专利名称：一种复方十一烯酸纳米乳及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药领域，涉及ー种可以抗真菌、治疗人的头癣、股癣、足癣及宠物的皮肤癣菌病等皮肤真菌感染的复方十一烯酸的药物新剂型，特别涉及一种澄清透明的复方十一烯酸纳米乳及其制备方法。
背景技术：
十一烯酸为淡黄色液体；色泽受光与空气影响，遇冷则变成乳白色结晶性团块，其抑菌机理是能有效的抑制真菌的繁殖。十一烯酸可以治疗头癣、股癣、足癣及宠物的皮肤癣菌病等皮肤真菌感染，效果显著。但是，十一烯酸几乎不溶于水，目前临床上使用的十一烯酸剂型有软膏剂及醇溶剤。软膏剂或醇溶剂具有刺激性大、稳定性差、挥发性大、透皮性差和生物利用度低的缺点。
发明内容
针对上述现有技术中存在的问题与缺陷，本发明的目的是提ー种药物稳定性高， 刺激性小、透皮性强、生物利用度高，并且溶解度高、缓释性好的复方十一烯酸纳米乳。实现上述发明目的的技术方案是复方十一烯酸纳米乳，它是由下列质量百分比的原料組成
表面活性剂18. 05% 38. 62%
助表面活性剂0 9. 15%
油0 3. 50%
i^一烯酸0. 50% 5. 18%
肉桂醛0. 50% 3. 00%
丁香酚0. 50% 3. 00%
余量是蒸馏水，上述成分的质量百分比之和为100%。本发明复方十一烯酸纳米乳的优选配比 表面活性剂21. 46% 38. 12% 助表面活性剂 0. 56% 8. 24%
油0. 50% 3. 14%
i^一烯酸1. 02% 4. 72%
肉桂醛0. 80% 2. 50%
丁香酚0. 80% 2. 50%
余量是蒸馏水，上述成分的质量百分比之和为100%。在表面活性剂的选择上，本发明选用无毒性和生物相容性好的非离子型表面活性剂。非离子型表面活性剂在溶液中比较稳定，不易受强电解质、无机盐类的影响，也不易受酸碱的影响，并且与其他表面活性剂的相容性好，溶血作用较小。理论上，0/W型纳米乳状液的制备需要表面活性剂的HLB值介于8 18之间，考虑到制备ェ艺的简单性，即納米乳的易形成性和制备出来的纳米乳的稳定性，本发明选用HLB介于10 15之间的液态非离子型表面活性剤。所选用的表面活性剂是RH40、EL40、吐温-80的任ー种或几种的混合物。本发明根据当乳化油相所需的表面活性剂的HLB与表面活性剂相近吋，所形成的乳状液稳定的原则，选用的油脂有肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、油酸乙酷、三乙酸甘油酷、杏仁油、小麦胚芽油、乙酸乙酯和橄榄油的ー种或几种混合物。这些油常温下呈液态、无不良气味。本发明中也可以仅用十一烯酸、丁香酚、肉桂醛作为油相，而不用其它油，也可以制成复方十一烯酸纳米乳。所述的助表面活性剂是无水乙醇、1，2-丙ニ醇、丙三醇的任ー种或几种的混合物。本发明中的助表面活性剂不是复方十一烯酸纳米乳必要的成分，在助表面活性剂的比例为零的情况下，也可以形成复方十一烯酸纳米乳。 本发明中十一烯酸、丁香酚、肉桂醛三者都有抗真菌作用，其抗菌机理不同。十一烯酸抑菌机理是能有效的抑制真菌的繁殖；丁香酚和肉桂醛的抑菌机理主要作用于真菌的細胞膜的不同部位，达到杀灭真菌目的，故三者结合既能抑制真菌的増殖，又能将已有的真菌杀灭，达到彻底的抗真菌效果。本发明经透射电子显微镜检測，液滴直径分布在1 IOOnm之间，外观为黄色或无色的透明液体，具有很好的稳定性
1、经时稳定性
经时稳定性是指纳米乳在室温自然变化条件下贮藏时，外观随时间延长而发生变化的程度。该复方十一烯酸纳米乳持久透明，未发现浑浊或沉淀，则说明经时稳定性好。这是评价纳米乳的ー个重要指标。2、热贮稳定性
将该复方十一烯酸纳米乳置于试管，密封，置于37°C恒温水浴箱中贮存14天，该液热贮后外观透明。3、抗冷冻稳定性
将该复方十一烯酸纳米乳在冰箱中_4°C保存一周后。恢复至室温。如果纳米乳在-4°C 成固体，恢复至室温，恢复至透明，且放置一周后继续透明，则认为抗冷冻性好。4、加速稳定性
将该复方十一烯酸纳米乳置于试管，密封，在15000r/min的转速下离心20分钟，没有分层，仍澄清透明。本发明的复方十一烯酸纳米乳具有治疗真菌性皮肤病、治疗头癣、股癣、足癣等皮肤真菌感染等病症。
用法及用量取本品(含十一烯酸2%、肉桂醛2%、丁香酚2%)适量涂抹于患处皮肤。本发明的复方十一烯酸纳米乳与现有技术相比，具有以下优点 1)热力学稳定性高，不分相、不沉淀，贮存稳定性提高。2)透光性好，任何不均勻性或沉淀物的存在易被发现，感观品质提高。3)具有良好的增溶作用，可以有效的提高复方十一烯酸的溶解度，增强其透皮效果，从而提高了十一烯酸的生物利用度。4)与肉桂醛、丁香酚相配伍，结合各自的优点，形成优势互补，提高药效。
4
以下通过药效学试验和对比试验来进一步阐述本发明所述药物的有益效果。试验例1复方十一烯酸纳米乳治疗猫钱癣与其他制剂的对比试验
将36例患有钱癣的猫随机分为复方十一烯酸纳米乳组和武汉马应龙药业集团股份有限公司生产的复方十一烯酸锌软膏组两组。复方十一烯酸纳米乳组18例采用复方十一烯酸纳米乳涂抹于去毛的患处，复方十一烯酸锌软膏组18例采用复方十一烯酸锌软膏涂抹去毛的患处。结果比较两组治疗效果，复方十一烯酸纳米乳组治愈率达88. 89%，总有效率高达94. 44%。复方i^一烯酸锌软膏组治愈率为77. 78%，总有效率为83. 33%。两组统计学比较，差异具有显著性((P<0. 05)。试验例2复方十一烯酸纳米乳治疗犬的石膏样小孢霉皮肤感染与其他制剂的对比试验
将42例皮肤感染石膏样小孢霉的犬随机分为处理组和对照组两組。试验组21例采用复方十一烯酸纳米乳涂抹于犬去毛患处，对照组21例采用广州白云山生产的克霉唑乳膏涂抹犬去毛患处。結果比较两组治疗效果，试验组治愈率达90. 47%，总有效率高达 95.24%。对照组治愈率为71. 43%，总有效率为85. 71%。两组统计学比较，有显著性差异 (P<0. 05)。说明复方十一烯酸纳米乳对治疗犬石膏样小孢霉皮肤感染的效果明显优于酮康唑纳米乳的效果。以下通过具体实施例来进ー步阐述本发明所述药物的組成和制备方法。实施例1
EL40 24. 37g、无水乙醇3. 15g、三乙酸甘油酯3. 00g、i^一烯酸3.90g、肉桂醛 0. 80g、丁香酚 0. 80g、蒸馏水 63. 98g。上述各组分制成复方十一烯酸纳米乳，包括下列步骤
1 )按配方称取表面活性剤，単独使用或与表面活性剂或与助表面活性按比例复配，计算该体系的HLB值，充分搅拌均勻；
2)按配方称取十一烯酸、肉桂醛、丁香酚三者混合或再与ー种或几种油混合使用，充分搅拌均勻；
3 )将步骤1)所得表面活性剂和步骤2)所得油相混合，搅拌均勻，然后缓慢向混合物中滴加蒸馏水，边加边搅拌，加水和搅拌过程中该混合物体系会出现由稀变粘稠，最后又由粘稠变稀的一系列变化，直至形成纳米乳。实施例2
EL40 25. 47g、油酸乙酷3. 50gW^一烯酸2. 50g、肉桂酸1. 00g、丁香酚2. 50g、蒸馏水 65. 03go实施例3
RH40 22. 80g、无水乙醇 7. 15g、l，2-丙ニ醇 2. OOgW^一烯酸 5. 18g、肉桂醛 2. 00g、丁香酚0. 5g、蒸馏水60. 37g。实施例4
RH40 23. 06g、l，2-丙ニ醇 0. 56gW^一烯酸 4. 72g、肉桂醛 2. 50g、丁香酚 2. 00g、蒸馏水
6 し Ibg0实施例5
RH40 38. 12g、小麦胚芽油1. 01g、乙酸乙酯2. 00g、i^一烯酸1. 02g、肉桂醛3. 00g、丁香酚 3. 00g、蒸馏水 51.85g。实施例6
吐温-80 18. 62g、RH40 20. 00g、无水乙醇 8. 13g、4^ 一烯酸 2. 03g、肉桂醛 0. 50g、丁香酚 0. 50g、蒸馏水 50. 22g。实施例7
RH40 21. 46g、i^一烯酸 1. 79g、肉桂酸 1. 00g、丁香酚 1. 00g、蒸馏水 74. 75g。实施例8
EL40 30. OOgW^一烯酸 3. 33g、肉桂酸 0. 80g、丁香酚 1. 00g、蒸馏水 64. 87g。实施例9
EL40 24. 17g、i^一烯酸 3. 61g、肉桂醛 2. 00g、丁香酚 2. 00g、蒸馏水 68. 22g。实施例10
RH40 25. 16g、i^一烯酸3. Hg、杏仁油3. 14g、无水乙醇1. 00g,肉桂酸0. 50g、丁香酚 1. 50g、蒸馏水 65. 56g。实施例11
EL40 23. 35g、i^一烯酸4. 12g、无水乙醇8. 24g、肉桂酸1. 20g、丁香酚0. 80g、蒸馏水 62. 29g0实施例12
EL40 18.05g、_ 蒸馏水78. 94g。实施例13 RH40 29.03g、_实施例14 EL40 23.37g、
61. 58g。
-j^一烯酸 0. 50g、橄榄油 1. 01g、ΙΡΜ0. 50g、肉桂酸 0. 50g、丁香酚 0. 50g、
叶^一烯酸3. 23g、肉桂酸1. 50g、丁香酚0. 80g、蒸馏水65. 44g。 i^一烯酸3. 80g、丙三醇8. 15g、肉桂醛0. 60g、丁香酚2. 50g、蒸馏
权利要求
1.一种复方十一烯酸纳米乳，其特征在干，由下列质量百分比的原料組成表面活性剂18. 05% 38. 62%、助表面活性剂0 9. 15%、油0 3. 50% W^一烯酸0. 50% 5. 18%、肉桂醛0. 50% 3. 00%、丁香酚0. 50% 3. 00%、余量是蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为 100% ；所述的表面活性剂是RH40、EL40、吐温-80的任ー种或几种混合物；所述的助表面活性剂是无水乙醇、1，2-丙ニ醇，丙三醇的任意ー种或几种混合物；所述油是IPM、油酸乙酷、三乙酸甘油酷、杏仁油、小麦胚芽油、乙酸乙酯和橄榄油的任 ー种或几种混合物。
2.根据权利要求1所述的复方十一烯酸纳米乳，其特征在干，由下列质量百分比的原料组成表面活性剂21. 46% 38. 12%、助表面活性剂0. 56% 8. 24%、油0. 50% 3. 14%、 -j^一烯酸1. 02% 4. 72%、肉桂酸0. 80% 2. 50%、丁香酚0. 80% 2. 50%、余量是蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100%。
3.根据权利要求1所述的复方十一烯酸纳米乳，其特征在干，该纳米乳液滴直径大小在1 IOOnm之间。
4.根据权利要求1所述的制成复方十一烯酸纳米乳，包括下列步骤1)按配方称取表面活性剤，単独使用或与表面活性剂或与助表面活性按比例复配，计算该体系的HLB值，充分搅拌均勻；2)按配方称取十一烯酸、肉桂醛、丁香酚三者混合或再与ー种或几种油混合，充分搅拌均勻；3)将步骤1)所得表面活性剂和步骤2)所得油相混合，搅拌均勻，然后缓慢向混合物中滴加蒸馏水，边加边搅拌，加水和搅拌过程中该混合物体系会出现由稀变粘稠，最后又由粘稠变稀的一系列变化，直至形成纳米乳。
全文摘要
本发明公开了一种复方十一烯酸纳米乳，由下列质量百分比的原料组成表面活性剂18.05%～38.62%、助表面活性剂0～9.15%、油0～3.50%、十一烯酸0.50%～5.18%、肉桂醛0.50%～3.00%、丁香酚0.50%～3.00%、余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100%。本发明的纳米乳增强了十一烯酸的溶解度，提高了其药物稳定性和生物利用度，延缓其在体内的代谢时间；并与肉桂醛和丁香酚配伍，扩大抑菌谱，减少用药量，降低用药成本，在医药领域有广阔的市场前景。
文档编号A61K31/085GK102526010SQ20121000127
公开日2012年7月4日 申请日期2012年1月5日 优先权日2012年1月5日
发明者吴敬超, 张峰华, 欧阳五庆, 董璐 申请人:西北农林科技大学