专利名称：一种用于治疗寻常痤疮的外用药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗寻常痤疮的外用药物组合物。
背景技术：
寻常痤疮(以下简称痤疮)，是一种发生于毛囊皮脂腺的慢性炎症性皮肤疾病。本病的发生机制并为完全明了，目前公认的发病机制包含有以下四个发病环节。I、毛囊漏斗部角化过度；2、雄性激素与皮脂腺功能亢进；3、毛囊皮脂单位中微生物的作用(与痤疮关系最密切的是痤疮丙酸杆菌)；4、炎症及宿主的免疫反应。痤疮形成后，根据皮损情况大致分为三级，轻度、中度和重度痤疮。目前所有的药物治疗在理论上均是通过对以上四个环节的干预进行的。联合治疗目前是轻、中度痤疮的标准疗法，例如抗生素和外用维甲酸类制剂临床疗效显著优于抗生素单独使用，并可降低耐药性的发生。他扎罗汀是第一个以受体选择性研制的新型维甲酸药物，属第三代芳香维甲酸，它特异性地与维甲酸受体结合，而不与维甲酸X受体结合。由于靶向作用于病变组织，它的不良反应较传统维甲酸类药物大为减轻。其治疗痤疮的机理为①直接抗炎作用改善过度角化，抑制白细胞活性和早期炎症因子及介质的释放以及免疫调节中转录因子的表达，可做一线药治疗炎症性痤疮。②间接作用调节痤疮异常角化所致的毛囊皮脂腺导管栓塞，进而溶解微粉刺，抑制其发展成粉刺(非炎症性痤疮)。这种内环境的改善不利于痤疮丙酸杆菌的繁殖，从而减少了化学趋化因子的释放和中性粒细胞浸润，防止粉刺破裂成为丘疹或脓疱(炎症性痤疮)。目前，国内外已开发了他扎罗汀凝胶和乳膏，用于治疗寻常痤疮，但临床研究证明单独使用O. 05%浓度他扎罗汀凝胶治疗痤疮的效果并不明显，因此国内外上市的用于治疗寻常痤疮的他扎罗汀凝胶浓度为O. 1%，商品名“TAZ0RAC ”，主要用于治疗面部轻、中度痤疮。但单方制剂治疗效果相对差，而且由于他扎罗汀的浓度高，引起的皮肤等刺激性也比较大，病人难以耐受长期使用。因此美国陶氏药物科学有限公司开发了复方克林霉素维A酸凝胶，商品名“ZIANA ”，浓度克林霉素磷酸酯I. 2%、全反式维A 酸O. 025%。该复方制剂针对痤疮不同发病环节，发挥协同作用，临床效果明显优于克林霉素磷酸酯和全反式维A酸的单方制剂。全反式维A酸属于第一代的维甲酸，分子结构中有多个双键，双键和单键结构的变化使其极易与多种维甲酸受体发生作用，从而导致多种生理表达，引起许多与治疗无关的副作用。而他扎罗汀属于第三代受体选择性维甲酸，由于受体选择的专一性，避免了其他维甲酸类药物广泛的药理作用所致的一系列副作用。因此中国专利CN 1210041C公开了一种他扎罗汀与抗菌药物的外用复方制剂，但一般软膏制剂，往往需要高速均质化处理才能得到粒径分布均匀、细腻的乳膏，另外他扎罗汀在水中溶解度低， 在长期放置过程中容易析出晶体，影响疗效，因此2005版药典对乳膏剂增加了粒度检查的要求
发明内容
本发明目的是提供一种含有两种药理学活性成份的皮肤外用复方乳膏剂，包括含有第一种药理学活性成份A的他扎罗汀和和第二种药理学活性成份B的克林霉素；并含有硬脂酸聚烃氧(40)酯或硬脂酸聚烃氧(15)酯中一种或两种成分作为溶剂组分C。该组合物特征在于先将第一种药理活性成份A的他扎罗汀溶解于溶剂组分C中，再添加其他0/ W基质成份，按照乳膏剂制备步骤，最终本发明的组合物各种组分的含量典型为他扎罗汀
O.01%-0. 05%ff/ff ;克林霉素I. 0%ff/ff ;溶剂组分C2. 0%-5. 0%W/W，余量为0/W型基质。本发明的组合物中含有两种药理活性成份。第一药理活性成份为他扎罗汀，他扎罗汀是第一个以受体选择性研制的新型维甲酸药物，主要通过改善过度角化，抑制白细胞活性和早期炎症因子及介质的释放以及免疫调节中转录因子的表达等机理治疗痤疮。他扎罗汀主要副作用是皮肤刺激性，其副作用发生率与浓度有关，浓度越高，副作用反生率越高。因此本发明的组合物是通过两种药理活性成份的协同作用以及制剂技术，使他扎罗汀在低浓度条件下(浓度< O. 05%ff/ff),即可发挥良好的治疗痤疮效果；另外通过添加溶剂组分C使他扎罗汀在最终制剂中处于溶解状态，该溶剂成份具有良好的溶解和乳化效果，增加药剂与皮肤的相容性，提高了药物与病灶部位的接触，增加了药物疗效。最终本发明的组合物中他扎罗汀含量典型为O. 01%-0. 05%W/W。本发明的组合物中含有两种药理活性成份。第一药理活性成份为他扎罗汀，通过动物痤疮模型试验，结果表明，药物的治疗效果与浓度有关，在本发明所提到的组合物中， 他扎罗汀浓度高于O. 05% W/W时，随着浓度的升高，临床效果增加并不明显，反而不良反应的风险加大。综合考虑临床治疗效果与不良反应发生的风险，采用溶剂组分C为溶剂，他扎罗汀浓度设计为不高于O. 05% W/W，优选的浓度范围为O. 01%-0. 05% W/W。本发明的组合物中含有两种药理活性成份。第二药理活性成份为克林霉素，克林霉素对痤疮丙酸杆菌有较好的抑制效果，因此与他扎罗汀组成复方针对痤疮的不同发病环节，可以发挥协同作用。克林霉素以克林霉素磷酸酯或盐酸克林霉素的形势存在，最终本发明的组合物中克林霉素含量典型为1.0% W/W (以克林霉素计)。本发明所涉及的皮肤外用组合物中含有两种药理成份。第一药理成份为他扎罗汀，第二药理成份为克林霉素磷酸酯或盐酸克林霉素。与单独一种药理成份相比，它在治疗轻、中度痤疮方面显示了更好地治疗效果。且本发明的组合物中他扎罗汀的浓度不高于
O.05%ff/ff,在保证疗效的同时，降低了药物皮肤刺激性的副作用。本发明所涉及的皮肤外用组合物中含有溶剂组分C。该溶剂组分选自硬脂酸聚烃氧(40)酯或硬脂酸聚烃氧(15)酯其中的一种或两种混合物，硬脂酸聚烃氧(40)酯或硬脂酸聚烃氧(15)酯作为溶剂加热融熔后溶解他扎罗汀，再进一步制备成外用乳膏剂。同时该溶剂成份具有抑制他扎罗汀结晶析出以及辅助乳化的效果，使本发明的组合物在低速搅拌工艺条件下即可制备成均匀细腻的乳膏剂，并且在储存过程中不会出现油水分离和析晶的现象。本发明所述的硬脂酸聚烃氧(40)酯或硬脂酸聚烃氧(15)酯属于表面活性剂，除了具有增溶和辅助乳化的作用外，还可以通过对皮肤的脱脂作用和与角质层中α -蛋白作用，使皮肤结构变得疏松，有利于药物透过皮肤角质层到达病灶部位，提高药物疗效。本发明所涉及的皮肤外用组合物中含有溶剂组分C。稳定性研究结果以及动物试验研究结果表明，添加了该溶剂成份后，药物的稳定性更好、储存过程不会析出他扎罗汀晶
5体，且不会出现油水分离的现象。尤为令人^(异的是，在动物痤疮模型治疗效果试验中，含有溶剂组分的乳膏剂治疗效果明显优于不含溶剂组分的乳膏剂。产生此效果的可能原因是，该溶剂组分具有增溶、抑晶以及辅助乳化的作用，使他扎罗汀药物更有效地存在于油相中，并增加了药剂与皮肤组织的相容性，提高了药物与病灶部位的接触。本发明所涉及的皮肤外用药物组合物，其所述的药物组合物含有他扎罗汀、克林霉素以及0/W乳剂型基质，其每IOOOmg中含有
(I)他扎罗汀 O. lmg-0. 5mg。(2)克林霉素IOmg ;克林霉素可以是克林霉素磷酸酯或盐酸克林霉素。(3)溶剂组分C 20mg-50mg ;溶剂组分选自硬脂酸聚烃氧(40)酯或硬脂酸聚烃氧酯其中的一种或其混合物。(4)油相基质150_300mg ；油相基质选择液体石腊、白凡士林、十六醇、单硬脂酸甘油脂其中的一种或几种混合；
(5)乳化剂30mg-60mg;乳化剂选自司盘-60或吐温80的一种或两种混合；
(6)保湿剂50-90mg;保湿剂选自甘油；
(7)稳定剂O.l-5mg ;稳定剂选自依地酸二钠或依地酸钙钠；
(8)抑菌剂l_50mg;抑菌剂选自苯甲醇。(9) pH值调节剂，调节水相pH值至5-6 ;pH值调节剂选自三乙胺。余量为纯化水。本发明制备的复方他扎罗汀克林霉素乳膏在储存过程中，稳定性好，不会发生油水分离现象，他扎罗汀不会析出晶体。另外他扎罗汀的浓度低于O. 05%ff/ff,治疗轻、中度痤疮效果好，优于他扎罗汀高浓度(O. l%ff/ff)的单方制剂，且副作用更小。在本发明的一个优选实例中，其所述的药物组合物为外用0/W乳膏，每IOOOmg中含有
(1)他扎罗汀O.5mg；
(2)克林霉素磷酸酯11.9mg (相当于克林霉素IOmg)；
(3)硬脂酸聚烃氧(40)酯35mg；
(4)液体石腊70mg;
(5)白凡士林80mg；
(6)十六醇50mg；
(7)单硬脂酸甘油脂35mg;
(8)司盘60 20mg ；
(9)吐温80 20mg ；
(10)甘油70mg ；
(11)依地酸二钠Img；
(12)苯甲醇IOmg；
(13)三乙胺调节水相pH值至5-6。余量为纯化水。在本发明另一个优选实例中，其所述的组合物为外用0/W乳膏，每IOOOmg中含有(1)他扎罗汀O.3mg ；
(2)克林霉素磷酸酯11.9mg (相当于克林霉素IOmg)；
(3)硬脂酸聚烃氧(40)酯35mg；
(4)液体石腊70mg;
(5)白凡士林80mg；
(6)十六醇50mg；
(7)单硬脂酸甘油脂35mg;
(8)司盘60 20mg ；
(9)吐温80 20mg ；
(10)甘油70mg;
(11)依地酸二钠Img；
(12)苯甲醇IOmg；
(13)三乙胺调节水相pH值至5-6。余量为纯化水。本发明另一方面，提供了一种复方他扎罗汀克林霉素乳膏的制备方法，它包括步骤首先将溶剂组分C加热至80°C融熔，将他扎罗汀溶解于溶剂组分中，形成溶解状态；取油相基质、油溶性乳化剂，80°C融熔保温；混匀两种溶液，得油相溶液。另取克林霉素(克林霉素磷酸酯或盐酸克林霉素)、水溶性乳化剂、保湿剂、稳定剂、抑菌剂加纯化水溶解，用三乙胺调节PH值至5 6，80°C保温；将水溶液以细流加入至油相中，边加边搅拌，直至冷凝至室温，即得0/W乳膏剂。以下实施例主要是用于进一步说明本发明，而不是限制本发明的范围。本发明人在研制复方他扎罗汀克林霉素乳膏过程中，通过大量探索和深入研究， 发现使用硬脂酸聚烃氧(40)酯或硬脂酸聚烃氧(15)酯其中的一种或其混合物作为溶剂先将他扎罗汀溶解后再进一步制备成0/W水型乳膏剂，使用低速搅拌的工艺方式即可得到细腻、乳化均匀的乳膏剂，该乳膏剂储存过程中稳定，不会出现油水分离以及他扎罗汀析晶的现象。实施例I :复方他扎罗汀克林霉素乳膏
表I复方他扎罗汀克林霉素乳膏的处方表
权利要求
1.一种用于治疗寻常痤疮的外用药物组合物，其特征在于每IOOOmg药物组合物中含有(1)他扎罗汀O. lmg-0. 5mg ；(2)克林霉素IOmg;克林霉素可以是克林霉素磷酸酯或盐酸克林霉素；(3)溶剂组分C20mg-50mg ;溶剂组分选自硬脂酸聚烃氧(40)酯或硬脂酸聚烃氧(15) 酯其中的一种或其混合物；(4)油相基质150-300mg；油相基质选择液体石腊、白凡士林、十六醇、单硬脂酸甘油脂其中的一种或几种混合；(5)乳化剂30mg-60mg;乳化剂选自司盘-60或吐温80的一种或两种混合；(6)保湿剂50-90mg;保湿剂选自甘油；(7)稳定剂O.l-5mg ;稳定剂选自依地酸二钠或依地酸钙钠；(8)抑菌剂l_50mg;抑菌剂选自苯甲醇；(9)pH值调节剂，调节水相pH值至5-6，pH值调节剂选自三乙胺；余量为纯化水，本发明制备工艺如下首先将溶剂组分C加热至80°C融熔，将他扎罗汀溶解于溶剂组分中，形成溶解状态；取油相基质、油溶性乳化剂，80°C融熔保温；混匀两种溶液，得油相溶液，另取克林霉素、水溶性乳化剂、保湿剂、稳定剂、抑菌剂加纯化水溶解，用三乙胺调节pH 值至5 6，80°C保温；将水溶液以细流加入至油相中，边加边搅拌，直至冷凝至室温，即得 0/W乳膏剂。
2.根据权利要求书I所述的药物组合物，其特征在于每IOOOmg药物组合物中含有(1)他扎罗汀O.5mg；(2)克林霉素磷酸酯11.9mg；(3)硬脂酸聚烃氧(40)酯35mg；(4)液体石腊70mg;(5)白凡士林80mg；(6)十六醇50mg；(7)单硬脂酸甘油脂35mg;(8)司盘60 20mg ；(9)吐温80 20mg ；(10)甘油70mg；(11)依地酸二钠Img；(12)苯甲醇IOmg；(13)三乙胺调节水相pH值至5-6；余量为纯化水。
3.根据权利要求书I所述的药物组合物，其特征在于每IOOOmg药物组合物中含有(1)他扎罗汀O.3mg ；(2)克林霉素磷酸酯11.9mg；(3)硬脂酸聚烃氧(40)酯35mg；(4)液体石腊70mg;(5)白凡士林SOmg；(6)十六醇50mg；(7)单硬脂酸甘油脂35mg;(8)司盘60 20mg ；(9)吐温80 20mg ；(10)甘油70mg;(11)依地酸二钠Img；(12)苯甲醇IOmg；(13)三乙胺调节水相pH值至5-6； 余量为纯化水。
全文摘要
本发明提供一种用于治疗寻常痤疮的外用药物组合物，所述药物组合物含有第一药理活性成份A为受体选择性研制的新型维甲酸药物,和第二药理活性成份B的抗菌药物，以及溶剂组分C的硬脂酸聚烃氧(40)酯或硬脂酸聚烃氧(15)酯。与普通乳膏剂相比，含有溶剂组分C的乳膏剂型在制备过程中更加易于乳化均匀；储藏过程中物理性状更加稳定；使用过程中溶剂组分C增加药剂与皮肤的相容性，提高了药物与病灶部位的接触，增加了药物疗效。
文档编号A61K31/7056GK102600196SQ20121003832
公开日2012年7月25日 申请日期2012年2月21日 优先权日2012年2月21日
发明者付劼, 周海滨, 张新明 申请人:江苏圣宝罗药业有限公司