专利名称：阿苯达唑壳聚糖微球组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种具有更高生物利用度阿苯达唑壳聚糖微球。
背景技术：
肝包虫病又称肝棘球蚴病，是棘球绦虫的囊状幼虫(棘球蚴)寄生在人体肝脏所致的一种慢性寄生虫病，它是一种人畜共患的严重危害人体健康的地方性寄生虫病。阿苯达唑(albendazole，ABZ)是目前国内外首选的治疗药物，十余年来临床已证实ABZ有良好的抗包虫作用，30-60 %的病人经化疗后可改善症状，手术后的病人长期治疗可显著地延长生命。但目前市售阿苯达唑片由于溶解性低、胃肠吸收差，存在生物利用度低的问题，限制了阿苯达唑在临床的有效应用。因此，采用新型制剂学手段制备生物利用度高、用药依从性高的阿苯达唑新型制剂，是阿苯达唑新产品开发的重要途径。壳聚糖(chitosan，CS)是甲壳素脱乙酰化的产物，是地球上仅次于纤维素的最丰富的天然高分子聚合物，来源丰富、制备简单，一直作为重要的药用辅料被广泛地使用。壳聚糖可生物降解，生物相容性高，成膜成粒性好，其分子具有独特的物理化学与生理功能， 如丰富的-OH、-NHR功能基团与表面电荷，高的表面能与高的生物粘附作用，以及强的细胞间瞬间渗透能力。此外，壳聚糖作为药物赋形剂还有抗酸、抗溃疡、抗菌消炎、促进伤口愈合、降血脂和降胆固醇、抑制肿瘤等多种作用。由此，用壳聚糖作为口服药物载体明显优于一般材料，已成为近年来新型给药系统研究的热点。中国发明专利CN 11007501C是将阿苯达唑制成乳剂，但是，该方法制得的乳剂物理稳定性差、储存条件苛亥IJ、运输不方便，这些缺点限制了它的应用。中国发明专利申请CN 1739506A是将阿苯达唑制备成自乳化制剂，但是该方法的制备处方和方法较复杂，成本高，而且阿苯达唑的生物利用度提高也非常有限，如魏丽红等人在农垦医学，2011,3(2) =125-130中发表了自微乳体内药代动力学的研究内容，结果表明，阿苯达唑自微乳相对于阿苯达唑片的生物利用度为210%。中国发明专利CN 1222276C描述了一种将阿苯达唑制备成脂质体的方法，但是该方法的缺陷是存在磷脂氧化的问题，为解决这个问题需加入抗氧剂，此外阿苯达唑的生物利用度提高也非常有限。如张金辉等人在中国寄生虫病防治杂志，2004，17(5) :272-276中发表了阿苯达唑新剂型体内药代动力学的研究内容，结果表明，阿苯达唑脂质体、阿苯达唑前体脂质体及阿苯达唑大分子物相对于阿苯达唑片的生物利用度均未超过300%。连文元等人在中国组织工程研究与临床康复，2011，1507) :8847-8850中发表了以壳聚糖制备了阿苯达唑壳聚糖纳米粒的研究内容，但是该法制备过程中用到了毒性较大的有机溶剂二氯甲烷，且纳米粒的药物包封率和载药量较低，不能满足临床治疗的要求。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种具有更高阿苯达唑体内生物利用度的制剂的阿苯达唑壳聚糖微球组合物及其制备方法。本发明的目的是这样实现的阿苯达唑壳聚糖微球组合物，其特点在于由重量份为1 40份的阿苯达唑和重量份为10 100份的壳聚糖组成，其中所述的壳聚糖中的壳聚糖脱乙酰度为70-100%，粘度小于lOOcpso阿苯达唑壳聚糖微球组合物制备方法包括以下过程将阿苯达唑、壳聚糖溶于 2 8%醋酸水溶液中构成水相；将体积百分比1 8%表面活性剂溶于油中构成油相， 水相和油相体积比为1 2 1 8;将水相注入油相中于磁力搅拌器搅拌，搅拌转速为 300 800转/分钟，搅拌时间为2 5小时，得乳液；然后于磁力搅拌器搅拌下将交联固化剂加入乳液中，搅拌转速为300 800转/分钟，搅拌时间为100 200分钟，待微球交联固化完成后；于2000 5000rpm离心分离5 10分钟，微球用石油醚洗涤三次后于40 60°C干燥12-36小时，即得阿苯达唑壳聚糖微球。阿苯达唑壳聚糖微球组合物制备方法中所述的表面活性剂为司盘-80、吐温-80 的至少一种，所述的油为二甲基硅油、液体石蜡中的一种，所述的的交联固化剂为甲醛、戊
二醛中的一种。本发明提供的阿苯达唑壳聚糖微球组合物是一种阿苯达唑加工的制剂技术，可以将阿苯达唑壳聚糖微球组合物通过已知制剂的方法，制备成注射剂、硬胶囊剂、片剂、软胶囊剂及植入剂。将这种阿苯达唑壳聚糖微球组合物通过口服给药途径给药时，可以有效提高阿苯达唑的口服生物利用度，在阿苯达唑壳聚糖微球组合物口服生物利用度实验中表明，阿苯达唑壳聚糖微球组合物可以达到延长药物作用时间、比现有技术更显著地提高了阿苯达唑的生物利用度，延长了体内作用时间，相对于市售阿苯达唑片剂的生物利用度为 500%左右，体内释药时间可维持48小时以上。本发明所涉及的阿苯达唑壳聚糖微球组合物制备方法简单、成本低、粒径分布窄、 平均粒径为5 20 μ m，阿苯达唑壳聚糖微球的药物包封率为80 95%。为调查包含在本发明制剂中阿苯达唑的生物利用度，如下对本发明的阿苯达唑壳聚糖微球组合物、阿苯达唑片剂(湖北制药有限公司，批号20090501)进行体内生物利用度试验。结果，38mg阿苯达唑/kg大鼠体重、76mg阿苯达唑/kg大鼠体重的阿苯达唑壳聚糖微球组合物相对于38mg阿苯达唑/kg大鼠体重、76mg阿苯达唑/kg大鼠体重的市售阿苯达唑片剂生物利用度分别为532%、498%，体内释药时间可维持48小时以上。结果见下述表1、表2、表3、表4及
图1、图2。选择体重约200g的14-15周龄雄性Sprague-Dawly鼠，并禁食M小时，但可随时获得水，然后分为4个组，每组8只大鼠。4组大鼠分别口服给药阿苯达唑壳聚糖微球组合物、阿苯达唑片剂，按相同剂量 (38mg阿苯达唑/kg大鼠体重、76mg阿苯达唑/kg大鼠体重)口服给药。分别按体重灌胃给药后0. 5，l，2，3，4，5，6，8，10，12，24，36，48h眼眶取血约0. 5mL，置于肝素化EP试管中， IOOOOrpm离心lOmin，分离得大鼠血清，然后在以下色谱条件对阿苯达唑亚砜进行HPLC测定分析，阿苯达唑亚枫是是阿苯达唑进入体内后经首过效应代谢的产物，是阿苯达唑驱虫的主要活性成分。观察到的结果见表1、表2、表3及表4和图1、图2。色谱条件色谱柱Eclipse XDB-pheny 14. 6mmX 25cm ；流动相乙腈-水溶液(48 52)；柱温:25°C ；流速0. 8mL · mirT1 ；检测波长:295nm ；进样量20 μ L ；理论塔板数不低于 5000 ；拖尾因子0. 95-1. 05 ；R > 1. 5。表1大鼠灌胃低剂量(38mg · kg—1)阿苯达唑片剂血浆中阿苯达唑亚砜的浓度 (μ g. mL—1) (η = 8)
权利要求
1.一种阿苯达唑壳聚糖微球组合物，其特征在于由重量份为1 40份的阿苯达唑和重量份为10 100份的壳聚糖组成，其中所述的壳聚糖中的壳聚糖脱乙酰度为 70% -100%，粘度小于 lOOcpso
2.根据权利要求1所述的阿苯达唑壳聚糖微球组合物制备方法，其特征在于包括以下过程将阿苯达唑、壳聚糖溶于2 8%醋酸水溶液中构成水相；将体积百分比1 8%表面活性剂溶于油中构成油相，水相和油相体积比为1 2 1 8 ；将水相注入油相中于磁力搅拌器搅拌，搅拌转速为300 800转/分钟，搅拌时间为2 5小时，得乳液；然后于磁力搅拌器搅拌下将交联固化剂加入乳液中，搅拌转速为300 800转/分钟，搅拌时间为 100 200分钟，待微球交联固化完成后；于2000 5000rpm离心分离5 10分钟，微球用石油醚洗涤三次后于40 60°C干燥12-36小时，即得阿苯达唑壳聚糖微球。
3.根据权利要求2所述的阿苯达唑壳聚糖微球组合物制备方法，其特征在于所述的表面活性剂为司盘-80、吐温-80的至少一种，油为液体石蜡、二甲基硅油中的一种，所述的交联固化剂为甲醛、戊二醛中的一种。
全文摘要
本发明涉及一种阿苯达唑壳聚糖微球组合物及其制备方法。本发明由阿苯达唑和壳聚糖组成；制备方法包括以下过程将阿苯达唑、壳聚糖溶于稀醋酸溶液中构成水相；表面活性剂溶于油中构成油相，水相和油相体积比为1∶2～1∶8；将水相注入油相中搅拌，得乳液；然后于搅拌下将交联固化剂加入乳液中，待微球交联固化完成后；离心分离，用石油醚洗涤，干燥，即得阿苯达唑壳聚糖微球。本发明的阿苯达唑壳聚糖微球具有粒径分布窄、包封率高、制备方法简单的特点，相对于阿苯达唑片生物利用度显著提高，约为阿笨达唑片生物利用度的500％，能够延长药物作用时间，体内药物释放时间延长至48小时。
文档编号A61K31/4184GK102525947SQ20121000964
公开日2012年7月4日 申请日期2012年1月6日 优先权日2012年1月6日
发明者彭心宇, 王新春 申请人:石河子大学医学院第一附属医院