专利名称：双氯芬酸二乙胺乳胶剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及ー种双氯芬酸ニ乙胺乳胶剂及其制备方法。
背景技术：
双氯芬酸ニ乙胺是ー种非留体抗炎镇痛药，具有抗炎、镇痛作用，局部应用，其有效成分可穿透皮肤达到炎症区域，缓解急、慢性炎症反应，使炎性肿胀减轻、疼痛缓解。国内已有双氯芬酸ニ乙胺凝胶剂和乳胶剂上市，但由于双氯芬酸ニ乙胺具有较强的亲水性，普通的局部给药制剂皮肤滲透性差，药物起效慢，生物利用度不理想。在制剂技术上使用乳化技木，可以在一定程度上増加双氯芬酸ニ乙胺的脂溶性，如国内现已上市的双氯芬酸ニ乙胺乳胶剂(商品名为扶他林乳胶)，采用异丙醇、丙ニ醇、卡泊姆、西吐马哥、液体石蜡、脂肪醇辛酸/葵酸酷、芳香剂及水等辅料制备，但是其透皮效率仍不理想，起效较慢，难以满足临床快速止痛的要求。为此，需要研究开发ー种增加双氯芬酸ニ乙胺皮肤滲透性、使其快速起效的产品和方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种皮肤滲透性好、药物起效快的双氯芬酸ニ乙胺乳胶剂。本发明的另ー目的在于提供双氯芬酸ニ乙胺乳胶剂的制备方法。本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的一种双氯芬酸ニ乙胺乳胶剂，由下述质量百分比的成份组成
双氯芬酸ニ乙胺1-1.2%
水性凝胶基质油相基质乳化剂
透皮吸收促进剂
0.4 - 1% 1 - 6% 0.4 - 3 %
25 - 50 %
所述肉豆蔻酸异丙酷、
水余量，所述透皮吸收促进剂为肉豆蔻酸异丙酷、异丙醇和丙ニ醇， 异丙醇和丙ニ醇的质量比依次为0.8-2 0.8-3 1。优选的，所述成份的质量百分比为双氯芬酸ニ乙胺1.16%水性凝胶基质0.6%油相基质2%乳化剂1%透皮吸收促进剂30%水余量。所述水性凝胶基质为卡波姆、波洛沙姆、水溶性纤维素聚合物或衍生物、海藻酸盐等，可以是其中的一种或多种的组合。所述油相基质为白凡士林、液体石蜡、十八醇等，可以是其中的一种或多种的组合。所述乳化剂为吐温、单双硬脂酸甘油酷、硬脂酸聚氧乙烯酯等，可以是其中的一种或多种的组合。优选的，所述肉豆蔻酸异丙酷、异丙醇和丙ニ醇的质量比依次为1 1 1。本发明进一步优选卡波姆980作为水性凝胶基质，液体石蜡作为油相基质，聚山梨酷80和单双硬脂酸甘油酯的混合物作为乳化剤，所述聚山梨酯80和单双硬脂酸甘油酯的质量比为1 1。本发明进一歩提供双氯芬酸ニ乙胺乳胶剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤(1)将丙ニ醇与水混合，搅拌均勻后加入水性凝胶基质，溶胀至成为透明的凝胶， 调节PH值至6. 5 7. 5，搅拌，混和均勻；(2)将双氯芬酸ニ乙胺加入异丙醇，加热使溶解，溶液加入到(1)中，加热至70 85 °C搅拌均勻，保温；(3)将油相基质、乳化剂、肉豆蔻酸异丙酯一起加热至70 85°C，搅拌成溶液，将该溶液在搅拌下加入到O)中，乳化，保温；(4)继续搅拌至冷却，灌装即得。本发明制得的乳胶剂为白色至淡黄色乳脂样凝胶，有特殊的香味。本发明制得的乳胶剂双氯芬酸ニ乙胺单位面积累积透过量为0. 5小时不低于
8. 7 μ g/cm2，1小时不低于27. 0 μ g/cm2，2小时不低于71. 7 μ g/cm2，4小时不低于163. Oyg/
2
cm ο本发明制得的乳胶剂，其有效成分可较快穿透皮肤达到炎症区域，缓解急、慢性炎症反应，使炎性肿胀减轻、疼痛缓解。临床用于缓解肌肉、软组织和关节的轻至中度疼痛。 如缓解肌肉、软组织的扭伤、拉伤、挫伤、劳损、腰背部损伤引起的疼痛以及关节疼痛等。也可用于骨关节炎的对症治疗。本发明的有益效果(1)透皮吸收效果好。本发明采用肉豆蔻酸异丙酷、异丙醇、丙ニ醇三种组合作为透皮吸收促进剂，透皮吸收试验中，双氯芬酸ニ乙胺单位面积累积透过量为0. 5小时 8. 7761 μ g/cm2U 小时 26. 9926 μ g/cm2,2 小时 71. 7096 μ g/cm2,4 小时 180. 9681 μ g/cm2,6 小时沈0. 9314 μ g/cm2,8小时365. 0795 μ g/cm2,而市售产品双氯芬酸ニ乙胺单位面积累积透过量为0. 5 小时 4. 3641 μ g/cm2U 小时 12. 3034 μ g/cm2、2 小时 30. 5054 μ g/cm2、4 小时94. 7534μ g/cm2、6 小时 177. 4286μ g/cm2、8 小时 279. 8678 μ g/cm2，由以上数据可见本发明的双氯芬酸ニ乙胺单位面积累积透过量在0. 5小吋、1小吋、2小时和4小时时为市售产品的2倍，表明本发明的透皮效果显著优于市售产品，起效更快，更有利于及时缓解患者的疼痛。(2)安全性好。采用本发明优选的水性凝胶基质、油相基质和乳化剂制成的双氯芬酸ニ乙胺乳胶剂，毒理试验结果为双氯芬酸ニ乙胺乳胶对家兔完整皮肤及破损皮肤无明显刺激作用，对豚鼠皮肤的致敏率均为0%，无致敏性。表明本发明无明显皮肤刺激作用和致敏性，没有毒副作用，临床应用安全性好。(3)稳定性好。本发明的双氯芬酸ニ乙胺乳胶剂乳滴直径< 20 μ m, 3000rpm离心 30分钟不分层、不破乳。稳定性试验表明乳胶剂性质稳定，双氯芬酸ニ乙胺降解< 0. 5%。
图1为透皮试验累计透过量对比试验曲线图。图2为透皮试验单位面积透过量对比试验曲线图。
具体实施例方式下述实施例用于进ー步说明本发明，但并不限制本发明的范围。实施例1肉豆蔻酸异丙酯处方筛选试验分别选择不同用量的肉豆蔻酸异丙酯制成双氯芬酸ニ乙胺乳胶剂，对其进行透皮吸收试验，测定双氯芬酸ニ乙胺1小时单位面积累积透过量，具体结果见表1。表1肉豆蔻酸异丙酯处方筛选结果(単位g/100g)
权利要求
1.一种双氯芬酸ニ乙胺乳胶剂，其特征在于由下述质量百分比的成份组成双氯芬酸ニ乙胺1-1.2%水性凝胶基质0.4 - 1%油相基质1 - 6%#し化剂0.4 - 3 %透皮吸收促进剂25 - 50 %水余量，所述透皮吸收促进剂为肉豆蔻酸异丙酷、异丙醇和丙ニ醇，所述肉豆蔻酸异丙酷、异丙醇和丙ニ醇的质量比依次为0.8-2 0.8-3 1。
2.如权利要求1所述的双氯芬酸ニ乙胺乳胶剂，其特征在于所述成份的质量百分比为双氯芬酸ニ乙胺1.16%水性凝胶基质0.6%油相基质2%乳化剂1%透皮吸收促进剂30%水余量。
3.如权利要求1或2所述的双氯芬酸ニ乙胺乳胶剂，其特征在于所述肉豆蔻酸异丙酷、 异丙醇和丙ニ醇的质量比依次为1 1 1。
4.如权利要求1或2所述的双氯芬酸ニ乙胺乳胶剂，其特征在于所述水性凝胶基质为卡波姆980，油相基质为液体石蜡，乳化剂为聚山梨酯80和单双硬脂酸甘油酷，所述聚山梨酷80和单双硬脂酸甘油酯的质量比为1 1。
5.如权利要求3所述的双氯芬酸ニ乙胺乳胶剂，其特征在于所述水性凝胶基质为卡波姆980，油相基质为液体石蜡，乳化剂为聚山梨酯80和单双硬脂酸甘油酷，所述聚山梨酯80 和单双硬脂酸甘油酯的质量比为1 1。
6.如权利要求1所述的双氯芬酸ニ乙胺乳胶剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤(1)将丙ニ醇与水混合，搅拌均勻后加入水性凝胶基质，溶胀至成为透明的凝胶，调节 pH值至6. 5 7. 5，搅拌，混和均勻；(2)将双氯芬酸ニ乙胺加入异丙醇，加热使溶解，溶液加入到(1)中，加热至70 85°C 搅拌均勻，保温；(3)将油相基质、乳化剤、肉豆蔻酸异丙酯一起加热至70 85°C，搅拌成溶液，将该溶液在搅拌下加入到O)中，乳化，保温；(4)继续搅拌至冷却，灌装即得。
全文摘要
本发明公开了一种双氯芬酸二乙胺乳胶剂，该乳胶剂采用肉豆蔻酸异丙酯、异丙醇和丙二醇三种的组合作为透皮吸收促进剂，采用卡波姆980作为水性凝胶基质，液体石蜡作为油相基质，聚山梨酯80和单双硬脂酸甘油酯作为乳化剂。本发明的双氯芬酸二乙胺乳胶剂体外透皮吸收速度快，起效快，有利于及时缓解患者的痛苦，并且具有皮肤刺激性小，稳定性好的特点。
文档编号A61K31/205GK102525886SQ20121000990
公开日2012年7月4日 申请日期2012年1月13日 优先权日2012年1月13日
发明者余修祥, 史自东, 吴迪, 李瑛 , 王菁烨, 郭小杰 申请人:湖北科益药业股份有限公司