嗜酸细胞性食管炎的治疗的制作方法
【专利摘要】本发明提供了治疗嗜酸细胞性食管炎的方法，包括给予非消化性低聚糖。
【专利说明】嗜酸细胞性食管炎的治疗
【技术领域】
[0001] 本发明涉及治疗和/或预防嗜酸细胞性食管炎的方法。
【背景技术】
[0002]嗜酸细胞性食管炎(EoE)特征为嗜酸细胞浸润食管壁。EoE见于儿童和成人并且以男性居多。目前的治疗包括饮食限制和皮质类固醇。
[0003]W02008/015374公开了基于游离氨基酸的不含完整蛋白质的组合物，用于治疗包括EoE在内的疾病。
[0004]具有益生元(Prebiotics)的Neocate? Junior是可商购的针对儿童的营养完全的、基于氨基酸的医疗食物，其用于对食物蛋白质的变态反应和食物变态反应相关病症(包括EoE)的饮食管理。具有益生元的Neocate? Junior含有益生元纤维菊粉以及短链低聚果糖以帮助促进消化系统健康，这对于患有Gl相关吸收不良病症的儿童尤其有帮助。
[0005]已经表明，免疫球蛋白游离轻链(Ig-fLC)可能在肥大细胞介导的超敏样反应的发展中起作用，Kraneveld et al., Proc Natl Acad Sci USA2005 ； 102:1578-83 ；GrootKormelink et al.，Clin Exp Allergy2009 ；39:33_42。
[0006]Ig-fLC的浓度在出生时是低的，从生命的第一周开始迅速增加直到一岁龄时达到低的正常水平。从一岁龄开始，到大约20步龄，其浓度继续逐渐增加。Ig-fLC的浓度在5-9岁的年龄组中是稳定的，Soiling, Scand J Clin Lab Investl977 ；37:21_5。
【发明内容】
[0007]从一项对血清标记物的研究中惊奇地发现，在被诊断患有嗜酸细胞性食管炎(EoE)的儿童亚群中，免疫球蛋白游离轻链(Ig-fLC)的血清水平有所提高。此外惊奇地发现，与男性相比，女性中的血清Ig-fLC明显增加。
[0008]对这种新生物标记物的鉴定导致以下观念:即旨在降低血浆中免疫球蛋白游离轻链浓度的治疗会有益于该特殊的患有EoE的儿童患者群。
[0009]最近已经表明，非消化性低聚糖可降低具有变态反应风险的婴儿中的Ig-fLC血浆浓度，Schouten et al.Pediatric Allergy and Immunology,2011 ;22:537_542。
[0010]因此鉴于提供用于患有EoE的个体的进一步疗法的目的，本发明人发现给予非消化性低聚糖可满足该目的。本发明具体地旨在对患有嗜酸细胞性食管炎的个体进行治疗和/或预防或饮食管理，其通过将非消化性低聚糖或包含非消化性低聚糖的组合物给予所述个体，具体地给予血清Ig-fLC浓度增加的那些个体，尤其给予血清Ig-fLC浓度增加的年龄在0-12岁的女性来进行。
【具体实施方式】
[0011]本发明提供了对患有嗜酸细胞性食管炎(EoE)的人受试者或具有患上嗜酸细胞性食管炎(EoE)风险的人受试者进行治疗或饮食管理的方法，该方法包括将包含非消化性低聚糖的组合物给予所述人受试者，其中所述人受试者的血清免疫球蛋白游离轻链(Ig-fLC)浓度增加。
[0012]本发明还涉及一种包含非消化性低聚糖的组合物用于制造用于患有嗜酸细胞性食管炎且血清Ig-fLC 浓度增加的人受试者的组合物的用途。
[0013]本发明还可以表述为一种包含非消化性低聚糖的组合物，用于患有嗜酸细胞性食管炎且血清Ig-fLC浓度增加的人受试者。
[0014]换言之，本发明涉及一种包含非消化性低聚糖的组合物用于制造用于对血清Ig-fLC浓度增加的人受试者中的嗜酸细胞性食管炎(EoE)进行治疗和/或预防或饮食管理的组合物的用途。
[0015]换言之，本发明涉及一种包含非消化性低聚糖的组合物，用于对血清Ig-fLC浓度增加的人受试者中的EoE进行治疗和/或预防或饮食管理。
[0016]在一个方面，本发明提供了用于对患有嗜酸细胞性食管炎(EoE)的人受试者或具有患上嗜酸细胞性食管炎(EoE)风险的人受试者进行治疗或饮食管理的方法,该方法包括将包含非消化性低聚糖和肽的组合物给予所述人受试者。
[0017]换言之，本发明涉及一种包含非消化性低聚糖和肽的组合物用于制造用于对人受试者中的嗜酸细胞性食管炎(EoE)进行治疗和/或预防或饮食管理的组合物的用途。
[0018]换言之，本发明提供了一种包含非消化性低聚糖和肽的组合物，用于对EoE进行治疗和/或预防或饮食管理。
[0019]在本发明上下文中，词语‘肽’是指两个以上的连接的氨基酸形式的蛋白质。因此‘肽’包括部分水解的蛋白质和完整蛋白质。本文引入该定义用以与本说明书中蛋白质可以排他性地指游离氨基酸的那些情况(例如由蛋白质组分和蛋白质来源提供能量的情况)相区别。
[0020]在一个方面，本发明涉及一种用于对患有嗜酸细胞性食管炎(EoE)的人受试者或具有患上嗜酸细胞性食管炎(EoE)风险的人受试者进行治疗或饮食管理的方法,该方法包括将非消化性低聚糖给予所述人受试者。
[0021]本发明还涉及非消化性低聚糖用于制造用于对人受试者中的嗜酸细胞性食管炎(EoE)进行治疗和/或预防或饮食管理的组合物的用途。
[0022]本发明还可以表述为用于对人受试者中的嗜酸细胞性食管炎(EoE)进行治疗和/或预防或饮食管理的非消化性低聚糖。
[0023]因为通常男性患上EoE的风险更高，所以在根据本发明的一个实施方案中，所述人受试者为男性。根据本发明，优选所述人受试者的血清Ig-fLC浓度增加。
[0024]因为发现女性在患有EoE且血清Ig-fLC增加的人受试者中占多数，所以在根据本发明的一个优选实施方案中，所述人受试者为女性，优选血清Ig-fLC增加的女性。
[0025]可以通过提供至少两种结构和/或聚合度(DP)不同的非消化性中性低聚糖的混合物来最好地实现对Ig-fLC血浆浓度的降低。作为结构和/或DP不同的非消化性中性低聚糖的混合物，低聚半乳糖和/或低聚果糖是尤其适合的。
[0026]因此在一个方面本发明涉及一种用于对患有嗜酸细胞性食管炎(EoE)的人受试者或具有患上嗜酸细胞性食管炎(EoE)风险的人受试者进行治疗或饮食管理的方法,该方法包括将低聚半乳糖和低聚果糖的结合物给予所述人受试者。优选所述人受试者的血清Ig-fLC 增加。
[0027]换言之，本发明涉及低聚半乳糖和低聚果糖的结合物用于制造用于对人受试者中的嗜酸细胞性食管炎(EoE)进行治疗和/或预防或饮食管理的组合物的用途。
[0028]本发明还可以表述为低聚半乳糖和低聚果糖的结合物，用于对人受试者中的嗜酸细胞性食管炎(EoE)进行治疗和/或预防或饮食管理。
[0029]在另一方面本发明可以通过将本发明的活性成分纳入到营养组合物中来适当地实践。可将这类组合物给予所述人受试者而不会对患有EoE或具有患上EoE风险的人受试者造成沉重负担。
[0030]本发明优选涉及给药至年龄在0-12岁、优选年龄在0-10岁、更优选年龄在0-8岁、更优选年龄在0-6岁、更优选年龄在0-3岁的人。认为本发明的方法或用途的影响在低年龄时是最闻的。
[0031]血清免疫球蛋白游离轻链(Ig-fLC)
[0032]在本发明的上下文中，“血清免疫球蛋白游离轻链(Ig-fLC) ”是指人受试者血浆中Ig_fLC的浓度。如实施例中所具体指出的，可以通过ELISA确定血清Ig-fLC的浓度。优选分别确定K Ig-fLC和λ Ig-fLC，并且在本发明的上下文中，认为如果K Ig-fLC和λ Ig-fLC之一或其两者增加，那么Ig-fLC就增加。
[0033]血清Ig-fLC浓度增加的受试者优选为这样的受试者，即其中血清K Ig-fLC的浓度在数年中高于具体年龄的平均血清K Ig-fLC浓度的125%，优选高于150% ;和/或其中所述λ Ig-fLC高于具体年龄的平均血清λ I g-f LC浓度的125% (在数年中)，优选高于150%。优选地，所述血清λ Ig-fLC浓度和/或K Ig-fLC浓度高于21.8 μ g/ml。如果如实施例中所具体指出的通过ELISA确定的K Ig-fLC浓度高于21.8μ g/ml，则优选认为K Ig-fLC的浓度有所增加，同样如果如实施例中所具体指出的通过ELISA确定的λ Ig-fLC浓度高于21.8 μ g/ml，则认为λ Ig-fLC的浓度有所增加。
[0034]非消化性低聚糖
[0035]本发明中使用的术语“非消化性低聚糖”是指不会在肠中通过存在于人上消化道(小肠和胃)中的酸或消化酶的作用被消化，而优选被人肠道菌群发酵的碳水化合物。例如，蔗糖、乳糖、麦芽糖和麦芽糊精被认为是可消化的。本发明中使用的术语“低聚糖”是指聚合度(DP)为2-250的碳水化合物，优选DP为2-100，更优选为2_60，甚至更优选为2_10。如果本发明制剂中包括DP为2-100的低聚糖，那么这包括含有DP为2-5、DP为50-70和DP为7-60的低聚糖的组合物。
[0036]优选所述非消化性低聚糖是可溶的。本文使用的术语“可溶的”，当与低聚糖相关时，意指根据 L.Prosky et al., J.Assoc.0ff.Anal.Chem.71,1017-1023 (1988)描述的方法，所述低聚糖是可溶的。
[0037]本发明中不同的非消化性碳水化合物涉及单糖单元组成不同或聚合度(DP)不同或同时存在这两种情况的非消化性碳水化合物。当在单糖组成中存在基于总摩尔单糖单元计至少30摩尔％差别，更优选至少50摩尔％差别时，两种非消化性碳水化合物的单糖组成不同。例如具有Glu-Gal3的平均组成的低聚半乳糖和具有Glu_Fru3的平均组成的低聚果糖有75摩尔％的差别。如果两种非消化性碳水化合物的平均DP相差多于5个单糖单元，优选多于10个单元，甚至更优选多于15个单元，那么所述两种碳水化合物DP不同。例如平均DP为4的水解的菊粉和平均DP为25的长链菊粉的DP相差21个单元。
[0038]为了进一步改善，本发明的非消化性低聚糖优选具有相对高含量的短链低聚糖。因此，优选至少IOwt.%的所述非消化性低聚糖具有2-5(即2、3、4和/或5)的DP，并且至少5wt.%具有10-60的DP。优选至少50wt.更优选至少75wt.%的所述非消化性低聚糖具有 2-9 (即 2、3、4、5、6、7、8 和 / 或 9)的 DP。
[0039]优选所述非消化性低聚糖包含低聚半乳糖。所述低聚半乳糖优选选自低聚半乳糖。在一个尤其优选的实施方案中，本发明制剂包含β_低聚半乳糖。本发明中使用的β -低聚半乳糖是指由基于单体亚单元计多于50%，优选多于65%的半乳糖单元组成的低聚糖，其聚合度(DP)为2-20，其中至少50%，更优选至少75%，甚至更优选至少90%的所述半乳糖单元通过糖苷键，优选β-1，4糖苷键连接在一起。平均DP优选在3-6的范围内。葡萄糖单元可存在于半乳糖单元链的还原末端。低聚半乳糖有时还被称为反式低聚半乳糖(TOS)。β-低聚半乳糖的合适来源为Vivinal?GOS (可从Borcu1Domo Ingredients, Zwolle, Netherlands 商购)。其他合适来源为 Oligomate (Yakult)、Cupoligo(Nissin)和 Bi2muno(Classado)。
[0040]优选所述非消化性低聚糖包括低聚果糖。本发明中使用的低聚果糖是指由基于单体亚单元计多于50 %，优选多于65%的果糖单元组成的低聚糖，其中优选至少50 %，更优选至少75%，甚至更优选至少90%的所述果糖单元通过β-糖苷键，优选β-2，I糖苷键连接在一起。葡萄糖单元可存在于果糖单元链的还原末端。优选所述低聚果糖的DP或平均DP范围为2-250，更优选2-100，甚至更优选10-60。低聚果糖包括果聚糖、水解的果聚糖、菊粉、水解的菊粉和合成的低聚果糖。优选所述非消化性低聚糖包括平均聚合度(DP)为3-10的短链低聚果糖，更优选水解的菊粉或合成的低聚果糖。适合用于本发明的低聚果糖也是可容易地商购的， 例如RaftilineHP(Orafti)。优选所述非消化性低聚糖包含平均DP为10-60的长链低聚果糖。优选所述非消化性低聚糖包含短链和长链低聚果糖。因此，在一个实施方案中，所述非消化性低聚糖包含平均聚合度(DP)为3-10的短链低聚果糖和平均DP为10-60的长链低聚果糖。优选地短链低聚果糖:长链低聚果糖的重量比的范围为1:1至20: 1，优选为2:1至15: 1，优选为4: I至12: 1，优选为5: I至10: 1，更优选约9: I。
[0041]更优选所述非消化性低聚糖包含低聚半乳糖和低聚果糖的结合物。更优选所述非消化性低聚糖包含低聚果糖和平均DP范围为2-10，优选为2-7的低聚半乳糖的结合物。更优选所述非消化性低聚糖包含低聚半乳糖和平均DP范围为10-100，优选为10-60，更优选为20-60的低聚果糖的结合物。更优选所述非消化性低聚糖包含平均DP范围为2-10，优选为2-7的低聚半乳糖和平均DP范围为10-100，优选为10-60，更优选为20-60的低聚果糖的结合物。
[0042]优选低聚半乳糖:低聚果糖的重量比的范围为1:1至20: 1，优选2: I至15: 1，优选4: I至12: 1，优选5: I至10: 1，更优选约9: I。
[0043]本发明方法优选包括，给予包含0.05-25克非消化性低聚糖，优选0.1_5克的一份。本发明方法优选包括，给予包含0.05-25克低聚半乳糖，优选0.1-5克低聚半乳糖的一份。[0044]配方物
[0045]本发明组合物优选通过肠内给予，更优选口服给予。
[0046]本发明组合物优选为营养配方物，优选为用于儿童，优选婴儿的配方物。在本发明的上下文中，儿童定义为年龄在0-14岁。年龄在0-3岁的儿童还可称为婴儿。本发明组合物可以有利地作为完全营养物应用于儿童。本发明组合物优选包含脂质组分、蛋白质组分和碳水化合物组分并优选以液体形式给予。本发明组合物还可以为干燥食物的形式(例如粉末)，其伴有将所述干燥食物与适合的液体(例如水)混合的说明。
[0047]根据本发明，优选所述组合物包含提供5-50%的总热量的脂质组分、提供5-50%的总热量的蛋白质组分和提供15-90%的总热量的消化性碳水化合物组分。优选地所述脂质组分提供35-50%的总热量，所述蛋白质组分提供7.5-12.5%的总热量，所述碳水化合物组分提供40-55%的总热量。对于总热量的百分数的计算，需要考虑到由所述蛋白质组分、消化性碳水化合物组分和脂质组分提供的总能量。对于所述蛋白质组分的总热量的百分数的计算，需要考虑到由所述蛋白质(任何形式的蛋白质，包括肽和氨基酸)提供的总能量。
[0048]本发明组合物优选包含至少一种选自动物脂质(不包括人脂质)和植物脂质的脂质。优选本发明组合物包含植物脂质和至少一种选自鱼油、动物油、海藻油、真菌油和细菌油的油的结合物。包含非消化性低聚糖的本发明组合物不包含人乳。
[0049]在根据本发明的一个实施方案中，所述组合物还包含肽，例如两个以上的连接的氨基酸形式的蛋白质。在根据本发明的一个实施方案中，所述组合物还包含完整蛋白质。在一个实施方案中，所述两个以上的连接的氨基酸形式的蛋白质或所述完整蛋白质选自非人的动物蛋白质(优选乳蛋白)和植物蛋白质(优选大豆蛋白质和/或水稻蛋白质)。例如，本发明组合物优选含有酪蛋白、乳清蛋白和/或植物蛋白质或肽。
[0050]患有EoE或具有患上EoE风险的人受试者受益于具有引起变态反应的较低风险的营养物。因此在根据本发明的一个实施方案中，所述组合物还包含部分水解的蛋白质。因此在根据本发明的一个实施方案中，所述组合物优选含有水解的酪蛋白和/或水解的乳清蛋白。
[0051 ] 更有利地，在根据本发明的一个实施方案中，所述组合物不包含完整蛋白质，也不包含部分水解的蛋白质。优选所述组合物包含游离氨基酸作为唯一的蛋白质来源。
[0052]根据本发明，所述消化性碳水化合物优选选自蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、玉米糖浆固体、淀粉和麦芽糊精，更优选乳糖。对于敏感的受试者，优选除去所有导致变态反应或可能的不适的成分。因此，在一个实施方案中，优选本发明组合物不含有乳糖。
[0053]实施例
[0054]实施例1:
[0055]方法
[0056]在经历EoE的临床和生物学评价的儿童群体中进行了研究。所述研究群体(28名儿童)由21名男孩(年龄为6.7岁±4.2SD)和7名女孩(年龄为8.2岁±5.6SD)组成，他们患有EoE,其通过显示出嗜酸细胞数量> 30/高倍视野(HPF)的食管活组织检查而证实。
[0057]血清免疫球蛋白游离轻链(Ig-fLC)[0058]使用从Abe et al.Clin Exp Immunoll998 ;111:457-62 改造而来的 ELISA 确定了总的κ和λ Ig-fLC血清浓度。在一群具有不同变态反应表现的250名儿童(数据未示出)中获得了 Ig-fLC的参考水平。高于平均值+SD(对于K和λ Ig-fLC来说为21.81^/ml)的Ig-fLC浓度被认为是升高的。
[0059]益果
[0060]结果在表1提供。
[0061]血清免疫球蛋白游离轻链(Ig-fLC)
[0062]基于所述方法部分中提供的参考值，在所述总群体中在6/28(21.4% )的儿童中发现了 K和λ Ig-fLC水平的升高。
[0063]根据性别分布将这些结果分开。女性中K和λ Ig-fLC的总水平显著高于男性(k Ig-fLC14.3(男性)对比 21.7(女性)μ g/ml，p = 0.04 ; λ Ig-fLC13.9 (男性)对比
22.0(女性)μ g/ml，P = 0.001)。
[0064]在2/21(9.5%)男性对比4/7 (57.1 % )女性(p = 0.008)中观察到了升高的K Ig-fLC，在1/21(4.8% )男性对比5/7(71.4% )女性中观察到了升高的λ I g-f LC (p =< 0.001)。
[0065]结论
[0066]与男性相比，女性中血液Ig-fLC出现明显的增加，从而将另一个性别差异加入该疾病的生物学中。考虑到在EoE中观察到的性别差异，这些结果表明Ig-fLC可能作为激动剂作用使所述疾病在明显不易于发生所述疾病的女性中出现。
[0067]表1.所述研究群体的临床症状和生物学参数。
[0068]
【权利要求】
1.一种包含非消化性低聚糖的组合物用于制造用于患有嗜酸细胞性食管炎且血清免疫球蛋白游离轻链(Ig-fLC)浓度增加的人受试者的组合物的用途。
2.权利要求1的用途，其中所述组合物用于治疗和/或预防血清Ig-fLC浓度增加的人受试者中的嗜酸细胞性食管炎。
3.权利要求1的用途，其中所述组合物用于对血清Ig-fLC浓度增加的人受试者中的嗜酸细胞性食管炎进行饮食管理。
4.前述权利要求任一项的用途，其中所述人受试者为年龄在0-12岁的儿童。
5.前述权利要求任一项的用途，其中所述人受试者为女性。
6.前述权利要求任一项的用途，其中所述组合物还包含完整蛋白质。
7.权利要求1-5任一项的用途，其中所述组合物还包含部分水解的蛋白质。
8.权利要求1-5任一项的用途，其中所述组合物还包含游离氨基酸，不含完整蛋白质或部分水解的蛋白质。
9.前述权利要求任一项的用途，其中所述非消化性低聚糖选自低聚果糖和低聚半乳糖中的一种或多种。
10.前述权利要求任一项的用途，其中所述非消化性低聚糖包含短链低聚果糖和长链低聚果糖。
11.前述权利要求任一项的用途，其中所述非消化性低聚糖包含低聚半乳糖和低聚果糖。
12.前述权利要求任一项的用途，其中所述组合物包含脂质组分、蛋白质组分和碳水化合物组分，其中所述脂质组分提供5-50%的总热量，所述蛋白质组分提供5-50%的总热量，所述碳水化合物组分提供15-90%的总热量。
13.非消化性低聚糖用于制造用于对人受试者中的嗜酸细胞性食管炎进行治疗和/或预防或饮食管理的组合物的用途。
14.一种包含肽和非消化性低聚糖的组合物用于制造用于对人受试者中的嗜酸细胞性食管炎进行治疗和/或预防或饮食管理的组合物的用途。
15.权利要求14的用途，其中所述非消化性低聚糖包含低聚果糖或由低聚果糖组成。
【文档编号】A61P37/00GK103974706SQ201180075321
【公开日】2014年8月6日 申请日期:2011年10月6日 优先权日:2011年10月6日
【发明者】J·加森, C·杜庞特, C·T·克尼平 申请人:N·V·努特里奇亚