专利名称：药物组合物及其制备治疗动脉粥样硬化、血脂异常及相关病症药物中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物组合物及其制备治疗动脉粥样硬化、血脂异常及相关病症药物中的用途。本发明公开了一种治疗动脉粥样硬化的方法，其中将烟酸或另一种烟酸受体激动剂与DP受体拮抗剂联合施用于患者。施用该DP受体拮抗剂是为了减小、防止或消除否则会发生的潮红。
背景技术：
烟酸(吡啶-3-羧酸)是以其升高高密度脂蛋白(HDL)的血清浓度的作用而普遍闻名的药物。然而，烟酸常常伴随着皮肤的血管扩张，有时称作潮红。这一副作用是由烟酸诱发前列腺素D2在皮肤中释放造成的，而且严重得很多患者中断烟酸治疗。本发明涉及通过联合服用烟酸或另一种烟酸受体激动剂与一种能减少或消除否则会发生的皮肤血管扩张的化合物，治疗动脉粥样硬化、血脂异常、糖尿病及相关病症，使得治疗能够进行而没有显著的潮红。对于人类，这是通过服用烟酸或烟酸受体激动剂与一种拮抗DP受体的化合物来实现的。有各种不同的受体亚型与前列腺素D2相互作用。一种前列腺素D2受体称作“DP”， 另一种前列腺素D2受体称作“CRTH2”。本发明利用DP受体的拮抗作用来防止、减小或降低否则可能发生的潮红。因此，本发明的一个目的是消除或者减少在用烟酸或其它烟酸受体激动剂治疗人类的动脉粥样硬化、血脂异常、糖尿病及相关病症期间作为副作用的显著的潮红(频率和/ 或严重性)。本发明的另一目的是提供将副作用一般减至极小的动脉粥样硬化联合疗法。再一目的是提供一种用于口服的固定的联合药物组合物。这些及其它目的将在本申请提供的说明中显而易见。
发明内容
提供了一种对需要治疗的人类患者治疗动脉粥样硬化的方法，该方法包括对患者施用烟酸或其盐或溶剂化物，或另一种烟酸受体激动剂，以及一种DP受体拮抗剂，其数量能有效地治疗动脉粥样硬化而不产生明显的潮红。
本发明将联系附图进行说明，其中
图1表示化合物D抑制小鼠内前列腺素D2诱发的血管扩张；图2表示化合物D抑制小鼠内烟酸诱发的血管扩张。图3表示所选择的其它化合物抑制小鼠内烟酸诱发的血管扩张。
具体实施例方式烟酸或尼克酸(吡啶-3-羧酸)是一种药物，通常以其提高高密度脂蛋白(HDL) 含量及脂质分布的其它有利变化(降低极低密度脂蛋白(VLDL)，低密度脂蛋白(LDL)，甘油三酯，游离脂肪酸(FFA)和脂蛋白(a) [Lp (a)])等作用而闻名。当对人施以治疗有效剂量， 例如每天约50mg至高达约8g时，烟酸使HDL水平升高。然而，烟酸常伴有皮肤血管扩张， 也称作潮红。潮红通常带来皮肤变红，并伴有发热、发痒或刺痛。它会极其令人不快，而且能严重得使很多患者中断烟酸治疗。本发明涉及用烟酸或其盐或溶剂化物，或另一种烟酸受体激动剂，治疗、预防或逆转动脉粥样硬化及本申请中描述的其它疾病和症状，而没有明显的潮红。对于人类，这是通过服用烟酸或其盐或溶剂化物，或另一种烟酸受体激动剂，与一种拮抗DP受体的化合物而实现的，从而防止、降低或减小了潮红现象的频率和/或严重性。至少有两种与前列腺素D2相互作用的受体，称作“DP”或“CRTH2”。本发明主要涉及用来与DP受体拮抗剂联合使用的烟酸或烟酸受体激动剂。本发明的一个有意义的方面是一种对于有治疗需要的人类患者治疗动脉粥样硬化的方法，该方法包括对患者施用烟酸或其盐或溶剂化物，或另一种烟酸受体激动剂，以及一种DP受体拮抗剂，其数量能有效地治疗动脉粥样硬化而不发生明显的潮红。本发明的另一个有意义的方面是一种提高有治疗需要的人类患者的血清HDL水平的方法，该方法包括对患者施用烟酸或其盐或溶剂化物，或另一种烟酸受体激动剂，以及一种DP受体拮抗剂，这一组合能有效地提高患者的血清HDL水平而不发生明显的潮红。本发明的另一个有意义的方面涉及治疗有治疗需要的人类患者的血脂异常的方法，该方法包括对患者施用烟酸或其盐或溶剂化物，或另一种烟酸受体激动剂，以及一种DP 受体拮抗剂，其数量能有效治疗血脂异常而不发生明显的潮红。本发明的另一个有意义的方面涉及一种对于有治疗需要的人类患者降低血清 VLDL或LDL水平的方法，包括对患者施用烟酸或其盐或溶剂化物，或另一种烟酸受体激动剂，以及一种DP受体拮抗剂，其数量能有效降低患者的血清VLDL或LDL水平而不发生明显的潮红。本发明的另一个有意义的方面涉及一种对于有治疗需要的人类患者降低血清甘油三酯水平的方法，包括对患者施用烟酸或其盐或溶剂化物，或另一种烟酸受体激动剂，以及一种DP受体拮抗剂，其数量能有效降低患者的血清甘油三酯水平而不发生明显的潮红。本发明的另一个有意义的方面涉及一种对于有治疗需要的患者降低血清Lp(a) 水平的方法，包括对患者施用烟酸或其盐或溶剂化物，或另一种烟酸受体激动剂，以及一种 DP受体拮抗剂，其数量能有效降低患者的血清Lp (a)水平而不发生明显的潮红。这里所说的Lp (a)是指脂蛋白(a)。本发明的一个特别有意义的方面涉及上述的各种方法中使用烟酸或其盐或溶剂化物。尤其有意义的是使用烟酸。在另一个有意义的方面，该DP受体拮抗剂以能有效减少或防止患者潮红现象的数量选择性地调制PD受体。本发明的另一个特别有意义的方面涉及上述的各个方法，其中使用烟酸，而且DP 受体拮抗剂选择性地调制DP受体，而基本上不调制CRTH2受体。本发明的另一个特别有意义的方面涉及一种治疗有治疗需要的人类患者的动脉粥样硬化、血脂异常、糖尿病或相关病症的方法，包括对患者施用烟酸或其盐或溶剂化物， 或另一种烟酸受体激动剂，以及一种DP受体拮抗剂，该联合药物以能够有效治疗动脉粥样硬化、血脂异常、糖尿病或相关病症的数量给药而不引起明显潮红。本发明的一个方面是DP受体拮抗剂化合物与烟酸或其盐或溶剂化物、或与另一种烟酸受体激动剂，联合用于治疗人类的动脉粥样硬化而不发生明显的潮红。本发明的另一个特别有意义的方面涉及上述方法，其中DP受体拮抗剂是选自化合物A至AJ及其可药用盐和溶剂化物。特别适用于选择性拮抗DP受体和抑制潮红现象的化合物实例包括以下化合物及
其可药用盐和溶剂化物
权利要求
1.一种DP受体拮抗剂和烟酸或其可药用盐或溶剂化物在制备用于治疗人类患者的动脉粥样硬化而不发生明显潮红的药物或用于提高人类患者的血清HDL水平而不发生明显潮红的药物中的应用。
2.权利要求1的应用，其中DP受体拮抗剂是选自
3.—种药物组合物，其中含有烟酸或其可药用盐或溶剂化物，或另一种烟酸受体激动齐U，及DP受体拮抗剂，与可药用的载体相组合。
4.权利要求3的药物组合物，其中含有烟酸和DP受体拮抗剂与可药用的载体组合。
5.权利要求3或4的药物组合物，其中DP受体拮抗剂选自
6.权利要求3或4的药物组合物，其中还含有一种HMGCtl-A还原酶抑制化合物例如辛伐他汀。
7.一种药物组合物，其中含有烟酸(例如约IOOOmg)和式F或式AA化合物
8. 一种药物组合物，其中含有烟酸(例如约IOOOmg)、式F或式AA化合物
9.权利要求3、7和8中任一项的药物组合物，其形式为片剂或胶囊。
10.权利要求3、7和8中任一项的药物组合物，其形式为持久释放的片剂或胶囊。
全文摘要
本发明涉及药物组合物及其在制备治疗动脉粥样硬化、血脂异常及相关病症的药物中的用途。本发明公开了一种治疗动脉粥样硬化的方法，其中将烟酸或另一种烟酸受体激动剂与DP受体拮抗剂联合施用于患者。施用该DP受体拮抗剂是为了减小、防止或消除否则会发生的潮红。
文档编号A61K31/00GK102526735SQ201210014910
公开日2012年7月4日 申请日期2004年5月13日 优先权日2003年5月15日
发明者G·奥内尔, K·M·梅特斯, K·程, M·G·沃特斯 申请人:默克弗罗斯特加拿大有限公司, 默沙东公司