专利名称：一种新的药物组合物及其制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有治疗心血管等作用的药物组合物及其制剂，具体地说，本发明涉及由川芎嗪与丹参酮配制而成的药物组合物及其制剂。
背景技术：
丹参酮，为一种从中药丹参中提取的脂溶性有效成分，具有天然抗氧化性、心血管药理作用等，丹参酮IIA是丹参治疗冠心病的有效成分之一。丹参酮IIA能显著延长小鼠耐缺氧时间，减轻缺氧引起的心肌损伤，同时改善心肌收缩力，促进心肌再生，还可以抑制ADP诱导血小板凝集、抑制血小板TXA2的合成与释放、收缩血管及促进纤维蛋白降解作用。可降低冠心病、脑缺血中风及心肌梗塞病人的全血和血浆黏度，减少红细胞压积，通过抗凝降粘的作用，使患者血液流变学指标恢复正常。目前丹参酮的制剂产品有复方丹参片、丹参酮胶囊和丹参酮IIA磺酸钠注射液。
川芎嗪是中药川芎的有效成分之一，属酰胺类生物碱，化学结构为四甲基吡嗪，具有活血化淤作用，扩张血管、降压、调节TXA2/PGI2平衡，纠正血循环中6-Keto-PGF1a平衡，保护血管内皮细胞功能，促进纤维蛋白溶解，能减少耗氧量，降低肺动脉高压，减轻心脏后负荷，改善机体缺氧状态。降低血小板聚集作用，能增强红细胞变形能力，缓解高凝状态，使血流加快，血流量增加，改善微循环。主要制剂为盐酸(磷酸)川芎嗪注射液、注射用盐酸(磷酸)川芎嗪、盐酸(磷酸)川芎嗪胶囊、盐酸(磷酸)川芎嗪片等。
在已公开的技术文献中(如申请号20031011708.7)，虽然涉及了同时包括这两类提取物及其他活性成分方案，但是针对多靶点复方制剂的复杂的整合调节作用规律并没有作出明确的教导，因此目前市场上并没有同时含有这两类提取物的产品。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的具有治疗心血管等作用的丹参酮和川芎嗪的组合物及其制剂。发明人在对丹参酮的研究中惊奇地发现，当与川芎嗪合用时，疗效得到提高，原因是丹参酮、川芎嗪具有相似的药理作用(但机制可能不同)，例如均可改善心肌缺血、对缺血性脑损伤有保护作用、抑制血小板聚集、增强红细胞的变形能力、抑制红细胞的聚集、降低血液黏度、改变血液流变学等，上述机理为本发明药物组合中两种活性成分所取得的协同作用提供了有力的生理和药理学基础。先导性试验证实，本发明药物组合物的效力显著强于单味药物，同时还惊奇地发现，二者不同比例与效应之间的关系是非线形的，例如，在以丹参酮为主效应的范围内(例如抑制血小板聚集和粘性、改善心肌缺血等方面)，药效并不总是随着丹参酮的增加而表现出更强的势态，推测这二者存在多靶点效应有关。经深入研究，进一步确定了川芎嗪与丹参酮的重量比为1∶0.2～10，优选1∶0.5～5。
本发明的具体技术方案如下药物组合物及其制剂的特征在于它是由川芎嗪与丹参酮按1∶0.2～10的重量配比配制而成的。
所述的药物组合物及其制剂的特征在于它是由川芎嗪与苦参素按1∶0.5～5的重量配比配制而成的。
所述的药物组合物及其制剂的特征在于所述川芎嗪或其盐(为盐酸盐或磷酸盐)或衍生物。
所述的药物组合物及其制剂的特征在于制剂可供给药的形式为按制剂学上的通用方法制成各种剂型，如口服制剂的片剂(缓控释、速释、含片、口崩片、分散片、等)、软胶囊、硬胶囊、胶丸、滴丸、脂质体及颗粒剂等；注射制剂包括注射液、输液和冻干粉针。
所述的药物组合物及其制剂的特征在于所述剂型的组成成分还包括制剂学上必要的赋型剂及辅助成分，如氯化钠、氢氧化钠、盐酸、抗氧剂、络合剂、乳化剂、表面活性剂、氨基酸、葡萄糖、甘油、甘露醇糖、山梨醇糖、蔗糖、淀粉、维晶纤维、羧甲基淀粉、羧甲基纤维、乳糖、硬脂酸、硬脂酸镁等，或它们的组合物。
所述的药物组合物及其制剂，在心血管等方面的应用。
具体实施例方式
下列实施例仅对本发明作进一步说明，而本发明不受此限制。
实施例1丹参酮200g川芎嗪100g淀粉 80g羧甲基纤维素钠15g
硬脂酸镁5gPVP溶液 适量制备方法取处方量的，加入丹参酮、川芎嗪、淀粉、羧甲基纤维素钠混合均匀，用PVP溶液制成软材，然后再加硬脂酸镁，按通用方法制成颗粒剂、片剂或胶囊等。
实施例2丹参酮 250g川芎嗪 50g维生素E 3g乙醇适量制备方法取处方量的丹参酮、川芎嗪用乙醇溶解，维生素E和其它辅料混匀。与其相应剂型的辅料混匀。按通用方法制成软胶囊、胶丸等。
实施例3丹参酮IIA磺酸钠 20g盐酸川芎嗪20g注射用水加至 1000ml制备方法取处方量的丹参酮IIA磺酸钠、盐酸川芎嗪和注射用水适量搅拌均成溶液，加入其他附加剂和注射用水至1000ml。溶解、混匀制成注射液、粉针等。
实施例4丹参酮IIA磺酸钠 0.4g
磷酸川芎嗪0.50g注射用水加至 1000ml制备方法取处方量的丹参酮II A磺酸钠、磷酸川芎嗪和注射用水适量搅拌均成溶液，加入其他附加剂和注射用水至1000ml。溶解、混匀制成输液等。
实施例5丹参酮5g川芎嗪20g大豆油150g卵磷脂12g甘油 22.5g注射用水加至 1000ml制备方法取处方量的丹参酮、川芎嗪溶于大豆油中；卵磷脂、甘油和适量注射用水搅拌均匀，在相同温度下(60℃)混匀成初乳液，再均质至合格，加其他附加剂和注射用水至1000ml。制成乳剂等。
稳定性试验将制得的粉针和胶囊进行了稳定性考察，结果见下表。
(40℃)6个月稳定性试验
将制得的粉针和胶囊进行了(光照)10天稳定性试验
由上表研究表明，制得的组合物粉针与胶囊，经过(40℃)6个月稳定性试验和(光照)10天稳定性试验结果可知，无论从外观色泽的变化、还是从PH值和含量的变化上分析，质量稳定、可控，符合中国药典对制剂的相关要求。
局部刺激性试验1、试验材料(1)动物家兔，雌雄兼用，1.7～2.6kg，购自四川实验动物管委会试验场。合格证号川实动管99-14。
(2)制剂组合物的注射液(小水针)
(3)实验方法1)家兔耳缘血管刺激试验根据“中药注射剂研制指导原则”，取健康家兔3只，每日于一侧耳缘静脉以无菌操作方法推注浓度约为4mg/ml的组合物的注射液2.0ml，另一侧推注等容积生理盐水，连续三次，于注完药液后24小时将家兔处死，解剖动物血管做病理切片，观察有无组织变形或坏死等显著刺激性反应。
2)家兔股四头肌刺激试验取健康家兔3只，于每只家兔的一侧股四头肌以无菌操作方法注入约4mg/ml组合物的注射液1.0ml，另一侧相应部位用同法注入1.0ml灭菌生理盐水作为对照。于注完药液后48小时后放血将家兔处死，解剖后取出股四头肌，纵向切开，观察注射部位肌肉的刺激反应，按通用“注射剂刺激反应评分标准”判断结果。
3)试验结果1)家兔耳缘血管刺激试验家兔每日耳缘静脉推注浓度约为4mg/ml的组合物的注射液2.0ml，连续三次，24小时后注射部位血管肉眼观察均未见明显充血或水肿现象，病理切片观察无组织变形或坏死等显著刺激性反应。
2)家兔股四头肌刺激试验家兔股四头肌注入浓度约为4mg/ml的组合物的注射液1.0ml，48小时后未见明显刺激反应，反应分值为0。表明注射4mg/ml的组合物的注射液对家兔股四头肌无明显刺激作用。
部分药理试验将本发明的部分样品进行了抗心肌缺血试验，用抗垂体后叶素致大鼠急性心肌缺血，组合物1(盐酸川芎嗪+丹参酮IIA磺酸钠冻干粉)、组合物2(川芎嗪+丹参酮片剂)，对照组！(盐酸川芎嗪注射液，自制)和对照组2(丹参酮IIA磺酸钠注射液，自制)，注射液均用生理盐水配成浓度为1ml/kg，片剂剂量均为临床剂量的20倍，从心脏取血分析。考察乳酸脱氢酶(LDH)、磷酸肌酸激酶(CPK)、超氧化物岐化酶(SOD)、丙二醛(MDA)含量指标变化情况，结果见下表。
各组LDH、CPK、SOD、MDA的比较
由上表的数据表明，各组给药均有使LDH、CPK不同的下降趋势，组合物组略好于对照组，各组给药均有使SOD升高，MDA下降趋势，各组与模型组比较有显著性差异，对照组所测数据要好于对照组，说明本发明的组合物有显著抗心肌缺血作用。
临床试验用批号20050302的组合物胶囊和丹参酮胶囊(河北兴隆希力药业有限公司，批号20050201-6)对46例心绞痛患者治疗(丹参酮胶囊(河北兴隆希力药业有限公司，批号20050201-6)组22例，对照组组合物胶囊24例)，经治疗后好转率分别为49.5％和55.4％，有效率分别为78.0％和88.3％，心绞痛症状均明显改善，结果表明组合物胶囊的疗效优于丹参酮胶囊治疗组，同时有良好的安全性和耐受性，无毒副反应。
权利要求
1.一种具有治疗心血管等作用的药物组合物及其制剂，其特征在于它是由川芎嗪与丹参酮按1∶0.2～10的重量配比配制而成的。
2.根据权利要求1所述的药物组合物及其制剂，其特征在于它是由川芎嗪与丹参酮按1∶0.5～5的重量配比配制而成的。
3.根据权利要求1所述的药物组合物及其制剂，其特征在于所述川芎嗪或其盐(盐酸盐或磷酸盐)或衍生物。
4.根据权利要求1所述的药物组合物及其制剂，其特征在于所述丹参酮为丹参酮、丹参酮IIA或其盐。
5.根据权利要求1所述的药物组合物及其制剂，其特征在于制剂可供给药的形式为按制剂学上的通用方法制成各种剂型，如口服制剂的片剂(缓控释、速释、含片、口崩片、分散片、等)、软胶囊、硬胶囊、胶丸、滴丸、脂质体及颗粒剂等；注射制剂包括注射液、输液、乳剂和冻干粉针。
6.根据权利要求5所述的药物组合物及其制剂，其特征在于所述剂型的组成成分还包括制剂学上必要的赋型剂及辅助成分，如氯化钠、氢氧化钠、盐酸、抗氧剂、络合剂、氨基酸、葡萄糖、甘油、甘露醇糖、山梨醇糖、蔗糖、淀粉、维晶纤维、羧甲基淀粉、羧甲基纤维、乳糖、硬脂酸、硬脂酸镁、乳化剂等，或它们的组合物。
7.权利要求1所述的药物组合物及其制剂，在心血管等方面的应用。
全文摘要
本发明公开了一种治疗心血管疾病等作用的药物组合物及制剂，它是由川芎嗪与丹参酮按1∶0.2～10的重量配比配制而成的，该药物组合物制剂的制备按制剂学上的通用方法分别制取口服制剂及注射制剂。发明人在对丹参酮的研究中惊奇地发现，当与川芎嗪合用时，疗效得到提高，原因是丹参酮、川芎嗪具有相似的药理作用(但机制可能不同)，例如均可改善心肌缺血、对缺血性脑损伤有保护作用、抑制血小板聚集、增强红细胞的变形能力、抑制红细胞的聚集、降低血液黏度、改变血液流变学等，上述机理为本发明药物组合中两种活性成分所取得的协同作用提供了有力的生理和药理学基础，二者结合共同作用于心血管系统，而且其疗效显著优于单一用药。
文档编号A61K9/20GK1813749SQ200510022339
公开日2006年8月9日 申请日期2005年12月21日 优先权日2005年12月21日
发明者欧苏, 尹爱梅 申请人:欧苏, 尹爱梅