专利名称：麻醉药制剂的制作方法
技术领域：
本发明总体上涉及用于神经活性留体麻醉剂的药物递送系统领域。更具体地，以包含一种或多种神经活性留体麻醉剂和环糊精或其修饰形式的主体/客体制剂的形式提供了麻醉剂与镇静剂组合物。
背景技术：
本主题说明书中提供的参考文献著录细节列于本说明书末尾。对任何现有技术的引用不是并且不应当视为承认或任何形式暗示这种现有技术形成在任何国家中公知常识的部分。药物递送系统旨在全身性地提供所需要量的药物或以足以产生所希望的效果的时间和在这样的条件下提供至靶向部位。一些药物递送系统需要载体材料以缓和药物的特殊不良特性。一种这样类型的载体分子是环糊精，它充当所选择客体分子的主体。环糊精是具有在它们外表面上的羟基和具有亲脂性的中央空腔的环状低聚糖。环糊精能够与疏水分子形成包合络合物。所得到的主体/客体复合物的稳定性取决于客体分子怎样容易地占据主体的中央腔。最常见的环糊精是分别由6、7和8个a-l，4_连接的葡萄糖单元组成的a-、￠-和Y-环糊精。环糊精在水和有机溶剂中具有相对低的溶解度并且这限制了它们在药物制剂中的用途。对于环糊精的普通化学的描述，可以参考从Fromming和Sze jtlic (编著)，Cyclodextrins in Pharmacy (药学中的环糊精)，Kluwer :Dordrecht,The Netherlands,1994 ；Atwood, Davies, MacNicol 和 Vogtie(编著)，ComprehensiveSupramolecular Chemistry 第 4 卷，Pergamon Oxford UK, 1996 ；和 Thomason, rit RevTher Drug Carrier Syst 14:1,1997。阿法沙龙[41€313101^或3-0-羟基-5-0-孕烷-11，20-二酮]是一种目前在兽医医学中使用的强效神经活性甾体麻醉剂(Child等,British Journal of Anaesthesia43 :2-13,1971)。直到1983在世界各地将阿法沙龙与阿法多龙[阿法双酮(Althesin)；Alfathesin] 一起广泛用作人类患者中的静脉内麻醉药。虽然这些麻醉药具有高治疗指数，然而它们从临床实践撤出，原因在于针对聚氧乙烯蓖麻油赋形剂(CremophorEL[注册商标])的偶然的、不可预测的、然而严重的过敏样反应。目前，二异丙基苯酚(丙泊酚)的脂质制剂是最常使用的麻醉剂。然而，由于它降低血压的作用、它减少心输出量的作用、以及它可以不利地影响呼吸控制，丙泊酚可能在某种程度在风险患者中是禁忌的。具体而言，丙泊酚配制在脂质乳液中，这种脂质乳液如果被污染可能支持微生物生长。实际上，这种制剂不能进行消毒。已经存在其中微生物污染的丙泊酚制剂已经导致患者感染的情况。伴随当前的丙泊酚制剂的另一个问题是在静脉注射后或在其过程中引起的疼痛。再配制成水基制剂的尝试已经导致增加的注射疼痛。丙泊酚还可以导致心血管及呼吸抑制并且具有低治疗指数5，即，仅5倍于正常麻醉剂量可能导致死亡。而且，这种麻醉药与塑料储存容器和塑料注射器不相容，这使得在静脉内麻醉和镇静的标准用途中频繁使用的注射器递送设备复杂化。这种药物也可以引起高脂血症并且在通过输注以更大剂量使用时可以诱导中毒。在重症监护环境下，这尤其成问题。一种神经活性甾体麻醉剂具有比丙泊酚更有效同时副作用更少的潜力。因此对于开发适合的能够在受试者中使用神经活性留体麻醉剂的制剂存在着需要
发明内容
贯穿本说明书，除非上下文另外需要，词语“包括”(“comprise”)或其变异形式如包括”(“comprises”)或包括”(“comprising”)应当理解为意指包含所述的要素或整体或方法步骤或这些要素或整体或方法步骤的组，但不排除任何其他要素或整体或方法步骤或这些要素或整体或方法步骤的组。本发明提供了一种用于在哺乳动物受试者中诱导麻醉或镇静的主体/客体复合物制剂，其包含一种神经活性留体麻醉剂和一种环糊精或其修饰形式。通常，这种神经活性甾体麻醉剂是略溶的。因此，这种主体/客体复合物制剂是一种用于神经活性留体麻醉剂的药物递送系统。在一个实施方案中，这种环糊精是一种修饰的多阴离子￠-环糊精，并且这种神经活性甾体麻醉剂选自阿法沙龙、阿法多龙、醋溴考尔、别孕烯醇酮、乙他诺隆(孕烷醇酮)、加奈索酮、羟二酮、米那索龙、0rg20599、0rg21465和四氢脱氧皮质酮及其药理学可接受的衍生物、盐或前药形式。然而，在此考虑了所有的环糊精，包括Y和a环糊精或它们修饰形式以及它们的盐。术语“衍生物”包括神经活性留体麻醉剂的氘化衍生物。考虑了作为改良药剂使用的氘化衍生物。一个或多个氢原子可以由氘替换。环糊精的修饰形式包括甲基化、羟烷基化、支化、烷基化、酰化和阴离子环糊精。对于“烷基化”，包括烷基醚衍生物以及烷基醚-烷基醚环糊精。药物“阿法多龙”包括它的盐，醋酸阿法多龙。提及的环糊精或其修饰形式包括它的盐(例如，一种钠盐)。因此，本发明的一个方面涉及一种麻醉药或镇静剂组合物，它包含与环糊精或其修饰形式一起配制的神经活性留体麻醉剂。本发明的麻醉药或镇静剂制剂显示多个特征，如是可消毒的，引起注射时疼痛发生率降低、相对于丙泊酚具有较大的治疗指数(包括大于5的治疗指数)、能够在塑料容器中储存并且引起麻醉快速诱导至手术水平，与丙泊酚或Althesin (阿法沙龙和阿法多龙)相比，具有相似或更快的唤醒时间。因此，本发明的另一个方面提供了包含一种神经活性留体麻醉剂和一种环糊精或其修饰形式的麻醉药或镇静剂组合物，其中将这种麻醉药和环糊精配制成提供一种显示选自以下特性的麻醉组合物可消毒、静脉注射时显示最低限度的疼痛、具有大于5的治疗指数以及可储存在塑料容器中。在一个实施方案中，这种制剂具有这些特性中的一种、两种、三种或所有四种。在一个相关的实施方案中，本发明提供了一种麻醉药或镇静剂递送主体/客体组合物，其包含一种环糊精主体或其修饰形式连同神经活性留体麻醉剂物客体，该主体/客体组合物配制成是可消毒的、在具有在最低限度的疼痛下通过静脉注射可施用的和显示大于5的治疗指数。这种制剂也可以是在塑料容器中可储存的。更具体地，本发明提供了一种麻醉药或镇静剂组合物，它包含与环糊精或其修饰形式一起配制的选自阿法沙龙、阿法多龙、醋溴考尔、别孕烯醇酮、乙他诺隆(孕烷醇酮)、加奈索酮、羟二酮、米那索龙、0rg20599、0rg21465和四氢脱氧皮质酮及其药理学可接受的衍生物、盐和前药形式的神经活性留体麻醉剂。甚至更具体地，本发明是针对一种麻醉药或镇静剂组合物，它包含与环糊精或其修饰形式一起配制的选自阿法沙龙、阿法多龙、醋溴考尔、别孕烯醇酮、乙他诺隆(孕烷醇酮)、加奈索酮、羟二酮、米那索龙、0rg20599、0rg21465和四氢脱氧皮质酮及其药理学可接受的衍生物、盐和前药形式的神经活性留体麻醉剂，其中这种组合物显示选自以下的特性可消毒、静脉注射时显示最低限度的疼痛、具有大于5的治疗指数和可储存在塑料容器中。 在实施本发明中有用的具体环糊精是磺基烷基醚环糊精，如(7)磺丁基醚￠-环糊精。这种化合物可以如美国专利号5，376，645中所述进行制备。另一种有用的环糊精是烷基醚衍生物，包括磺基烷基醚-烷基醚环糊精。然而，本发明扩展至其他环糊精衍生物，如甲基化、羟烷基化、支化、酰化和阴离子形式。本发明的麻醉药制剂使可注射用施用至哺乳动物受试者并且尤其是人类患者成为可能。本发明的另一个方面提供了一种麻醉药或镇静剂组合物，它包含选自阿法沙龙、阿法多龙、醋溴考尔、别孕烯醇酮、乙他诺隆(孕烷醇酮)、加奈索酮、羟二酮、米那索龙、0rg20599、0rg21465和四氢脱氧皮质酮及其药理学可接受的衍生物、盐或前药形式的神经活性留体麻醉剂，所述神经活性留体麻醉剂与磺基烷基醚环糊精或其修饰形式一起配制以产生治疗指数大于5的可消毒组合物。在一个实施方案中，该组合物也可储存在塑料容器中。该制剂可以包含一种缓冲剂以维持pH在大约pH 5. 5至pH 8范围内。可替代地，该制剂可以不是缓冲的，其中该制剂的PH可以是大约pH 3至大约pH 9. 5。该制剂也可以包含防腐剂、抗微生物剂和/或降低毒性的物质。另外，为了改进溶解度和/或稳定性，可以包括共聚物。适合的共聚物的实例包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羧甲基纤维素(CMC)。本发明进一步考虑了通过输注或间断推注给药在受试者中诱导或维持麻醉或镇静，该方法包括以诱导麻醉或镇静的时间和在这样的条件下给予麻醉有效量的与环糊精一起配制的神经活性留体麻醉剂。更具体地，本发明提供了一种通过输注或间断推注给药在受试者中诱导或维持麻醉或镇静的方法，该方法包括以足以诱导麻醉或镇静的时间和在这样的条件下给予麻醉有效量的与环糊精或其修饰形式一起配制的神经活性留体麻醉剂，该神经活性留体麻醉剂选自阿法沙龙、阿法多龙、醋溴考尔、别孕烯醇酮、乙他诺隆(孕烷醇酮)、加奈索酮、羟二酮、米那索龙、0rg20599、0rg21465和四氢脱氧皮质酮及其药理学可接受的衍生物、盐或前药形式，其中该麻醉药或镇静剂制剂显示选自以下的特性可消毒、静脉注射时显示最低限度的疼痛和具有大于5的治疗指数。在一个实施方案中，该制剂还也可储存在塑料容器中。通常，神经活性甾体麻醉剂与环糊精的摩尔比是大约I : I至大约I : 6、更具体地是大约I : I至大约I : 4，甚至更具体地是大约I : I至I : 3和仍更具体地是大约I 2。本发明的这些方面扩展至通过输注或间断推注给药在受试者中诱导或维持麻醉或镇静。该制剂可以连同一套说明书一起包装销售。说明书可以包括病人管理协议(patient management protocol),它包括以足以诱导麻醉的时间和在这样的条件下向患者施用有效量的与环糊精一起配制的神经活性留体麻醉剂，该神经活性留体麻醉剂例如选自阿法沙龙、阿法多龙、醋溴考尔、别孕烯醇酮、乙他诺隆(孕烷醇酮)、加奈索酮、羟二酮、 米那索龙、0rg20599、0rg21465和四氢脱氧皮质酮及其药理学可接受的衍生物、盐以及前药形式。如上文所示，适合的环糊精包括磺基烷基醚糊精如(7)磺丁基醚￠-环糊精以及烷基醚衍生物如磺基烷基-烷基醚环糊精。其他衍生物包括甲基化、羟烷基化、支化、烷基化、酰化和阴离子环糊精。本发明进一步考虑了一种神经活性留体麻醉剂和一种环糊精或其修饰形式在制造在受试者中诱导麻醉的药剂中的用途。在一个具体的实施方案中，该神经活性留体麻醉剂选自阿法沙龙、阿法多龙、醋溴考尔、别孕烯醇酮、乙他诺隆(孕烷醇酮)、加奈索酮、羟二酮、米那索龙、0rg20599、0rg21465和四氢脱氧皮质酮及其药理学可接受的衍生物、盐以及前药形式。在此还考虑了试剂盒，这些试剂盒包含处于区室形式的在第一区室中的一种神经活性留体麻醉剂和在第二区室中的环糊精(如磺基烷基醚环糊精)以及任选地在第三或其他区室中的赋形剂和/或共聚物。该试剂盒可以处于改良注射器的形式。该神经活性留体麻醉剂的标记形式在镇静或麻醉过程中监测和追踪该麻醉药中是有用的。因此在此供了辅助监测标记的神经活性留体麻醉剂的试剂盒和装置。标记的衍生物包括氣化、氣化和其他标记的药物。
一些图形含有彩色显示或实体。彩色照片在要求时可以获自专利权人或获自适当的专利局。如果从专利局获得，则可能需要费用。图Ia至If是对雄性Wistar大鼠的实验的图示，这些大鼠在氟烷麻醉下植入颈内静脉留置静脉内导管并且随后提供以丙泊酚(a，b)、Althesin[阿法沙龙和醋酸阿法多龙](c，d)或Phaxanm[与(7)磺丁基醚P -环糊精处于I : 2摩尔复合比的阿法沙龙](e，f)。图2是两种阿法沙龙制剂[在大鼠中Phaxanm和Althesin]的致死剂量的图示。图3是大鼠中Althesin制剂的致死剂量的概率单位图的图示。图4是使用反复剂量的Phaxanm (与(7)磺丁基醚@ _环糊精处于I : 2摩尔复合比的阿法沙龙)的大鼠中的睡眠时间的图示。图5是使用(7)磺丁基醚P -环糊精中的孕烷醇酮的大鼠中翻正反射时间反应曲线的图示。
图6是使用在(7)磺丁基醚P -环糊精中的孕烷醇酮的大鼠中的夹尾(tailpinch)时间反应曲线的图示。图7是使用在(7)磺丁基醚P -环糊精中的孕烷醇酮的大鼠中的转棒试验时间反应曲线的图示。图8是使用在(7)磺丁基醚@ -环糊精中的阿法多龙的大鼠中的翻正反射时间反应曲线的图示。图9是使用在(7)磺丁基醚P -环糊精中的阿法多龙的大鼠中的夹尾时间反应曲线的图示。图10是使用在(7)磺丁基醚0 -环糊精中的阿法多龙的大鼠中的转棒试验时间反应曲线的图示。
图11是用丙泊酚、Althesin或Phaxanm注射之后的大鼠中的平均收缩压的变化百分比图示。图12是用丙泊酚、Althesin或Phaxanm注射之后的大鼠中的平均舒张压的变化百分比图示。提及的“Phaxan。/表示具有(7)磺丁基醚@ -环糊精的阿法沙龙制剂。
具体实施例方式本发明提供了一种用于神经活性留体麻醉剂的药物递送系统。通常，该神经活性甾体麻醉剂略溶于水中。该药物递送系统包含处于环糊精形式或其修饰形式的主体载体。在一个实施方案中，提及的“环糊精”包括a-、￠-或Y-环糊精或其修饰或衍生化形式。在另一个实施方案中，提及的“环糊精”包括磺基烷基醚糊精如(7)磺丁基醚3 -环糊精或其烷基醚衍生物，如磺丁基醚-烷基醚环糊精。环糊精的衍生物包括甲基化、羟烷基化、支化、烷基化、酰化和阴离子环糊精。对于“烷基化”，包括烷基醚衍生物，如烷基醚-烷基醚环糊精。在此考虑的具体环糊精显示于表7中[Uekama等，Chem. Rev. 98 =2045-2076,1998]并且包括P-环糊精磺丁基醚-乙醚、P-环糊精磺丁基醚(无味的)、Y -环糊精磺丁基醚和a-环糊精磺丁基醚和它们的盐(例如，钠盐)。本发明的药物递送系统使神经活性留体麻醉剂能够以消毒的形式施用至受试者。此外，与静脉内施用丙泊酚相比，递送本身具有较少疼痛。本发明的制剂另外地具有大于5的治疗指数(表示施用大于5倍的麻醉剂量可以在试验动物中导致死亡)。对于“大于5”，表示在 5 与 200 之间的，包括 10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190和200的治疗指数，以及整数或其间的分数。本发明的制剂也可储存在塑料容器中并且对于在塑料递送装置中使用是相容的。因此，本发明的一个方面提供了一种麻醉药或镇静剂递送主体/客体组合物，其包含一种环糊精主体或其修饰形式连同神经活性留体麻醉剂物客体，该主体/客体组合物配制成是可消毒的、在具有最低限度的疼痛下通过静脉注射可施用的和显示大于5的治疗指数。在一个实施方案中，这种制剂也可以是可储存在塑料容器中的。这种制剂可以显示这些特性中的一种、两种、三种或所有四种。对于“减少的疼痛”，表示与包含丙泊酚的制剂作为参考进行比较。该制剂用于在哺乳动物受试者并且尤其是人类受试者中诱导麻醉或镇静。
在一个实施方案中，该神经活性留体麻醉剂选自阿法沙龙、阿法多龙、醋溴考尔、别孕烯醇酮、乙他诺隆(孕烷醇酮)、加奈索酮、羟二酮、米那索龙、Org 20599,Org 21465和四氢脱氧皮质酮及其药理学可接受的衍生物、盐或前药形式。药理学可接受的盐的实例是醋酸阿法多龙，它由本发明涵盖。一种神经活性甾体麻醉剂的衍生物的实例是氘化衍生物。一种“修饰”的环糊精包括环糊精的衍生物。因此，本发明的一个方面涉及一种药物递送主体/客体组合物，包含一种环糊精主体或其修饰形式连同一种选自阿法沙龙、阿法多龙、醋溴考尔、别孕烯醇酮、乙他诺隆(孕烷醇酮)、加奈索酮、羟二酮、米那索龙、0rg20599、0rg 21465和四氢脱氧皮质酮及其药理学可接受的衍生物、盐或前药形式的神经活性留体麻醉剂客体，该主体/客体组合物是可消毒的、在具有最低限度的疼痛下通过静脉注射可施用的、显示大于5的治疗指数和/或可储存在塑料容器中。该制剂也可以启动麻醉快速诱导至手术水平，与丙泊酚相比，具有相似或更快速的唤醒时间。如上文所示，该制剂可以显示这些特性中的一种、两种、三种或全部。
本发明的组合物可以称为制剂、主体/客体组合物、药物递送系统、药剂、麻醉药或镇静剂以及更有描述性地称为如麻醉药制剂或镇静剂制剂。本发明的另一个方面提供一种包含一种神经活性留体麻醉剂和一种环糊精或其修饰形式的麻醉药或镇静剂制剂，这种制剂显示多个特性，包括可消毒、静脉注射时诱导减轻的疼痛、具有大于5的治疗指数和/或可储存在塑料容器中。更具体地，本发明涉及一种包含神经活性留体麻醉剂的麻醉药或镇静剂制剂，该神经活性甾体麻醉剂选自阿法沙龙、阿法多龙、醋溴考尔、别孕烯醇酮、乙他诺隆(孕烷醇酮)、加奈索酮、羟二酮、米那索龙、Org 20599、0rg21465和四氢脱氧皮质酮及其药理学可接受的衍生物、盐或前药形式，该制剂显示多个特性，包括可消毒、静脉注射时诱导减轻的疼痛和具有大于5的治疗指数。在一个实施方案中，该制剂还也可储存在塑料容器中。本发明扩展至两种或更多种神经活性留体麻醉剂的混合物，如包含阿法沙龙和阿法多龙和/或醋酸阿法多龙或它们的药理学可接受的衍生物、盐或前药形式的组合物。“药理学可接受的衍生物”是仍然诱导麻醉同时不增加不良副作用的衍生物。术语“衍生物”包括氘化衍生物，其中一个或多个氢原子被氘替换。这可以导致改进的功效。而且，麻醉剂可以经受烷基化、烷氧基化、乙酰化和/或磷酸化以产生其他衍生物。其他类型的衍生物包括用于在身体内监测和追踪麻醉药的氣化或氣化或其他标记形式。术语“衍生物“和“修饰形式”在此可互换地使用。阿法多龙的盐包括醋酸阿法多龙。提及的前药包括转运的前药。在一个实施方案中，环糊精是P -环糊精或其修饰形式例如但不限于磺基烷基醚糊精。特别有用的磺基烷基醚糊精是(7)磺丁基醚￠-环糊精。也考虑了烷基醚衍生物，如磺基烷基醚-烷基醚环糊精。烷基醚衍生物的实例是磺丁基醚-烷基醚环糊精。在此考虑的其他环糊精在表7中列出并且包括甲基化、羟烷基化、烷基化、支化、酰化和阴离子衍生物。因此，本发明的一个方面提供了一种麻醉药或镇静剂递送主体/客体组合物，其包含一种磺基烷基醚糊精主体或其修饰形式连同神经活性留体麻醉剂物客体，该主体/客体组合物配制成是可消毒的、在具有最低限度的疼痛下通过静脉注射可施用的、显示大于5的治疗指数。在一个实施方案中，该制剂也可以是可储存在塑料容器中的。本发明的一个方面是针对一种药物递送主体/客体组合物,它包含一种磺基烷基醚糊精主体或其修饰形式连同一种选自阿法沙龙、阿法多龙、醋溴考尔、别孕烯醇酮、乙他诺隆(孕烷醇酮)、加奈索酮、羟二酮、米那索龙、Org 20599、Org 21465和四氢脱氧皮质酮及其药理学可接受衍生物、盐或前药形式的神经活性留体麻醉剂客体，该主体/客体组合物是可消毒的、在具有最低限度的疼痛下通过静脉注射可施用的并且显示大于5的治疗指数。在一个实施方案中，该组合物还也可储存在塑料容器中。本发明的另一个方面提供了一种包含神经活性留体麻醉剂和磺基烷基醚糊精或其修饰形式的麻醉药或镇静剂制剂，该制剂显示多个特性，包括可消毒、静脉注射时诱导减 轻的疼痛、具有大于5的治疗指数和/或可储存在塑料容器中。如上文所示，一种特别有用的磺基烷基醚糊精是(7)磺丁基醚￠-环糊精。在一个具体的实施方案中，对于所显示的特性，该制剂显示两种或更多种、三种或更多种或所有特性。这些特性包括启动麻醉快速诱导至手术水平，与丙泊酚相比具有相似或更快速的唤醒时间。神经活性甾体和环糊精之间的配方通常处于I : I至I : 6的摩尔比(神经活性甾体环糊精)，更具体地是大约I : I至I : 4，甚至更具体地是大约I : I至I : 3并且仍更具体地是大约I : 2。范围I : I至I : 6包括I : I、I I. I、I I. 2,1 1.3、I 1.4,1 I. 5,1 1.6,1 I. 7,1 1.8,1 1.9,1 2、1 2. Ul 2. 2,1 2.3、I 2.4,1 2. 5,1 2.6,1 2. 7,1 2.8,1 2.9,1 3、1 3. Ul 3. 2,1 3.3、I 3.4,1 3. 5,1 3.6,1 3. 7,1 3.8,1 3.9,1 4、1 4. Ul 4. 2,1 4. 3 ；I 4.4,1 4. 5,1 4.6,1 4. 7,1 4.8,1 4.9,1 5、1 5. Ul 5. 2,1 5.3、I 5.4,1 5. 5,1 5.6,1 5. 7,1 5.8,1 5.9 和 I 6。因此，本发明提供了一种药物递送主体/客体组合物，它包含一种环糊精主体或其修饰形式连同神经活性留体药物客体，其中神经活性留体对环糊精的摩尔比是大约
I I至大约I : 6并且其中该组合物配制成是可消毒的、在具有最低限度的疼痛下通过静脉注射可施用的和显示大于5的治疗指数。在一个实施方案中，这种制剂也可以是可储存在塑料容器中的。更具体地，本发明涉及一种药物递送主体/客体组合物,它包含一种环糊精和一种神经活性留体药物客体，该环糊精选自a-、3-或Y-环糊精或其修饰形式，包括在表7中所列出的磺基烷基醚糊精或磺基烷基醚-烷基醚衍生物或其他衍生物，该神经活性甾体药物客体选自阿法沙龙、阿法多龙、醋溴考尔、别孕烯醇酮、乙他诺隆(孕烷醇酮)、加奈索酮、羟二酮、米那索龙、0rg20599、Org 21465和四氢脱氧皮质酮及其药理学可接受的衍生物、盐或前药形式，其中神经活性留体对环糊精的摩尔比是大约I : I至大约I : 6并且其中该组合物配制成是可消毒的、在具有最低限度的疼痛下通过静脉注射可施用的和显示大于5的治疗指数。在一个实施方案中，(7)磺丁基醚P -环糊精包含小于IOOppm的磷酸酯并且因药物降解酶而具有小于0. 5AU的吸收，如通过UV/v分光光度法在245nm至270nm波长处对具有Icm径长的比色皿中含有300mg糊精/ml溶液的水溶液所测定的。在一个实施方案中，该制剂也可以是可储存在塑料容器中的。在一个实施方案中，本发明的麻醉药组合物可以包含缓冲剂，如磷酸盐或tris或柠檬酸盐磷酸盐缓冲剂以维持大约5. 5至大约pH 8的pH。这包括5. 5、6、6. 5、7、7. 5和8的pH值。可选替代地，这种组合物不包含缓冲剂；并且pH是大约pH 3至大约pH 9.5，如pH 3、3. 5、4、4. 5、5、5. 5、6、6. 5、7、7. 5、8、8. 5、9 或 9. 5。在另外一个方面，本发明的制剂也包括一种或多种物质，如赋形剂和/或防腐剂、微生物阻滞剂(microbial retardant)。也可以包括降低毒性的其他物质。这些物质包括例如EDTA、苄醇、亚硫酸氢盐、月桂酸单甘油酯(Monolaurin)、癸酸和/或其可溶性碱式盐或其单甘油酯(Monocaprin)、依地酸盐及癸酸和/或其可溶性碱式盐或其单甘油酯(Monocaprin)和依地酸盐(edentate)。该制剂也可以含有一种或多种共聚物以辅助麻醉剂的溶解度或稳定性。实例包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和/或羧甲基纤维素(CMC)。合宜地，在包含环糊精的盐水悬浮液中以大约0. 5至100mg/ml的浓度提供神经活 性甾体麻醉剂。这种浓度包括 0. 5,0. 6,0. 7,0. 8,0. 9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99和100mg/ml的药物。如上文所示，通常这样配制该组合物，使得神经活性甾体对环糊精的摩尔比是大约I : I至大约I : 6，具体地是大约I : I至大约I : 4，甚至更具体地是大约I : I至I : 3并且最具体地是大约I : 2。提及的任何具体的神经活性留体或其盐包括每种麻醉药的对映异构体以及这种物质的单一对映异构体的外消旋混合物。在一个具体的实施方案中，神经活性留体是阿法沙龙、阿法多龙和/或醋酸阿法 多龙。在一个实施方案中，阿法沙龙在制剂中处于I至100mg/ml如10mg/ml的浓度。在另一个实施方案中，阿法多龙或醋酸阿法多龙以0. 5至50mg/ml如3mg/ml存在。在此的制剂用于体内递送，这表示神经活性留体麻醉剂通过静脉内、皮下、腹膜内、鞘内、肌内、玻璃体内、经皮、栓剂(直肠的)、阴道栓(阴道的)、吸入、鼻内等递送。最有效地，该制剂是静脉内(iv)制剂。因此，本发明的一个方面提供了与环糊精如(7)磺丁基醚￠-环糊精或烷基醚衍生物一起配制的神经活性留体麻醉剂的可注射制剂，该神经活性留体麻醉剂经选择是可消毒的、在具有最低限度的疼痛下通过静脉注射可施用的、显示大于5的治疗指数和可储存在塑料容器中。该神经活性留体麻醉剂可以单独或与另一种麻醉药或镇静剂或其他活性剂组合使用。在一个实施方案中，阿法沙龙与阿法多龙或其盐(醋酸阿法多龙)一起使用。因此，提及的“阿法多龙”包括醋酸阿法多龙。该组合物可以因此包含单独的阿法沙龙或阿法多龙或阿法沙龙和阿法多龙或它们的任何衍生物、盐或前药形式的组合。因而，在一个具体的实施方案中，本发明进一步提供了一种组合物，它包含与磺基烷基醚糊精如(7)磺丁基醚3 -环糊精一起配制的阿法沙龙或其药理学可接受的衍生物、盐或前药和/或阿法多龙或其药理学可接受的衍生物、盐或前药，其中阿法沙龙和/或阿法多龙对糊精的摩尔比是大约I : I至大约I : 6。对于配制方法和试剂，可以合宜地参考Remington' s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Eaton,USA,1990和Rowe' s Handbook of Pharmaceutical Excipients,2009。本发明考虑了通过输注或间断推注给药在人类受试者中诱导或维持麻醉，该方法包括以诱导麻醉的时间和在这样的条件下施用麻醉有效量的与环糊精(如磺基烷基醚糊精)一起配制的神经活性留体麻醉剂。更具体地，本发明提供了一种通过输注或间断推注给药在人类受试者中诱导或维持麻醉的方法，该方法包括以足以诱导麻醉的时间和在这样的条件下施用麻醉有效量的与环糊精(如(7)磺丁基醚￠-环糊精)一起配制的神经活性留体麻醉剂，该神经活性甾体麻醉剂选自阿法沙龙、阿法多龙、醋溴考尔、别孕烯醇酮、乙他诺隆(孕烷醇酮)、加奈索酮、羟二酮、米那索龙、0rg20599、0rg21465和四氢脱氧皮质酮及其药 理学可接受的衍生物、盐或前药形式，其中该麻醉药制剂显示选自以下的特性可消毒、在具有最低限度的疼痛下通过静脉注射可施用和显示大于5的治疗指数，其中该麻醉药制剂显示选自以下的特性可消毒、在具有最低限度的疼痛下通过静脉注射可施用和具有大于5的治疗指数。另外，与丙泊酚或Althesin (注册商标)相比，该制剂可以启动具有相似或更快唤醒时间的快速麻醉。该制剂也可以是可储存在塑料容器中的。本发明扩展至通过输注或间断推注给药诱导或维持镇静。因而，本发明的另一个方面提供了一种通过输注或间断推注给药在受试者中诱导或维持镇静的方法，该方法包括以足以诱导镇静的时间和在这样的条件下施用镇静有效量的与环糊精(如磺丁基醚糊精，例如(7)磺丁基醚￠-环糊精)一起配制的神经活性留体麻醉剂。提及的“(7)磺丁基醚P -环糊精”包括其甲基化、羟烷基化、支化、烷基化、酰化和阴离子衍生物，如磺丁基醚-烷基醚3 -环糊精。其他衍生物包括3 -环糊精磺丁基醚-乙醚、￠-环糊精磺丁基醚(无味的)、Y-环糊精磺丁基醚和a-环糊精磺丁基醚和它们的盐(例如,钠盐)。如上文所示,具体的受试者是人类受试者。这种麻醉药制剂可以连同用途说明书一起包装销售。用途可以包括病人管理协议，它包含以足以诱导麻醉的时间和在这样的条件下向患者施用有效量的与环糊精(如磺丁基醚糊精，例如(7)磺丁基醚3 -环糊精)一起配制的神经活性留体麻醉剂，该神经活性甾体麻醉剂例如选自阿法沙龙、阿法多龙、及其药理学可接受的衍生物、盐以及前药形式。本发明进一步考虑了一种神经活性留体麻醉剂和一种环糊精(如磺基烷基醚糊精，例如(7)磺丁基醚￠-环糊精)在制造在受试者(如人类受试者)体内诱导麻醉的药剂中的用途。在一个具体的实施方案中，该神经活性留体麻醉剂选自阿法沙龙、阿法多龙及其药理学可接受的衍生物、盐以及前药形式。在另一个实施方案中，这种麻醉药选自醋溴考尔、别孕烯醇酮、乙他诺隆(孕烷醇酮)、加奈索酮、羟二酮、米那索龙、0rg20599、0rg21465和四氢脱氧皮质酮及其药理学可接受的衍生物、盐或前药形式。就麻醉有效量而言,这通常是大约0. 25mg/kg至大约100mg/kg体重。镇静有效量以相似或较低的量提供并且包括大约0. 05mg/kg至大约10mg/kg体重。本发明进一步提供一种试剂盒。该试剂盒可以处于任何形式，包括注射器或改良的注射器。试剂盒可以包含在一个或多个区室中的阿法沙龙和/或阿法多龙或其他神经活性甾体麻醉剂或它们的衍生物、盐或前药形式和在另一个区室中的磺基烷基醚糊精以及在后续区室中的赋形剂。这些区室的内容物可以在使用之前混合。在一个具体的实施方案中，本发明提供了一种用于通过输注或间断推注给药在人类受试者中诱导或维持麻醉或镇静的制剂，它包含与磺丁基醚环糊精复合的阿法沙龙和/或阿法多龙和/或其药理学可接受的衍生物、盐或前药形式。麻醉药形式可以是标记的，如氘化或氚化形式或由其他标记物标记以促进监测和追踪身体内的麻醉药。因此提供了试剂盒和装置以监测标记的神经活性留体麻醉剂。尽管本发明特别针对用于人类中的麻醉药制剂，但是这些制剂也可以用于动物中，如用于临床试验或兽医用途。本文考虑的非人动物包括大鼠、小鼠、豚鼠、仓鼠、羊、猪、犬、猫、马、牛、山羊、骆驼和非人灵长类。因而，本发明提供了一种包含神经活性留体麻醉剂和环糊精或其修饰形式的麻醉药或镇静剂组合物，其中该组合物具有以特性 (i)神经活性甾体和环糊精以大约I : I至大约I : 6的摩尔比配制；(ii)神经活性甾体选自配制的阿法沙龙、阿法多龙、醋溴考尔、别孕烯醇酮、乙他诺隆(孕烷醇酮)、加奈索酮、羟二酮、米那索龙、0rg20599、0rg21465和四氢脱氧皮质酮及其药理学可接受的衍生物、盐或前药形式；(iii)环糊精选自a -、P -和Y -环糊精或其修饰形式；(iv)任选地存在缓冲剂并且当存在时该制剂的pH是大约pH 5. 5至大约pH8. 0，并且在缺乏缓冲剂时pH是大约pH 3至大约pH 9. 5 ;(v)该制剂是可消毒的；(vi)该制剂的静脉注射比丙泊酚制剂诱导更少的疼痛；(vii)该制剂的治疗指数大于5 ；(viii)该制剂可以储存在塑料容器中；并且(ix)该制剂可以启动麻醉快速诱导至手术水平，与丙泊酚相比具有相似或更快速的唤醒时间。在一个具体的实施方案中，提供了一种麻醉药或镇静剂制剂，它包含一种磺基烧基醚或磺基烷基醚-烷基醚糊精、一种神经活性留体麻醉剂如阿法沙龙或阿法多龙和一种或多种共聚物如HPMC、PVP和/或CMC。在一个具体的实施方案中，该神经活性留体麻醉剂与磺基烷基醚糊精如(7)磺丁基醚￠-环糊精一起配制。本发明进一步考虑了一种用于配制麻醉药或镇静剂组合物的方法，该方法产生一种主体/客体组合物，该组合物包含一种环糊精和一种神经活性留体。在一个实施方案中，该环糊精是磺基烷基醚或磺基烷基醚-烷基醚糊精如(7)磺基丁基3 -环糊精或磺丁基醚-烷基醚3-环糊精。其他环糊精包括3-环糊精磺丁基醚-乙醚、3 -环糊精磺丁基醚(无味的)、Y -环糊精磺丁基醚、a -环糊精磺丁基醚和它们的钠盐。本发明进一步通过以下非限制性实施例进行说明。当神经活性留体麻醉剂与环糊精一起配制时，将它称为“神经活性留体麻醉剂m”。一个实例Phaxanm,它包含与环糊精一起配制的阿法沙龙，在此情况下，环糊精是(7)磺丁基醚3 -环糊精。其他实例包括孕烷醇酮O1和阿法多龙O)。
实例I在30% w/v(7)磺丁基醚P -环糊精中的阿法沙龙的麻醉作用将阿法沙龙配制为6ml清亮无色液体，它含有阿法沙龙60mg(10mg/ml)；(7)磺丁基醚 P -环糊精 1800mg ;盐水(0.9% w/v)6ml。这是阿法沙龙与(7)磺丁基醚￠-环糊精的摩尔复合比I : 4.6。带有颈静脉内留置导管的雄性Wistar大鼠(重量[wt] 270_315g)置于Perspex固定器中并且给予注射，从固定器释放时所附带的观察结果显示在表I中。 表I阿法沙龙制剂对Wistar大鼠的作用
权利要求
1.一种麻醉药或镇静剂递送主体/客体组合物,其包含ー种环糊精主体或其修饰形式连同神经活性留体麻醉剂物客体，该主体/客体组合物配制成是可消毒的、在具有最低限度的疼痛下通过静脉注射可施用的和显示大于5的治疗指数。
2.如权利要求I所述的组合物，其中该神经活性留体麻酔剂选自阿法沙龙、阿法多龙、醋溴考尔、别孕烯醇酮、こ他诺隆(孕烷醇酮)、加奈索酮、羟ニ酮、米那索龙、0rg20599、Org21465和四氢脱氧皮质酮及其药理学可接受的衍生物、盐或前药形式。
3.如权利要求I或2所述的组合物，其中神经活性留体麻醉剂与环糊精的摩尔比是大约 I : I 至 I : 6。
4.如权利要求3所述的组合物，其中神经活性留体麻醉剂与环糊精的摩尔比是大约I I至大约I : 4。
5.如权利要求4所述的组合物，其中神经活性留体麻酔剂与环糊精的摩尔比是大约I 2。
6.如权利要求I至5的任一项所述的组合物，进ー步包含ー种或多种抗微生物剂、防腐齐U、缓冲剂和/或共聚物。
7.如权利要求6所述的组合物，其中该共聚物选自羟丙基甲基纤维素、聚こ烯吡咯烷酮和羧甲基纤维素。
8.如权利要求6所述的组合物，其中如果存在ー种缓冲剂，则pH是大约pH5. 5至的约pH 8。
9.如权利要求I至8的任一项所述的组合物，其中该环糊精是P-环糊精或其修饰形式。
10.如权利要求9所述的组合物，其中3-环糊精的修饰形式是磺基烷基醚环糊精或其甲基化、羟基烷基化、支化、烷基化、酰化或阴离子衍生物。
11.如权利要求10所述的组合物，其中该磺基烷基醚P-环糊精是(7)磺丁基醚P -环糊精。
12.如权利要求10所述的组合物，其中烷基化衍生物是磺基烷基醚-烷基醚衍生物。
13.如权利要求I至8的任一项所述的组合物，其中该环糊精选自￠-环糊精磺丁基醚-こ醚、^ -环糊精磺丁基醚(无味的)、Y -环糊精磺丁基醚、a -环糊精磺丁基醚和它们的钠盐。
14.如权利要求I所述的组合物，其中该组合物启动麻醉的快速诱导，具有相对于丙泊酚的相似或更快速的唤醒时间。
15.一种麻醉药或镇静剂组合物，包含选自阿法沙龙、阿法多龙、醋溴考尔、别孕烯醇酮、こ他诺隆(孕烷醇酮)、加奈索酮、羟ニ酮、米那索龙、0rg20599、0rg21465和四氢脱氧皮质酮及其药理学可接受的衍生物、盐或前药形式的神经活性留体，该神经活性留体与磺基烷基醚糊精或其修饰形式一起配制以产生治疗指数大于5的可消毒组合物。
16. 如权利要求15所述的麻酔药或镇静剂组合物，其中该神经活性留体麻醉剂是阿法沙龙和/或阿法多龙或其药理学可接受的衍生物，包括氘化衍生物、盐和前药形式。
17.如权利要求15或16所述的麻醉药或镇静剂组合物，其中磺基烷基醚糊精是(7)磺丁基醚3-环糊精或其烷基醚衍生物。
18.如权利要求17所述的麻酔药或镇静剂组合物，其中该糊精是磺丁基醚-烷基醚环糊精。
19.如权利要求15至16所述的麻醉药或镇静组合物，其中该环糊精选自￠-环糊精磺丁基醚-こ醚、^ -环糊精磺丁基醚(无味的)、Y -环糊精磺丁基醚、a -环糊精磺丁基醚和它们的钠盐。
20.一种在受试者中通过输注或间断推注给药诱导或维持麻醉或镇静的方法，该方法包括施用麻醉有效或镇静有效量的如权利要求I至19的任一项所述的组合物。
21.如权利要求20所述的方法，其中该神经活性留体麻醉剂是阿法沙龙、阿法多龙和/或醋酸阿法多龙。
22.如权利要求21所述的方法，其中阿法沙龙和/或阿法多龙以0.25mg/kg至IOOmg/kg体重的麻醉浓度使用。
23.如权利要求21所述的方法，其中阿法沙龙以0.05mg/kg至10mg/kg体重的镇静浓度使用。
24.权利要求20至23的任一项所述的方法，其中该受试者是人。
25.—种神经活性留体麻酔剂和环糊精或其修饰形式在制造在受试者中诱导麻醉的药剂中的用途，其中该药剂是可消毒的并且具有大于5的治疗指数。
26.如权利要求25所述的用途，其中该神经活性留体麻酔剂选自阿法沙龙、阿法多龙、醋溴考尔、别孕烯醇酮、こ他诺隆(孕烷醇酮)、加奈索酮、羟ニ酮、米那索龙、0rg20599、0rg21465和四氢脱氧皮质酮及其药理学可接受的衍生物、盐或前药形式。
27.如权利要求25或26所述的用途，其中该环糊精是磺基烷基醚糊精。
28.如权利要求27所述的用途，其中该磺基烷基醚糊精是(7)磺丁基醚￠-环糊精或其烧基酿衍生物。
29.如权利要求28所述的用途，其中该糊精是磺丁基醚-烷基醚环糊精。
30.如权利要求25或26所述的用途，其中该环糊精选自P-环糊精磺丁基醚-こ醚、^ -环糊精磺丁基醚(无味的)、Y -环糊精磺丁基醚、a -环糊精磺丁基醚和它们的钠盐。
31.一种通过输注或间断推注给药在人类受试者中诱导或维持镇静的方法，该方法包括施用镇静有效量的与磺基烷基醚糊精或其修饰形式一起配制的神经活性留体麻醉剂至所述受试者，该神经活性留体麻酔剂选自阿法沙龙、阿法多龙和其药理学可接受的衍生物、盐及前药形式。
32.如权利要求31所述的方法，其中该磺基烷基醚糊精是(7)磺丁基醚￠-环糊精或其烧基酿衍生物。
33.如权利要求32所述的方法，其中该糊精是磺丁基醚-烷基醚环糊精。
34.如权利要求31所述的方法，其中该磺基烷基醚糊精选自￠-环糊精磺丁基醚-こ醚、P -环糊精磺丁基醚(无味的)、Y -环糊精磺丁基醚、a -环糊精磺丁基醚和它们的钠盐。
35.如权利要求25所述的用途或如权利要求31所述的方法，其中该受试者是人。
全文摘要
本发明总体上涉及用于神经活性甾体麻醉剂的药物递送系统领域。更具体地，提供了处于包含一种或多种神经活性甾体麻醉剂和环糊精的主体/客体制剂的形式的麻醉药和镇静剂制剂。所考虑的具体环糊精包括磺基烷基醚环糊精和其修饰形式。
文档编号A61K31/57GK102802635SQ201180013975
公开日2012年11月28日 申请日期2011年1月19日 优先权日2010年1月21日
发明者朱丽叶·玛格丽特·古德柴尔德, 科林·斯坦利·古德柴尔德, 本杰明·詹姆斯·博伊德 申请人:古德柴尔德投资有限公司, 莫纳什大学