低于低发区。缺钥动物与正常动物同时接受一定剂量的亚硝基化合物后，缺钥动物的前胃癌瘤的发生率显著的高于正常动物。1991年起，开始了四硫代钥酸铵的抗癌抗肿瘤血管成的研究，目前，使用四硫代钥酸铵以新生血管为靶点对肿瘤进行治疗已经进入二期临床，并达到很好的抗癌抗肿瘤，延长病患者寿命的效果(Quintin, Celina G.Kleer, et al.Cancer research 2002,62:4854)。但是四硫代钥酸铵很不稳定，对光、水以及氧气极其敏感。因此需要放在无水干燥、避光、无氧的环境中，一般保存在惰性的氩气中。在8周内，放在胶囊中的四硫代钥酸铵只能保留90%的药效。因此寻求高效低毒、优于或特异于现任临床药物、而且具有一定的稳定性的新型抗癌抗肿瘤药物势在必行。前期已有两份有关钥配合物的抗癌药物应用发明专利(1.鲁晓明，“钥、钨、以及钥钨配位聚合物及其制法和其在制备预防与治疗癌以及肿瘤药物中的应用”中国发明专利，200410096494.4 ；2.鲁晓明，“手性八面体钥钨配合物，它们的合成方法和在抗癌药物中的用途”，中国发明专利，01110359.0)，在研究进程中，申请人又发现了新型的结构独特并呈现优良抗癌药效的茜素钥配合物。
发明内容
鉴于此，本发明的目的在于提供一类钥配合物，即茜素钥配合物及其制法和其在制备抗癌抗肿瘤药物中的应用。为达到上述目的，本发明采用如下技术方案:本发明提供一类茜素钥配合物，其分子化学式为:{[HN (R) 3] 2 [MoO2 (C14H6O4) 2]} n其中，R为低级烷基，n为I或大于I的整数。所述低级烷基为甲基、乙基或丙基，优选为乙基。本发明还提供所述茜素钥配合物的制备方法，是在水相、有机相、或水相与有机相的混合相中，将钥盐、茜素以及有机胺反应构成本发明配合物。具体的，本发明配合物的合成方法包括:1.常温下，将茜素、钥盐以及有机胺置于在溶剂中位于磁搅拌器上，搅拌；
2.将反应后的溶液过滤，然后将母液置于容器中，慢慢加入任意体积比例的乙醚或石油醚等有机溶剂后静置；
3.两周后容器内析出晶体。其中，水相即为水溶剂；有机相为有机溶剂如:甲醇、乙醇、异丙醇等醇类、乙腈、丙酮、DMF等；混合相即为水相与有机相的混合物；钥盐为单核钥的无机盐或无机盐水合物、多核钥的无机盐或有机盐及其水合物；有机胺为三甲胺、三乙胺或三丙胺或其它低级烷基胺。优选的，所述钥盐为钥酸铵、钥酸钠、钥酸钾、钥酸钙、三氧化钥、硫化钥、钥酸铵、硫代钥酸铵、正四丁基八钥酸铵、正四丁基六钥酸铵、正四丁基七钥酸铵、双钥酸铵、六羰基合钥或四氯化钥或它们的水合物。更优选六羰基合钥或四氯化钥或二者的混合物。所述溶剂选自所述有机溶剂中的一种或一种以上任意比例的混合有机溶剂。优选的，所述溶剂为甲醇与DMF任意比例的混合溶剂。本发明所述配合物通过实验证实，可作为抗癌及抗肿瘤药物或主要组成部分，因此本发明还提供所述配合物在制备预防和抑制癌和肿瘤的生成与生长的药物中的应用。本发明的有益效果如下:相比较本申请人的前两份现有专利，本发明配合物的配体限定为茜素和有机胺的单核钥配合物。本发明配合物药物的合成，原料易得，成本低，产品以晶体形式析出，纯度大，产率高；已所得的本发明配合物在自然状态下能稳定存在；已所得的本发明配合物具有良好的水溶性和脂溶性；已所得的本发明配合物对A-549 (肺癌)、Bel-7402 (肝癌)、HCT (结肠腺癌)、HL-60 (白血病)、BGC-823 (胃癌)、KB (鼻咽癌)已呈现出优良的抑制作用。
图1为本发明配合物的红外谱图。图2为本发明配合物的分子结`构图。图3为本发明配合物的内消旋分子图。图4为本发明配合物的晶胞堆积图。
具体实施例方式下面实施例旨在进一步阐述本发明，但应明确的是，本发明并不限于下面详述的范围。实施例1将I摩尔茜素、0.5摩尔六羰基合钥、0.5摩尔四氯化钥以及4毫升三乙胺放入盛有15ml无水甲醇合15毫升DMF的50ml圆底烧瓶中，置于电磁搅拌器上搅拌,形成黑红色溶液。96小时后，过滤，将母液置于长试管中，沿试管壁缓慢加入乙醚至滤液二倍高度处，静置，约两周后析出红色不规则晶体ZI。元素分析值(％ )为(括号内为理论值):C:59.58 % (59.41 % ) ；H:5.59%(5.48% ) ；N:3.57% (3.46% )D配合物I的红外分析表明，IR(KBr压片)谱(见图1)中，Vs (N-H) 3447m, Vs (C-H) 2975m, vs(C = C) 1534m, 1450s, vs(C = 0) 1653s, v s (C-O) 1251s,Vs (Mo = 0)898m, vs(Mo-0)835mO 配合物的1HNMR(in CDCl3 solution), 8 8.31,2H(t,Arci3H), 8 7.82,4H(m, Arcilj C12H), 8 7.71,2H(dd, ArcioH), 8 7.53,2H(dd, Arc6H), 8 7.25,2H(dd, Arc5H), S 3.07，12H(q，CH2)，S 1.21，18H(t，CH3)。
对配合物的晶体分析表明，在每个结构单元中，中心Mo原子是畸变的八面体的配位。配合物结构单元为[MoO2(C14H6O4)2]2-阴离子(见图2)，两个质子化的三乙胺阳离子[(HNCH2CH3) 3]+。与文献上所描述的六配位的Mo (VI) O6不同的是[1_3]，中心Mo原子以变形的八面体结构与两个二齿配体茜素配位，钥与氧的键长在1.718-2.136(7)A范围内。两个手性[MoO2(C14H6O4)2F以互为对映的方式排列，形成内消旋体(见图3)。沿c轴堆积的晶胞堆积见图4。配合物抗癌药效的体外筛选:配合物Zl的细胞实验选用对数生长期的贴壁肿瘤细胞:A_549(肺癌)、Bel-7402 (肝癌)、HCT (结肠腺癌)、HL-60(白血病)、BGC-823(胃癌)、KB(鼻咽癌)用胰酶消化后，用10%小牛血清的RPMl 1640培养液配成5000个/mL的细胞悬液，接种在96孔培养板中，每孔接种100 y L，37。。，5% CO2 培养 24h。实验组:加实施例1所得样品溶液10 U L (即用生理盐水溶解实施例1所得配合物晶体Z1，浓度为g/mL)，每孔终体积为200ii L，用1640培养液补足。37°C，5% CO2培养3d。培养3d后弃上清液，每孔加入100 U L新鲜配制的0.5mg/mL MTT (噻唑蓝)的无血清培养液，37°C继续培养4h，小心弃上清，并加入200 u L DMSO溶解MTT formazon沉淀，用微型超声振荡器 混匀，在酶标仪上测定波长544nm处的光密度值。按照如下公式计算肿瘤细胞生长抑制率:肿瘤细胞生长抑制率(％ ) = (0D对照-OD实验)/(0D对照-OD空白)X 100%结果表明，实施例1所得配合物Zl对多种肿瘤细胞均具有良好的生长抑制作用，分别为:对A_549(肺癌)细胞生长抑制率为65.22% ；对Bel-7402 (肝癌)细胞生长抑制率为65.16% ；对HCT (结肠腺癌)细胞生长抑制率为62.66 % ；对HL_60(白血病)细胞生长抑制率为65.16% ；
对BGC_823(胃癌)细胞生长抑制率为63.63% ；对KB (鼻咽癌)细胞生长抑制率为60.89% ；结论:这说明，本发明配合物Zl能用于制备预防和治疗癌症的药物。
权利要求
1.一类茜素钥配合物，其分子化学式为: ([HN(R)3I2 [MoO2 (C14H6O4)2JIn 其中，R为低级烷基，n为I或大于I的整数。
2.根据权利要求1所述的茜素钥配合物，其中所述低级烷基为甲基、乙基或丙基。
3.根据权利要求2所述的茜素钥配合物，其分子化学式为{[HN (CH2CH3) 3] 2 [MoO2 (C14H6O4) 2]} n, n 为 I 或大于 I 的整数。
4.制备权利要求1所述茜素钥配合物的方法，是在水相、有机相、或水相与有机相的混合相中，将钥盐、茜素以及有机胺反应构成本发明配合物。
5.根据权利要求4所述的方法，包括如下步骤: 1)常温下，将茜素、钥盐以及有机胺置于在溶剂中位于磁搅拌器上，搅拌； 2)将反应后的溶液过滤，然后将母液置于容器中，慢慢加入任意体积比例的乙醚或石油醚等有机溶剂后静置； 3)两周后容器内析出晶体。
6.根据权利要求4或5所述的方法，其中，水相为水溶剂；有机相为有机溶剂如:甲醇、乙醇、异丙醇等醇类、乙腈、丙酮、DMF等；混合相即为水相与有机相的混合物；钥盐为单核钥的无机盐或无机盐水合物、多核钥的无机盐或有机盐及其水合物；有机胺为三甲胺、三乙胺或三丙胺或其它低级烷基胺。
7.根据权利要求6 所述的方法，其中，所述钥盐为钥酸铵、钥酸钠、钥酸钾、钥酸钙、三氧化钥、硫化钥、钥酸铵、硫代钥酸铵、正四丁基八钥酸铵、正四丁基六钥酸铵、正四丁基七钥酸铵、双钥酸铵、六羰基合钥或四氯化钥或它们的水合物。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述钥盐选自六羰基合钥或四氯化钥或二者的混合物。
9.根据权利要求6所述的方法，其中，所述溶剂选自有机溶剂中的一种或一种以上任意比例的混合有机溶剂，例如甲醇与DMF任意比例的混合溶剂。
10.权利要求1-3任一项所述的配合物在制备预防和抑制癌和肿瘤的生成与生长的药物中的应用。
全文摘要
本发明提供一类茜素钼配合物，其分子化学式为{[HN(R)3]2[MoO2(C14H6O4)2]}n；其中，R为低级烷基，n为1或大于1的整数。本发明还提供其制备方法，原料易得，成本低，产品以晶体形式析出，纯度大，产率高，并且具有良好的水溶性和脂溶性，并通过实验证实该类配合物可作为抗癌及抗肿瘤药物或主要组成部分。
文档编号A61K31/28GK103145759SQ20111040237
公开日2013年6月12日 申请日期2011年12月6日 优先权日2011年12月6日
发明者鲁晓明, 杜世振, 冯俊 申请人:首都师范大学