专利名称：雷帕霉素衍生物在治疗癌症中的用途的制作方法
技术领域：
本发明关于对需要的病人特别是癌症病人给药mTOR抑制剂。
背景技术：
目前一些mTOR抑制剂正作为单一药物或作为各种癌症治疗的组合药物进行评估。那些mTOR抑制剂包括雷帕霉素类似物，AP23573(阿瑞雅德制药公司， ARIAD Pharmaceuticals, Inc.),依维莫司(everolimus,诺华，Novartis)和马大瑞塞尔 (temsirolimus,惠氏，Wyeth)等。其他的mTOR抑制剂,其中包括西罗莫司(sirolimus,雷帕霉素)，和其他的类似物ABT-578和biolimus。但是AP23573、依维莫司和驮瑞塞尔在人体研究中均产生阳性结果，口腔溃疡作为剂量限制性毒性被注意到。以前在某些情况下将口腔溃疡被简单地归类为粘膜炎。关于粘膜炎的病理学综述，可参见 Stephen T. Sonis, Nature Reviews | Cancer vol. 4, 277-284 (2004 年 4 月)。也可以参考 Rubenstein 等，Mucositis !Perspectives and Clinical Practice Guidelines Supplement to Cancer vol. 100, No. 9, pp. 2026-2046 (2004 年 5 月 I 日)。但是实际上，这些口腔溃疡同典型的粘膜炎有着显著的区别，其要经常伴随着放射治疗以及其他癌症治疗例如细胞毒性的化疗。虽然如此，对于使用新的mTOR抑制剂，口腔溃疡能减弱并能构成剂量限制性毒性，其严重程度足以让病人和护理者考虑，并在一些情况下严重到需要执行，中止或减少mTOR抑制剂的剂量，即使这样作可能会影响mTOR抑制剂的治疗效果。本发明提供了一种新的mTOR抑制剂给药方式，特别是对于癌症患者。发明概述新药的研制在可能的情况下涉及到使用的常规制剂、递送和给药方法学以达到最简单、最方便和有效的产品形式和给药方案。对于新药产品和最佳的病人依从性来说，满足商业目的是重要的。通常提供药物的有效的、具有生物可用性形式的丸剂、片剂、胶囊或其他口服剂型是特别关注的。mTOR抑制剂是最近扩展的治疗各种癌症和其他疾病的药物。这其中包括前面讲到的雷帕霉素(西罗莫司)AP23573，CCI779(驮瑞塞尔)，RAD001 (依维莫司)，以及其他的。 这些药物典型地作为片剂或静脉输液以不同剂量和不同给药方案给药。然而，已发现，常规的简单给药方案对于mTOR抑制剂来说还不是最佳的。更具体地，mTOR抑制剂的日给药(例如口服，典型地用于治疗癌症)治疗剂量，在一些如此治疗的病人中伴随口腔溃疡的发展，在一些病人中伴随更严重的口腔溃疡的发展。但是，减少每日给药剂量或降低给药方案中的用药频率有降低mTOR抑制疗法效果的风险。进一步的研究还发现,连续的(如一周接一周)每周4天或5天的用药,例如QDx4 或QDx5剂量法，能在有效性、风险和口腔溃疡严重程度之间得到一个有效的折中效果。这允许使用更大剂量的mTOR抑制剂和具有比以前每周7日用药更好的药物积累效应，而不会过度加重口腔溃疡，特别是患更严重口腔溃疡的风险。QDx4或QDx5剂量法意味着mTOR抑制剂被连续4或5天对病人使用，每天用I个或更多剂量，在接下来的3或2天中，不再用mTOR抑制剂治疗。药物每天可能被分为I份或多份，如每日两次(“bid”)的用药。给药方法应以周为单位保持用药的连续性，如至少两周，通常多于两周，连续数周(而不能有间断的一周不使用mTOR抑制剂)。mTOR抑制剂可以是任何mTOR抑制剂，尽管AP23573，驮瑞塞尔和依维莫司是特别关注的。典型的每日药物剂量为2mg到80mg,如5_60mg,或10_50mg,或10_40mg,或 10_30mg。药物以例如片剂或胶囊形式的口服给药是特别关注的。本发明的QDx4或QDx5用药方法可还补充有以口服或非胃肠道给药的2_300mg负荷剂量(loading dose)的mTOR抑制剂,其给药是间断的,如每周一次,或每两周一次或每三周一次。负荷剂量的mTOR抑制剂通常可以是与在其他日期给药的mTOR抑制剂相同的 mTOR抑制剂，但也可以是不同的mTOR抑制剂。剂量是正常日剂量的两倍或三倍的负荷剂量是尤其关注的，在QDx4或QDx5循环的首日给药该负荷剂量。例如，对于四天(QDx4)或五天(QDx5)每天mTOR抑制剂的用药量为20mg的疗法中，例如,在每周的第一天或每两周的第一天或每三周的第一天，可给药的mTOR抑制剂的负荷剂量可选为20或40mg。该mTOR 抑制剂可以是AP23573、依维莫司、雷帕霉素或其他的mTOR抑制剂。负荷剂量可以是通过口服或非胃肠道方法例如静脉输液给药，当组合治疗的情况下，也可以与组合的其他抗癌药物的给药协调进行。mTOR抑制剂可以作为单一疗法进行给药,或与治疗癌症或缓解癌症症状的一种或多种其他药物或者与给予病人的任何其他药物协调给药。当mTOR抑制剂被作为组合疗法中的部分时，在预期的治疗期中，给药组合中的每种组分的剂量。组合中的每种组分可以同时给药，可以以含有两种组分的单一剂型的形式， 也可以是分开的剂量单位；组合中的组分也可以在治疗期的不同时间给药，或是将一种组分作为其他组分的预治疗药物给药。具体地，本发明涉及I). 一种对需要的病人给药mTOR抑制剂的方法，该方法包括对病人每天给药mTOR 抑制剂，每周连续4或5天。2). I的方法，其中所述的mTOR抑制剂为西罗莫司、驮瑞塞尔、依维莫司或 AP23573。3). I所述的方法，其中所述mTOR抑制剂的日总剂量为2_80mg。4). I所述的方法，其中所述mTOR抑制剂每天分为两份或多份给药。5). I所述的方法，其中所述的mTOR抑制剂以口服给药。6). I所述的方法，该方法还包括每周I次再给药mTOR抑制剂2_300mg。I). I所述的方法，该方法还包括除了 mTOR抑制剂以外还给药一种或多种其他药物。8). I所述的方法，其中所述病人为癌症病人。9). 8所述的方法，其中所述癌症为肉瘤，淋巴瘤或白血病，或膀胱癌、结肠癌、脑癌、乳腺癌、头颈癌、子宫内膜癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。
发明详述mTOR抑制剂可以按照对于其药物分类已知的任何药学上可接受途径进行给药。非胃肠道给药以及特别是口服药是当前尤其关注的。当前最关注的mTOR抑制剂是43位上的羟基被代替的雷帕霉素类似物，尤其是对于治疗癌症的当前临床发展的那些类似物，诸如 AP23573、依维莫司和驮瑞塞尔。这些以及其他的mTOR抑制剂要在下文中进行比较详细的讨论。如果mTOR抑制剂的记载的活性具有广谱的抗各种癌症的作用，其中记载的mTOR 抑制剂治疗应该显示出有利于对相当宽范围的癌症的治疗。这些疾病包括前列腺癌、子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、颈癌、头颈癌、小细胞和非小细胞肺癌、胰腺癌、肾癌、脑癌、直肠结肠癌和膀胱癌，以及各种各种肉瘤(包括各种骨和软组织肉瘤)，黑素瘤、多发性骨髓瘤、B 细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、CLL和CML，包括恶化、复发、对一种或多种其他治疗顽固和/或转移性的情况。此外，下文中描述的其他药物可以与本发明的mTOR抑制剂组合给药。本发明公开的疗法构成了治疗各种癌症或其他疾病的新方法，其目的是提供人们希望的临床受益的治疗窗而不发生人们难以接受水平的副作用。正如在文中使用的，术语“治疗”是指在病人癌症发病或疑似癌症发病后给药mTOR 抑制剂和第二药物。“治疗”包括“缓解”，指减少癌症涉及的症状或其他病态作用以及与癌症治疗相关的副作用的出现频率或再次出现，或降低严重程度，或减轻症状。“治疗”还包括“控制(manageing) ”，是指减轻具体疾病的严重程度或病人的病症或延缓其再次发生，例如，延长病人所患疾病的缓解期。文中术语“有效量”或“有效剂量”指能够引起组织或病人预期的生物或临床反应的某种物质的量或剂量。例如，预期的反应可以包括下面的一种或多种情况延缓或预防疾病或病症发生；减慢或阻止疾病的病症或症状的发展、恶化或变得更坏；改善疾病的症状的情况；治愈疾病，例如与癌症相关疾病，病症或症状或抗癌治疗的副作用。本文中使用的方法或步骤的所有组合能够以任何顺序进行，除非在作为步骤组合参考的上下文中有另外的特别情况或清楚相反的暗示。除特殊说明外，本文中所有的百分数、份和比率都是基于总组合物的重量。所有列出的这些成分的重量都是每种组分自身的重量，不包括商业上获得的材料中可能包括的溶剂或副产物，除非有相反说明。本发明的组合物和方法可以包括本文中描述的、或者本文中描述的适用于通常类型的组合物和方法的其他的或任选的成分、组分、或限定。I.雷帕霉素类似物-mTOR抑制剂雷帕霉素是20世纪70年代发现的由吸水链霉菌产生的大环内酯类物质。雷帕霉素是一种有效的免疫抑制剂，在临床上用于防止由于器官移植引起的免疫排斥反应。已经有报道认为其有广泛的药理学活性，使得其和其衍生物用于治疗和防止器官移植排斥反应以及自身免疫疾病、真菌感染、多发性硬化症；类风湿性关节炎，全身性红斑狼疮[例如见美国专利第■ 5，078，999号I，肺炎「美国专利第5，080，899号I，胰岛素依赖型糖尿病[美国专利第5，321，009号I，皮肤病，例如牛皮癣「美国专利第5，286，730号I，肠疾病[美国专利第5, 286, 731号I,血管损伤后的平滑肌细胞增殖和内膜增厚「美国专利第5.288.711
5和5,516,781号]，成人T细胞白血病/淋巴瘤[欧洲专利申请第525，960A1号]，眼部炎症「美国专利第.5，387，589号I，恶性肿瘤[美国专利第5，206，018号I，心脏炎性疾病 [美国专利第5，496，832号]，以及贫血[美国专利第5，561，138号]。用于抗癌是特别关注的。例如见美国专利申请2001/0010920。大量的雷帕霉素衍生物，包括AP23573(阿瑞雅德，ARIAD)，CCI779(驮瑞塞尔，Wyeth)和RAD001 (依维莫司，诺华)，在人类的抗癌研究中已经取得了一些有希望的结果。另外，雷帕霉素和依维莫司被用作接受器官移植者的免疫抑制剂。雷帕霉素和大量的C-43修饰的雷帕霉素类似物，其中包括正在被使用的AP23573， Biolimus和ABT-578(雅培，Abbott)，进行用于药物溶出支架方面的评估和研究。因为存在不止一种人们认可的雷帕霉素及其相关衍生物的位置编号，所以本文对编号进行描述如下为了用于参考，大量化合物的R基团列在下表中
权利要求
1.一种治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的病人每天一次给药40mg固定剂量的 AP23573，连续5天给药，接着连续2天不给药AP23573。
2.权利要求I的方法，该方法还包括在AP23573不给药2天后，向该病人每天一次给药 40mg固定剂量的AP23573，连续5天给药，接着连续2天不给药AP23573。
3.权利要求I或2所述的方法，其中所述AP23573为适于口服给药的形式。
4.权利要求3所述的方法，其中所述AP23573的形式为固体剂型。
5.权利要求4所述的方法，其中所述固体剂型为片剂。
6.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述癌症为肉瘤，淋巴瘤或白血病，或膀胱癌、结肠癌、脑癌、乳腺癌、头颈癌、子宫内膜癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。
7.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述癌症为肉瘤。
8.AP23573在制备用于以下列方案治疗癌症的药物中的用途，该方案向有需要的病人每天一次给药40mg固定剂量的AP23573，连续5天给药，接着连续2天不给药AP23573。
9.5 60mg的AP23573在用于制备用于治疗癌症的口服QDx5药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及治疗癌症的方法，以及AP23573在制备用于以下列方案治疗癌症的药物中的用途，该方案包括连续5天每天向有需要的病人给药40mg固定剂量的AP23573，接着连续2天不给药AP23573。所述AP23573可以用于广泛的癌症，包括前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、结肠癌、脑癌、头颈癌、子宫内膜癌、白血病、淋巴瘤和肉瘤。
文档编号A61P35/00GK102579467SQ20121000141
公开日2012年7月18日 申请日期2006年11月14日 优先权日2005年11月14日
发明者卡米尔.L.贝德罗塞安 申请人:阿里亚德医药股份有限公司