专利名称：非诺贝特化合物及其阿托伐他汀钙非诺贝特药用组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及到一种非诺贝特化合物及其阿托伐他汀钙非诺贝特药用组合物。
背景技术：
脂质代谢紊乱是发生冠心病的重要的危险因素，预防冠心病的重点之一在于调节血脂异常。他汀类降血脂药自从上世纪90年代应用于临床中后，取得较好的降脂疗效。阿托伐他汀虽然降低密度脂蛋白(LDL)疗效较强，但调节高密度脂蛋白(HDL)与甘油三酯 (TG)的作用不佳。单纯使用阿托伐他汀调节血脂难以达到满意的疗效，尤其是对于混合型高脂血症患者。因此，需要联合使用不同作用机制的降血脂药，成为现在用药的首选。木尼日汀·依明等研究证明阿托伐他汀联合非诺贝特与单独使用阿托伐他汀或非诺贝特相比， 具有更好的调节血脂的作用，且不良反应发生率较低。阿托伐他汀钙为新一代的调节血脂药，适用于原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症和高胆固醇血症并有动脉粥样硬化的危险病人，可降低升高的TC、LDL-C、ApoB 和TG水平。据报道美国食品药品管理局以批准降低胆固醇药物阿托伐他汀钙用于降低患有2型糖尿慈宁病、不具有心脏病但具有其他危险因素者得脑卒中和心脏病发作风险；同时还批准该药用于降低没有糖尿病但存在其他多种危险因素者发生脑卒中的风险。该药的化学名[R-(RlO]-2-(4-氟苯基)-β δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-IH-吡咯-1-庚酸钙盐O 1)三水合物，英文名R-(R*， R*)]-2- (4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl~4 -[(phenylamino)carbonyl]-ΙΗ-pyrrole-l-heptanoic acid, calcium salt(2 ； 1) trihydrate, CAS 号134523-03-8，分子量:1209. 42，分子式[(C33H34FN2O5) 2Ca. 3H20]。非诺贝特为氯贝汀酸衍生物类血脂调节药，通过抑制极低密度脂蛋白和甘油三酯的生成并同时使其分解代谢增多，降低血低密度脂蛋白、胆固醇和甘油三酯；还使载脂蛋白 Al和All生成增加，从而增高高密度脂蛋白。该药的化学名2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸异丙酉旨,英文名2- (4- (4-chlorobenzoyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid isopropyl ester, CAS 号49562-28_9，分子量:360. 84，分子式=C20H21ClO40现有的非诺贝特的生物利用度普遍偏低，因此，含有非诺贝特的药物制剂疗效难以进一步改善。欧洲专利EP-A-0330532专利公开了用于提高非诺贝特的生物利用度得方法。改专利仅描述了提高即刻释放型非诺贝特药物组合物的生物利用度得方法，该专利进一步描述了非诺贝特与表面活性剂共同微粒化的效果，同时导致了一种新的制剂形式的产生，其中所说的有效成分与固体表面活性剂共微粒化提高了非诺贝特的溶出度，由此增加了药物的生物利用度。中国专利98801884. 5描述了一种即刻释放型的非诺贝特组合物，其包括有至少一层包含微粒化形式的具有小于20um大小的非诺贝特、亲水性聚合物和可有可无的表面活性剂的覆盖层的惰性水溶性支持物。该专利制备的药物组合物一定程度上提高了非诺贝特的生物利用度。但是上述组合物的制备方法都过于复杂，质量难以控制，此外非诺贝特的稳定性差，仍有待进一步改善。有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明第一目的在于提供一种非诺贝特化合物，所提供的非诺贝特化合物具有更好的稳定性，大大提高了用药安全。本发明第二目的在于提供一种含有上述非诺贝特化合物的阿托伐他汀钙非诺贝特药用组合物。为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案一种非诺贝特化合物，所述的非诺贝特化合物用粉末X射线衍射测定法测定， 以2Θ 士0. 2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在9. 58°、14. 03°、16. 10°、19. 98°、 21.78° ,23. 01° ,24. 90°和41. 11°处显示出特征衍射峰。所述非诺贝特化合物的制备包括取非诺贝特粗品，加入体积为非诺贝特粗品重量8 10倍的体积比为8 2的丙酮正汀醇溶液，加热至50 65°C ；非诺贝特粗品充分溶解后，加入活性碳脱色，过滤；滤液保持温度40 45°C，并滴加体积为非诺贝特粗品重量2 4倍40% -55%的乙醇水溶液，所述滴加为在搅拌转速18 22rmp下勻速滴加，滴加速度为每分钟滴加乙醇水溶液总体积的1/5 1/3 ；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速16 20rmp搅拌下20 25min勻速降温至12 18°C，静置12 18小时，过滤，用60% 的乙醇水溶液洗涤滤饼，干燥，得到所述的非诺贝特化合物。所述丙酮正汀醇溶液体积为非诺贝特粗品重量的9倍；所述乙醇水溶液体积为非诺贝特粗品重量的3倍。丙酮/正汀醇溶液加热至55°C。加入活性炭脱色过滤后，滤液保持温度42°C。所述滴加为在搅拌转速20rmp下、滴加速度为每分钟滴加乙醇水溶液总体积的 1/4。所述搅拌降温为在转速ISrmp搅拌下22min内勻速降温至16°C。本发明所提供的非诺贝特化合物，其溶解性及稳定性更为优良，大大提高了患者的用药安全。现有技术中非诺贝特水溶性差，因此含有菲诺贝特的药物制剂普遍存在生物利用度不高的问题，发明人在实验研究过程中意外发现本发明所提供的非诺贝特化合物的特殊结晶能够显著改善非诺贝特的水溶性及稳定性，使得制备的药物制剂稳定性及生物利用度得到提高。根据前面所述的非诺贝特化合物，所述非诺贝特化合物的制备包括取非诺贝特粗品，加入体积为非诺贝特粗品重量8 10倍的体积比为8 2的丙酮正汀醇溶液，加热至50 65°C ；非诺贝特粗品充分溶解后，加入活性碳脱色，过滤；滤液保持温度40 45°C， 并滴加体积为非诺贝特粗品重量2 4倍40% -55%的乙醇水溶液，所述滴加为在搅拌转速18 22rmp下勻速滴加，滴加速度为每分钟滴加乙醇水溶液总体积的1/5 1/3 ；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速16 20rmp搅拌下20 25min勻速降温至12 18°C，静置12 18小时，过滤，用60%的乙醇水溶液洗涤，干燥，得到所述的非诺贝特化合物(即晶体)。本发明中，所述的非诺贝特粗品即市售的的非诺贝特原料，发明人通过以特殊的重结晶方法对市售的非诺贝特粗品进行重结晶处理，得到具有更好的水溶性和稳定性结晶形式，这无疑提高了患者的用药安全。根据前面所述的非诺贝特化合物，所述丙酮正汀醇溶液体积为非诺贝特粗品重量的9倍；所述乙醇水溶液体积为非诺贝特粗品重量的3倍。根据前面所述的非诺贝特化合物，丙酮/正汀醇溶液加热至55°C。根据前面所述的非诺贝特化合物，加入活性炭脱色过滤后，滤液保持温度42°C。根据前面所述的非诺贝特化合物，所述滴加为在搅拌转速20rmp下、滴加速度为每分钟滴加乙醇水溶液总体积的1/4。根据前面所述的非诺贝特化合物，所述搅拌降温为在转速ISrmp搅拌下22min内勻速降温至16°C。根据前面所述的非诺贝特化合物，所述洗涤为本领域技术人员通常所知晓，本发明优选为乙醇水溶液0. 5倍，洗涤2次。所述的加入活性碳脱色为本领域常用技术手段，可以参见任何的脱色处理，本领域技术人员无需付出任何的创造性劳动，即可根据其自身掌握的现有技术进行适当的选择，并实现本发明目的。譬如可以为回流下加入非诺贝特粗品重量0. 2 0. 4倍的活性碳，保温搅拌20 40min。本发明还可优选在脱色后的过滤为使用超滤膜过滤。以进一步提高制剂产品质量。此外，本发明还提供一种含有前面所述非诺贝特化合物的非诺贝特组合物，所述组合物由下列重量份的物质组成(以下所述非诺贝特即本发明所述的非诺贝特晶体)阿托伐他汀钙10或20份、非诺贝特100份、明胶130 200份、可压性淀粉10 50份、微晶纤维素10 50份、低取代羟丙基纤维素10 30份、交联聚乙烯吡咯烷酮10 30份、羧甲基纤维素钠10 20份，麦芽糖糊精20 60份，月桂基硫酸钠5 25份，硬脂酸镁5 25份，碳酸氢钠10 30份。优选地，所述的组合物包括阿托伐他汀钙10份、非诺贝特100份、明胶180份、可压性淀粉30份、微晶纤维素30份、低取代羟丙基纤维素20份、交联聚乙烯吡咯烷酮30份、 羧甲基纤维素钠15份，麦芽糖糊精35份，月桂基硫酸钠15份，硬脂酸镁15份，碳酸氢钠20 份。现有技术公开了阿托伐他汀钙联合非诺贝特治疗混合性高脂血症的技术方案，通常是采用每次口服阿托伐他汀钙IOmg或20mg+ 口服微利化非诺贝特200mg，而在实际临床试验中发现，上述服用方式一是不方便，患者通常为老年人，每次服药都必须服用两片给老年人造成不便，容易漏服或者服错；二是由于每种片剂都含有大量辅料，不同的辅料对药物活性成分的释放产生不同影响，因此，服用后难以控制两种活性成分以理想的速度释放，影响治疗效果。因此，开发一种含有两组分的复方药物制剂具有重大意义。本发明着力于开发一种全新处方的阿托伐他汀钙非诺贝特药用组合物，此外，选择溶解性和生物利用度得到明显改善的非诺贝特晶体能够获得更好的疗效。这是现有技术未公开的技术方案。更核心的，发明人致力于研究该复方制剂辅料的选择及用量以进一步改善上述复方制剂的疗效。最近20年，发表了许多涉及药物-辅料相互作用的研究论文。这些研究旨在优化处方，包括提高难溶药物的溶解度、增加溶出度、增加药物释放速率、提高稳定性、改变治疗活性和提高生物利用度等诸方面。本领域技术人员知道，向机体施用药物，无论哪种途径和方法都需采用与之相适应的药物剂型，而辅料可以赋予药物剂型必要的物理或物理化学、生物学性质以适应医疗应用和确保治疗效果。剂型中活性药物是实质性主题部分，决定着作用的整个方向。辅料则保证药物以一定的程序选择性地运送到组织部位，防止药物从主体释出前失活，并使药物在体内按一定的速度和时间、在一定的部位释放。因此，由适宜的辅料组成的剂型对药物的实际应用和疗效的发挥，有着积极的关键作用。因此发明人针对制剂中主药成分的理化性质，在大量研究及筛选试验的基础上提出了一种全新的处方，选择了与二者具有最佳协同作用的辅料并确定了各组分最佳的重量配比，以达到最终提高复方制剂疗效的目的。本领域技术人员知道，本发明所述的复方片剂组合物由于处方的科学合理，因此可以预见采用现有技术公开的其他片剂制备方法也能够获得疗效好的片剂组合物，本发明优选但不仅限于如下所述的制备方法，所述药用组合物的制备方法如下原辅料分别粉碎过筛，将阿托伐他汀钙和非诺贝特混勻，取处方量明胶加热融化，加入阿托伐他汀钙和非诺贝特的混勻物，搅拌均勻，冷却后粉碎过80目筛，得到阿托伐他汀钙非诺贝特包裹物。将包裹物与可压性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、麦芽糖糊精、月桂基硫酸钠、硬脂酸镁、碳酸氢钠，混勻，含量检测，压片即得。本发明采用直接压片法，如果辅料选择和用量不恰当，会使片剂在短时间内不能崩解和溶解，故使口内产生砂砾感。本发明采用明胶、可压性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、麦芽糖糊精、卵磷脂、硬脂酸镁、碳酸氢钠作为辅料。本制备方法中，先将阿托伐他汀钙非诺贝特粉碎过筛并混勻后，用明胶制成包裹物。此法，可以使得主药成份充分混勻并能均勻分散，使得该组合物具有很好的稳定性、具有较好的崩解时限和溶出度。明胶不溶于冷水，但可缓慢吸水膨胀软化，明胶可吸收相当于其重量5 10倍的水。明胶可溶于热水，形成热可逆性凝胶，它具有极其优良的物理性质，如胶冻力、亲和性、 高度分散性、低粘度特性、分散稳定性、持水性。微晶纤维素(MCC)MCC可压性好，兼有粘合、助流等作用，适用于直接压片法。含有 MCC的片剂具有崩解快、硬度大和脆性低的特性，由于其溶胀性能弱，一般和其他溶胀性能强的辅料如低取代羟丙基纤维素(L-HPC)联合使用。低取代羟丙基纤维素(L-HPC) L-HPC有较强的亲水性、膨胀性和吸湿性，遇水溶胀而不溶解，其颗粒表面具有毛糙结构，可增强药粉和颗粒间的镶嵌作用，同时具有较大的表面积和孔隙率，可压性强，易成形，压制片外观整洁美观，硬度大而又崩解迅速，溶出速率高，是优良的崩解剂和黏合剂，用量一般为2% 5%。交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)PVPP具有高效毛细管作用和显著的水合作用，崩解效果好。研究表明，PVPP的含量为5% 8%时，润湿时间短，而在8% 15%之间，润湿时
6间反而延长。PVPP含量约为8%时，能获得最佳的崩解性能。吴奕生进行了口腔速崩片的制备研究，发现当选用8% PVPP作为崩解剂，硬度为^gf,片径为8mm时空白速崩片具有最短的崩解时间。交联羧甲基淀粉钠(C-CMS-Na) C-CMS-Na具有良好的吸水1生和膨胀性，充分膨胀后体积可增大200 300倍，具有良好的可压性，常用于直接压片，可改善片剂的成形性，增加片剂的硬度而不影响其崩解性能。用量一般为4% 8%。MCC是优良的崩解剂和填充剂，可压性好，且兼有黏合、助流等作用，但溶胀性差； L-PHC有很强吸水性和溶胀性，两者联用具有较好的崩解效果，但MCC沙砾感较强，因此用量不宜过多；PVPP具有较强的毛细管作用及水合能力，吸湿性强，崩解迅速。三者优势互补，使片剂崩解效果更佳。处方正交试验设计对粉末直接压片法工艺来说，物料的流动性和可压性是最关键的指标，另外片剂还必须有良好的溶出性能。因此，选择微晶纤维素(因素A)、低取代羟丙基纤维素(因素 B)、交联聚乙烯吡咯烷酮(因素C)用量为影响因素，分别取3个水平，以粉体休止角、片子溶出度、片子硬度为评价指标进行处方筛选，结果见表1、2。表1因素水平表
权利要求
1.一种非诺贝特化合物，其特征在于，所述的非诺贝特化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2Θ 士0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在9. 58°、14.03°、16. 10°、 19.98° ,21. 78° ,23. 01° ,24. 90° 和 41. 11° 处显示出特征衍射峰。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述非诺贝特化合物的制备包括取非诺贝特粗品，加入体积为非诺贝特粗品重量8 10倍的体积比为8 2的丙酮正汀醇溶液，加热至50 65°C ；非诺贝特粗品充分溶解后，加入活性碳脱色，过滤；滤液保持温度 40 45°C，并滴加体积为非诺贝特粗品重量2 4倍40% -55%的乙醇水溶液，所述滴加为在搅拌转速18 22rmp下勻速滴加，滴加速度为每分钟滴加乙醇水溶液总体积的1/5 1/3 ；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速16 20rmp搅拌下20 25min勻速降温至12 18°C，静置12 18小时，过滤，用60%的乙醇水溶液洗涤滤饼，干燥，得到所述的非诺贝特化合物。
3.根据权利要求2所述的非诺贝特化合物，其特征在于，所述丙酮正汀醇溶液体积为非诺贝特粗品重量的9倍；所述乙醇水溶液体积为非诺贝特粗品重量的3倍。
4.根据权利要求2所述的非诺贝特化合物，其特征在于，丙酮/正汀醇溶液加热至 55 °C。
5.根据权利要求2所述的非诺贝特化合物，其特征在于，加入活性炭脱色过滤后，滤液保持温度42 °C。
6.根据权利要求2所述的非诺贝特化合物，其特征在于，所述滴加为在搅拌转速20rmp 下、滴加速度为每分钟滴加乙醇水溶液总体积的1/4。
7.根据权利要求2所述的非诺贝特化合物，其特征在于，所述搅拌降温为在转速ISrmp 搅拌下22min内勻速降温至16°C。
8.一种含有权利要求1所述非诺贝特化合物的阿托伐他汀钙非诺贝特的药用组合物， 其特征在于，所述组合物组分包括所述的组合物包括阿托伐他汀钙10份或20份、非诺贝特100份、明胶130 200份、可压性淀粉10 50份、微晶纤维素10 50份、低取代羟丙基纤维素10 30份、交联聚乙烯吡咯烷酮10 50份、羧甲基纤维素钠10 20份，麦芽糖糊精20 50份，月桂基硫酸钠5 25份，硬脂酸镁5 25份，碳酸氢钠10 30份。
9.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述组合物组分包括所述的组合物包括阿托伐他汀钙10份、非诺贝特100份、明胶180份、可压性淀粉30份、微晶纤维素30 份、低取代羟丙基纤维素20份、交联聚乙烯吡咯烷酮30份、羧甲基纤维素钠15份，麦芽糖糊精35份，月桂基硫酸钠15份，硬脂酸镁15份，碳酸氢钠20份。
10.根据权利要求8所述的药用组合物，其特征在于所述药用组合物的制备方法如下原辅料分别粉碎过筛，将阿托伐他汀钙和非诺贝特混勻，取处方量明胶加热融化，加入阿托伐他汀钙和非诺贝特的混勻物，搅拌均勻，冷却后粉碎过80目筛，得到阿托伐他汀钙非诺贝特包裹物。将包裹物与可压性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、麦芽糖糊精、月桂基硫酸钠、硬脂酸镁、碳酸氢钠，混勻，含量检测，压片即得。
全文摘要
本发明涉及一种非诺贝特化合物，所述的非诺贝特化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在9.58°、14.03°、16.10°、19.98°、21.78°、23.01°、24.90°和41.11°处显示出特征衍射峰。本发明还涉及一种含有上述非诺贝特化合物的药用组合物，该组合物包括阿托伐他汀钙、非诺贝特、明胶、可压性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、麦芽糖糊精、月桂基硫酸钠、硬脂酸镁、碳酸氢钠。本药物组合物处方合理、质量稳定可靠、具有较好的崩解时限和溶出度；采用直接压片法制备、工艺简单、易于产业化生产。
文档编号A61K31/216GK102424653SQ20111044496
公开日2012年4月25日 申请日期2011年12月27日 优先权日2011年12月27日
发明者钟正明, 马鹰军 申请人:海南锦瑞制药股份有限公司