专利名称：包含n-(4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1 ...的制作方法
技术领域：
本发明一般地涉及包含N- (4- (2-氨基-3-氯吡啶-4-基氧基)_3_氟苯基)_4_乙氧基-I- (4-氟苯基)-2-氧代-I，2- 二氢吡啶-3-羧酰胺及其盐的药物组合物，和使用所述药物组合物治疗癌症和/或其它增殖性疾病的方法。还披露了 N-(4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-I- (4-氟苯基)-2-氧代-I，2- 二氢吡啶_3_羧酰胺的晶体形式和制备N- (4- (2-氨基-3-氯卩比卩定-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-I- (4-氟苯基)-2-氧代-1，2- 二氢批唳-3-羧酸胺晶体形式的方法。
背景技术：
Met (也称为肝细胞生长因子受体(HGFR))主要表达在上皮细胞中，但也已在内皮细胞、成肌细胞(myoblast)、造血细胞(hematopoietic cell)和运动神经元中鉴定出Met。已将肝细胞生长因子的过度表达和Met的激活与多种不同肿瘤类型的发作和进展及转移性疾病的促进关联起来。化合物N- (4- (2-氨基-3-氯吡啶-4-基氧基)_3_氟苯基)_4_乙氧基_1_ (4_氟苯基)-2-氧代-I, 2-二氢批唳-3-羧酰胺具有式(I)的结构
权利要求
1.药物组合物，其包含(i)呈形式N-I的化合物(I)的粒子，
2.权利要求I的药物组合物,其中所述形式N-I通过以下中的一种或多种表征 a)基本上如图I中所示的模拟的粉末X-射线衍射图，和/或基本上如图I中所示的 观察到的粉末X-射线衍射图； b)包含四个或更多选自以下的2Θ值(CuKa λ = 1.5418 Α )的粉末x_射线衍射图6. 2±0· 2 ；7. 7±0· 2 ；11. 0±0· 2 ；12. 2±0· 2 ；18. 5±0· 2 ;21· 6±0· 2 ；22. 2±0· 2 ；和.23. 0±0. 2，其中所述形式N-I的PXRD图是在约25°C的温度测量的； c)包含五个或更多选自以下的2Θ值(CuK α λ = 1.5418 A)的粉末x_射线衍射图6. 2±0· 2 ；7. 7±0· 2 ；11. 0±0· 2 ；12. 2±0· 2 ；18. 5±0· 2 ;21· 6±0· 2 ；22. 2±0· 2 ；和.23. 0±0. 2，其中所述形式N-I的PXRD图是在约25°C的温度测量的； d)基本上等于以下参数的单胞参数 晶胞尺度a = 14. 45 Ab = 19. 21 Ac = 8. 89 Aα = 90. O。β = 95. 7。Y= 90. O。
空间群:Ρ2Λ 化合物(I)分子/不对称单胞1 其中所述形式N-I的单胞参数是在约25°C的温度测量的； e)基本上等于以下参数的单胞参数 晶胞尺度a = 14. 43 Ab = 19. 17 Ac = 8. 83 Aα = 90. O。β = 95. 4。Y= 90. O。
空间群:Ρ2Λ 化合物(I)分子/不对称单胞1 其中所述形式N-I的单胞参数是在约_30°C的温度测量的；和/或 f)约211°C至约217°C范围的熔点。
3.权利要求I的药物组合物，其中所述稳定剂为纤维素醚聚合物；所述稀释剂为含水介质；以及所述呈形式N-I的化合物(I)的粒子分散在所述含水介质中。
4.权利要求3的药物组合物，其还包含 a)O.1-5% (w/v)选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素的纤维素醚聚合物； b)0.1-5% (w/v)微晶纤维素； c)O. 01-2% (w/v)脱水山梨醇酯、月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸盐、和/或聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物； d)1-40% (w/v)增甜剂；和 e)48-98. 7% (w/v)含水介质。
5.权利要求I的药物组合物，其中所述药物组合物为包含以下成分的固体口服剂型 (i)10-40重量％呈形式N-I的化合物(I)的粒子； (ii)2-ll重量％崩解剂； (iii)1-7重量％稳定剂； (iv)50-86重量％填料； (v)0.1-1. I重量％润滑剂；和 (Vi)O. 1-0. 7重量％助流剂， 基于所述片剂的总重量。
6.权利要求5的药物组合物，其中所述稳定剂为选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素的纤维素醚聚合物。
7.化合物(I)在制造用于治疗癌症的药物中的用途，
8.权利要求7的用途，其中所述癌症为膀胱癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺/胆囊癌、前列腺癌、甲状腺癌、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、黑色素瘤、胶质母细胞瘤/星形细胞瘤、MFH/纤维肉瘤或间皮瘤。
9.化合物(I)的晶体形式
10.权利要求9的晶体形式，其中所述形式Hl.5-2通过以下中的一种或多种表征 a)基本上如图2中所示的模拟的粉末X-射线衍射图； b)包含四个或更多选自以下的2Θ值(CuK α λ = 1.5418 A )的粉末x_射线衍射图7· 4±0· 2 ；10. 4±0· 2 ；12. 2±0· 2 ；13. 4±0· 2 ；18. 9±0· 2 ；19. 7±0· 2 ；21. 5±0· 2 ；和·22.0±0. 2，其中所述形式Hl. 5-2的PXRD图是在约25°C的温度测量的；和/或 c)基本上等于以下参数的单胞参数 晶胞尺度a = 11. 62 Ab = 23. 86 Ac = 9. 09 Aα = 90. O。β = 84. 4。Y = 90. O。
空间群:Ρ2Λ 化合物(I)分子/不对称单胞1 其中所述形式Hl. 5-2的单胞参数是在约_30°C的温度测量的。
11.化合物(I)的晶体形式
12.权利要求11的晶体形式，其中所述形式H-I通过以下中的一种或多种表征 a)基本上如图3中所示的模拟的粉末X-射线衍射图和/或基本上如图3中所示的观察到的粉末X-射线衍射图；b)四个或更多选自以下的2Θ 值(CuKa λ = 1.5418 A) :6. 3±0. 2，7. 0±0. 2，.9.4±0· 2，15. 5±0· 2，16. 6±0· 2，18. 7±0· 2,20. 7±0· 2，和 23. 9±0· 2，其中所述形式 H-I的PXRD图是在约25 °C的温度测量的； c)基本上等于以下参数的单胞参数 晶胞尺度a = 14. 45 Ab = 25. 34 Ac = 7. 09 Aa = 90. O。β = 100. 2。Y= 90. O。
空间群:Ρ2Λ 化合物(I)分子/不对称单胞1 其中所述形式H-I的单胞参数是在约25°C的温度测量的；和/或 d)基本上等于以下参数的单胞参数 晶胞尺度a = 14. 42 Ab = 25. 38 Ac = 7. 02 Aa = 90. O。β = 100.I。Y= 90. O。
空间群:Ρ2Λ 化合物(I)分子/不对称单胞1 其中所述形式H-I的单胞参数在约_50°C的温度测量。
13.化合物(I)的晶体形式
14.权利要求13的晶体形式，其通过以下中的一种或多种表征 a)基本上如图5中所示的观察到的粉末X-射线衍射图；和/或 b)四个或更多选自以下的2Θ 值(CuKa λ = 1.5418 Α) :4·8±0·2，6· I ±0.2，.7.4±0· 2,9. 2±0· 2,9. 7±0· 2，11. 3±0· 2，12. 2±0· 2，13. 3±0· 2，16. 9±0· 2，22. 5±0· 2，和23. 5±0. 2，其中所述盐的PXRD图是在约25°C的温度测 量的。
全文摘要
本申请披露了N-(4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺及其盐的盐和晶体形式。还披露了至少一种包含N-(4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺的至少一种晶体形式的药物组合物、至少一种使用N-(4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺的至少一种晶体形式治疗癌症和/或其它增殖性疾病的方法，和制备N-(4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺及其盐的晶体形式的方法。
文档编号A61P35/00GK102971296SQ201180032341
公开日2013年3月13日 申请日期2011年4月29日 优先权日2010年4月30日
发明者D.S.宾德拉, M.Y.戈克黑尔, C.J.努涅斯, V.W.罗索, G.M.施罗德, A.B.撒克, 殷小天 申请人:百时美施贵宝公司