专利名称：水甘草碱(tabersonine)衍生物及其药物组合物和制备方法与用途的制作方法
技术领域：
本发明属于药物技术领域，具体地，涉及新颖骨架的单萜吲哚生物碱类化合物水甘草碱(tabersonine)衍生物及其有机和无机酸盐，以其为药物有效成分的药物组合物， 其制备方法以及它们在制备治疗或预防癌症药物中的应用。
背景技术：
肿瘤是世界难题。在中国每年新增160万肿瘤病患者，每年有130万肿瘤病患者死亡。目前临床上使用的化疗药物虽然有一定疗效，但因其毒性大而给病人带来巨大的肉体痛苦和精神压力，新的疗效确切且毒副作用相对较小的抗肿瘤药物的发现迫在眉睫。水甘草碱(tabersonine)衍生物是源于天然植物中水甘草碱的化学合成衍生物。此前没有关于此化合物的药用活性报道。从1818年首次分离得到马钱子碱至今，共发现了 3000多个吲哚生物碱，涉及40 余个骨架，目前已有50余个化合物在临床中应用如抗肿瘤药物长春碱、喜树碱两个系列 (camptothecin)；抗高血压和抗心律失常药阿吗碱(ajmalicine)和阿义马林(ajmaline)。 抗高血压药利舍平(reserpine)和地舍平(deserpidine)。用于治疗偏瘫、瘫痪等的士的宁 (strychnine)。上述药物的成功发现证明吲哚生物碱是天然药物研究中成药系数比较高的一类。在全球各国发明并已获得批准使用的抗癌药物总数约130-150个分子中，吲哚生物碱衍生物长春碱、喜树碱两个系列明确的作用机制和靶点，良好的制剂特性(生物碱盐解决注射剂的水溶性)使其一直成为抗肿瘤药物研究的热点之一。长春地辛(VDQ、长春瑞宾(NVB)是在长春碱类化合物结构基础上半合成的抗癌药物，通过降低长春碱类的毒性，从而提高综合治疗指数。托泊替康(topotecan)和伊立替康(irinotecan)是在喜树碱结构上基础合成水溶性衍生物。在奎宁(quinine)结构上基础合成的氯喹、伯胺喹、甲氟喹是重要的抗疟疾药物(Kaufman，T. S.，2005)。以此为先导分子进行的新药研发仍在继续，如处于II-III期的抗癌候选药物脱水长春碱(AVLB)和长春氟宁(VLF)。
发明内容
本发明的目的在于提供单萜吲哚生物碱类化合物水甘草碱(tabersonine)衍生物，以及利用有机酸(酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸等)制成的盐；其制备方法；其作为有效成分与可药用载体或赋形剂组成的药物组合物；以及水甘草碱(tabersonine)衍生物及其药用盐在制备预防或治疗肝癌、白血病、结肠癌、乳腺癌及肺癌的药物中的用途。本发明的上述目的是通过如下的技术方案得以实现的式(I)所示的单萜吲哚类化合物水甘草碱(tabersonine)衍生物或其药用盐，
权利要求
1.式(I)所示的单萜吲哚生物碱或其药用盐，
2.如权利要求1所述的化合物或其药用盐，其中R1选自羟基、C1,烷基、C1,烷氧基、 C1,酮基、或卤素原子；R2选自H或C1,酰基；其中，当 R2 是 H 时，R1 不是-CH2COCH3 或-CH(COCH3) 2。
3.如权利要求1所述的化合物或其药用盐，其选自丙酮基水甘草碱或甲氧基水甘草碱。
4.如权利要求1-3任一项所述的药用盐，是指药学上可接受的盐，包括与有机酸或无机酸形成的盐，所述的有机酸包括但不限于酒石酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丁酸、草酸、马来酸、琥珀酸、己二酸、藻酸、柠檬酸、天冬氨酸、苯苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二葡糖酸、环戊烷丙酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、延胡索酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、烟酸、2-萘磺酸、扑酸、果胶酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、硫代氰酸、对-甲苯磺酸盐和十一烷酸盐，所述的无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或磷酸。
5.如权利要求1式(I)所示的单萜吲哚类化合物水甘草碱衍生物的制备方法，包括以下步骤之一(1)将化合物1转化为式II，然后将式II转化为式I'
6.如权利要求5所述的制备方法，其中步骤(1)将化合物1转化为式II的步骤包括 A、将化合物1在有机溶剂CCl4中用AIBN、NBS处理，得到水甘草碱溴代衍生物2，或者在甲醇存在下得到甲氧基化衍生物3，然后使2或3与R1-L反应得到式II化合物
7.如权利要求5所述的制备方法，其中步骤( 将式III转化为式Γ的步骤包括 Α、将式III化合物在有机溶剂CCl4中用AIBN、NBS处理，得到式IV，或者在甲醇存在下得到甲氧基化衍生物V，然后使IV或V与R1-L反应得到式II化合物
8.如权利要求5-7任一项所述的制备方法，其中将式II转化为式I'或者将化合物1 转化为式III的步骤包括将式II或化合物1与酸酐或烷基化试剂反应而得，其中所述的酸酐为具有1至10个碳原子的羧酸形成的酸酐，所述的烷基化试剂具有C1,烷基部分。
9.药物组合物，其中含有权利要求1-4任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，和至少一种可药用载体和/或赋形剂。
10.式(I)所示的化合物或其药用盐在制备治疗或预防癌症药物中的应用
11.如权利要求10所述的应用，其中所述的癌症选自乳腺癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、支气管腺瘤和胸膜肺胚细胞瘤、脑干和下丘脑神经胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤、神经鞘癌、神经外胚层和松果体肿瘤、前列腺癌、睾丸癌、子宫内膜癌、子宫体癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌、外阴癌、子宫肉瘤、肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、十二指肠癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌、舌癌、唾腺癌、膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌和尿道癌、眼癌、肝癌、肝细胞癌、胆管癌、混合性肝细胞胆管癌、 皮肤癌、头颈癌、血管瘤、骨肿瘤、淋巴瘤、脉管纤维瘤、软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤、平滑肌肉瘤和横纹肌肉瘤、颚瘤、白血病、甲状腺癌、甲状旁腺癌。
12.如权利要求11所述的应用，所述的癌症选自肝癌、白血病、结肠癌、乳腺癌及肺癌。
全文摘要
提供由式(I)所示的抗肿瘤活性成分水甘草碱(tabersonine)衍生物，其药物组合物及其制备方法及医药用途。
文档编号A61K31/437GK102558178SQ20121000442
公开日2012年7月11日 申请日期2012年1月9日 优先权日2012年1月9日
发明者刘亚平, 夏成峰, 李艳, 石洪凯, 罗晓东, 蔡祥海 申请人:中国科学院昆明植物研究所